血管血栓形成機(jī)制及治療方案

血管血栓形成機(jī)制及治療方案

根據(jù)血管類型，血管血栓形成可分為兩類：動(dòng)脈血栓形成；動(dòng)脈血栓形成；微血管血栓形成。它們都涉及臨床各科,動(dòng)脈血栓栓塞性疾病(arterialthromboticdisease,ATD)是目前臨床最常見的一組疾病。其中缺血性腦卒中和心肌梗死自2001年以來一直是主要的病死原因,近年來我國ATD發(fā)病率逐年增加。靜脈血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE)在我國的發(fā)病率尚無統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)但并不少見,尤其合并于深靜脈血栓的肺栓塞也時(shí)有報(bào)道并引起臨床工作者的注意,美國每年有20萬VTE患者,患病率約為1/10007。微血管血栓栓塞的臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重出血和/或多器官功能衰竭,菌血癥和病理產(chǎn)科(如前置胎盤、宮內(nèi)死胎等)是主要的原發(fā)病。血管血栓性疾病的發(fā)病機(jī)制主要是止血功能改變以致在血管內(nèi)形成凝血塊——血栓,了解血栓形成的機(jī)制有助于對(duì)血管血栓性疾病的防治。1血管血栓形成的影響因素血管血栓性疾病的發(fā)生是由于在血管內(nèi)形成血栓,血栓主要是由纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板組成的,凝血過程啟動(dòng)后才能將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白。在不同的血管血栓形成中凝血過程的啟動(dòng)不盡相同,按照19世紀(jì)Virchow血栓形成的理論,有3種因素與血栓形成有關(guān):①血管因素;②血液理化性質(zhì)改變;③血流的改變。1.1動(dòng)脈血栓結(jié)構(gòu)動(dòng)脈血管血栓形成的基礎(chǔ)病變主要是動(dòng)脈粥樣硬化,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破潰引起血小板向破潰處黏附聚集進(jìn)而啟動(dòng)凝血過程。動(dòng)脈血流速高,沒有血小板的黏附聚集則在局部不易蓄積足夠濃度的凝血酶,因此動(dòng)脈血栓是白色的,以血小板和白細(xì)胞為主的頭部和以纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞的尾部,故動(dòng)脈血栓的結(jié)構(gòu)不同于試管內(nèi)的凝血塊。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)長(zhǎng)期的炎癥過程,這一過程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年,在粥樣硬化斑塊未破潰之前不易形成血栓,而動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展與高血脂、高血糖等有關(guān),一旦動(dòng)脈血栓形成即可出現(xiàn)動(dòng)脈供血部位的缺血和壞死,如心肌梗死、缺血性腦卒中等,所以動(dòng)脈血栓形成是慢性疾病伴發(fā)急性癥狀。血栓形成是促凝、抗凝和纖溶等失衡的產(chǎn)物,因此,對(duì)于可能影響這些過程的因素可以是獲得性和先天性的危險(xiǎn)因素,但這些因素在動(dòng)脈血栓形成中的作用不如在靜脈血栓形成中的作用明顯。1.2抗tf單抗治療靜脈血栓靜脈血栓形成是常見的多因素疾病,是基因的、環(huán)境和生活行為等危險(xiǎn)因素相互作用而出現(xiàn)的。靜脈血栓形成時(shí)靜脈血管壁大多沒有明顯病變,血液中可由于出現(xiàn)微顆粒而增加凝血活性,微顆粒是由于炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)刺激血小板、白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞而釋放到血液中,而在循環(huán)中的組織因子(TF),可能與微顆粒結(jié)合,這種帶有TF的微顆粒與血液中凝血因子Ⅶ結(jié)合即可啟動(dòng)凝血過程。抗TF單抗治療靜脈血栓可阻止血栓進(jìn)一步發(fā)展。靜脈血栓形成的病因可分為以淤血為特點(diǎn)和以高凝為特點(diǎn)。年齡、手術(shù)和外傷、臥床不動(dòng)、長(zhǎng)途飛行(經(jīng)濟(jì)艙綜合癥)、惡性腫瘤、口服避孕藥、妊娠、抗磷脂抗體等都是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素,這些危險(xiǎn)因素主要與淤血有關(guān)。年齡高的人發(fā)病比年輕人高1000倍,原因尚不完全明了,可能與運(yùn)動(dòng)少、相關(guān)疾病多、肌肉張力下降、靜脈老化有關(guān)。手術(shù)類型中骨和神經(jīng)手術(shù)最多見,其中髖及膝手術(shù)占30%～50%,頭部外傷、骨折占50%～60%。長(zhǎng)途飛行和不活動(dòng)是使血液淤滯的主要原因,如英國二戰(zhàn)時(shí)在防空洞中常坐者發(fā)生靜脈血栓者增加6倍;電腦前坐12h發(fā)病也增加,長(zhǎng)途飛行與飛行距離有關(guān),飛行<2500公里比>10000公里肺栓塞危險(xiǎn)低50倍。由于口服避孕藥而發(fā)生靜脈血栓的患者在我國少見。在靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素中遺傳性缺陷也很重要,尤其在<45歲反復(fù)發(fā)作的靜脈血栓患者中。已報(bào)道的遺傳性缺陷有抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、蛋白Z缺陷、因子V突變(最多為因子VLeiden)、因子Ⅱ20210A、異常纖維蛋白原、高同型半胱氨基酸血癥、凝血因子Ⅷ和Ⅺ活性升高等。靜脈血栓形成是急性形成伴慢性癥狀。1.3并發(fā)癥及其預(yù)防細(xì)菌內(nèi)毒素、促凝物質(zhì)、血小板增多癥等均可引起微血管血栓形成。微血管血栓形成后,可以由于大量消耗凝血因子而表現(xiàn)為大出血,也可由于微血管栓塞而表現(xiàn)為多器官功能衰竭。菌血癥是引起微血管血栓形成的常見因素,臨床上診斷為彌散性血管內(nèi)凝血者主要原發(fā)病是菌血癥。內(nèi)毒素刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞,激活凝血系統(tǒng),激活血小板,消耗大量凝血因子和血小板,可在微血管內(nèi)形成透明血栓和細(xì)胞血栓而損害器官功能,發(fā)生腎功能衰竭、呼吸窘迫綜合征等。中毒性痢疾、腦膜炎、非典型肺炎等均可出現(xiàn)微血管血栓;產(chǎn)科的前置胎盤可發(fā)生羊水栓塞;擠壓性外傷在除去擠壓重物后,被擠壓組織中大量組織液進(jìn)入血循環(huán),也可引起微血管血栓形成。1.4心房進(jìn)入左病房反位栓塞就是在靜脈形成血栓而血管栓塞發(fā)生于動(dòng)脈,如脫落的靜脈血栓、空氣或脂肪可經(jīng)過心房間隔未關(guān)閉的卵圓孔(patentforamenovale,PFO)從右心房進(jìn)入左心房而導(dǎo)致缺血性腦卒中、一時(shí)性腦缺血(TIA)、心肌梗死或外周動(dòng)脈栓塞。20%～40%的缺血性腦卒中原因不明,可能是由于反位栓塞,也有來自左心房房顫產(chǎn)生的血栓,正常人群中30%有不同程度的PFO。2血栓形成的機(jī)制血管血栓性疾病防治的關(guān)鍵在于了解:①血管血栓形成的機(jī)制;②不同血管的血栓性質(zhì);③相關(guān)藥品的作用機(jī)制;④治療措施(藥物或手術(shù))的效果和風(fēng)險(xiǎn)。2.1血小板抗血栓藥動(dòng)脈血栓形成的基礎(chǔ)病變是動(dòng)脈粥樣硬化,而血小板在破潰斑塊上的黏附聚集作用在動(dòng)脈血栓形成中發(fā)揮了“扳機(jī)”作用,因此應(yīng)用他汀類藥物調(diào)節(jié)血脂使硬化斑塊穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)是關(guān)鍵的措施?？寡“逅幙梢种蒲“屦じ骄奂δ?從而阻斷血小板在動(dòng)脈血栓形成中的“扳機(jī)”作用,臨床上對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)缺血和栓塞的患者進(jìn)行預(yù)防用藥目標(biāo)是明確的。但是在高危人群中如何進(jìn)行預(yù)防還是一個(gè)重要的課題,對(duì)于心肌梗死和缺血性腦卒中預(yù)防其發(fā)病比發(fā)病后治療和預(yù)防再發(fā)更有利?？寡“逅幬镏凶钤鐟?yīng)用的是阿司匹林,已有30多年,大量的臨床資料已證明阿司匹林對(duì)減低缺血性腦卒中和心肌梗死的發(fā)生有明顯作用,但是近年來也有不少有關(guān)阿司匹林抵抗(Aspirinresistance)的報(bào)道,實(shí)際上應(yīng)該是阿司匹林抗性或耐受性,而不是抵抗,臨床表現(xiàn)是應(yīng)用阿司匹林對(duì)預(yù)防血栓沒有作用。阿司匹林是環(huán)氧化酶1(COX-1)的抑制劑,它可使血小板不能生成血栓烷(TXA2),TXA2是強(qiáng)烈的血小板聚集劑,具有冠狀動(dòng)脈收縮作用。應(yīng)該區(qū)分的是血小板對(duì)阿司匹林沒有反應(yīng)還是不能阻止血栓形成,前者可以稱為阿司匹林抗性,后者是治療無效,其原因不是血小板對(duì)阿司匹林沒有反應(yīng)。分辨這一點(diǎn)應(yīng)該進(jìn)行血小板聚集、TXB2生成等試驗(yàn)來判斷血小板對(duì)阿司匹林有無反應(yīng)。美國第7屆胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)抗血栓和溶血栓治療會(huì)議(ACCP72004)提出了阿司匹林對(duì)血管疾病治療最小有效劑量(表1)。隨著對(duì)血小板聚集機(jī)制的了解,近年來不斷有新的抗血小板藥上市,如抵克力得、氯吡咯雷(玻力維)、西洛他唑(培達(dá))、安步洛克等,但應(yīng)用較多的氯吡咯雷也出現(xiàn)了“氯吡咯雷抵抗”的病例。臨床上在應(yīng)用抗血小板藥時(shí),醫(yī)師和患者都應(yīng)該知道發(fā)生出血的可能性,需要手術(shù)時(shí)應(yīng)該停用抗血小板藥,至少4～5d(依據(jù)血小板計(jì)數(shù)),一旦因手術(shù)或外傷發(fā)生大出血時(shí)最有效的措施是輸注人血小板懸液。對(duì)于心肌梗死,在20世紀(jì)70年代開始應(yīng)用溶栓劑使心肌梗死患者死亡率明顯下降,隨著對(duì)纖溶系統(tǒng)的了解和基因工程的發(fā)展,已經(jīng)通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)了許多溶血栓藥,如鏈激酶(SK)、前尿激酶(ProUK)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)。應(yīng)該了解溶血栓藥是溶解血栓中的纖維蛋白,由纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成的纖維蛋白不是靜止不變的,纖維蛋白通過激活的凝血因子ⅩⅢ作用成為交聯(lián)的纖維蛋白,而且隨著成纖維細(xì)胞進(jìn)入血栓向結(jié)締組織演變。溶血栓藥是通過激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原發(fā)揮溶解纖維蛋白作用,交聯(lián)的纖維蛋白對(duì)溶血栓藥已不敏感,而成纖維細(xì)胞進(jìn)入形成的結(jié)締組織已經(jīng)不是溶血栓藥能發(fā)揮作用的對(duì)象,因此使用溶血栓藥越早越好,但是也應(yīng)注意應(yīng)用溶血栓藥的禁忌證和并發(fā)癥。20世紀(jì)80年代以來,發(fā)展的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)隨著技術(shù)和材料的發(fā)展、改進(jìn),已在臨床上取得明顯的療效,但是PCI需要熟練的技術(shù)和設(shè)備,不能廣泛被采用。使用抗血小板藥、抗凝血藥和溶血栓藥防治缺血性腦卒中均可使患者癥狀有所改善。溶血栓藥靜脈輸注或?qū)Ч芫植坑盟幎伎墒寡茉偻?但是在腦卒中使用溶血栓藥應(yīng)嚴(yán)格選擇患者,掌握禁忌證,因?yàn)橹滤佬缘某鲅侵饕奈ｋU(xiǎn)。應(yīng)用降纖酶(國外為安克洛酶)使纖維蛋白原下降到1g/L在急性缺血性腦卒中是安全的。在STAT(stroketreatmentwithancrodtrial)中,安克洛酶治療組療效結(jié)果為42.2%,對(duì)照為34.4%,但安克洛酶組顱內(nèi)出血中度增加。但在EuropeanStrokeTreatmentwithAncrodTrial(ESTAT)中沒有發(fā)現(xiàn)益處,這也可能與2組的研究設(shè)計(jì)不同有關(guān),相關(guān)安克洛酶的研究仍在繼續(xù)。在周圍動(dòng)脈閉塞癥治療中應(yīng)用自體干細(xì)胞移植是近年的熱點(diǎn),其理論是可以補(bǔ)充內(nèi)皮祖細(xì)胞、血管生長(zhǎng)因子和增加血管生長(zhǎng)的細(xì)胞因子,患者植入細(xì)胞24hABI(ankle-brachial-index)有改進(jìn),因此這方面的研究正在進(jìn)一步發(fā)展。我國在20世紀(jì)70年代大量應(yīng)用活血化瘀中藥治療周圍動(dòng)脈閉塞癥,如血栓閉塞性脈管炎(Buerger病)取得明顯效果,癥狀改善、截肢率降低,臨床觀察到治療有效的患者建立了側(cè)支循環(huán),但缺乏深入的研究。給我們的啟示是應(yīng)該注意中藥對(duì)血管增生的作用。2.2抗凝劑及溶栓藥的應(yīng)用靜脈血栓的主要病因是瘀血和高凝,主要的致死原因是肺栓塞。預(yù)防靜脈血栓應(yīng)該是防治瘀血,如避免長(zhǎng)期臥床、將不能活動(dòng)的肢體抬高、用間歇性加壓器改善局部循環(huán)等;藥物主要是抗凝藥,如華法林、肝素、低分子肝素以及其他抗凝藥。預(yù)防靜脈血栓不是抗血小板藥物的適應(yīng)證。雖然近年有報(bào)道阿司匹林對(duì)預(yù)防靜脈血栓有效但尚待更多的臨床數(shù)據(jù)。治療靜脈血栓也是以抗凝藥為主,靜脈注射溶血栓藥不能取得好的療效,但也有報(bào)道局部應(yīng)用溶血栓藥即從有血栓形成的靜脈下端注入溶血栓藥得到療效;在肺栓塞時(shí)也是在大面積肺栓塞的局部應(yīng)用溶血栓藥。由于大多數(shù)情況下,靜脈血栓出現(xiàn)癥狀時(shí)血栓已陳舊,對(duì)溶血栓藥已不敏感,即使出現(xiàn)缺血癥狀改善,不一定是血栓被溶解,而可能由于纖維蛋白原含量下降和有生物活性的纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)改善微循環(huán)所致。2.3血栓性疾病的防治關(guān)