《藥劑》課件第2章液體藥劑1(乳劑)

乳劑

(emulsions)

定義乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。分散非均相一種另一種乳劑均相（溶液）特征熱力學不穩(wěn)定體系——聚集動力學不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮本節(jié)研究的主要內(nèi)容一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定一、乳劑的類型、組成、特點二、乳化劑三、乳劑的附加劑四、乳劑的制備及常用設備五、乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素六、復合型乳劑七、乳劑的質(zhì)量評定（一）乳劑的組成一、乳劑的組成、種類、特點水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑基本組成其他組成防腐劑、調(diào)味劑、基本型O/WW/O（二）乳劑的種類復合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別決定乳劑類型的因素是什么？乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相容積比(φ)相容積比(φ)＝分散相體積分散介質(zhì)體積×100％根據(jù)大小分類1.普通乳(emulsion)

—1~100

m。2.亞微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0

m3.微乳(microemulsion)—

10~100nm

納米乳（nanoemulsion)

亞微乳與微乳的區(qū)別亞微乳納米乳外觀白色或類白色乳狀液透明或半透明狀液體粒徑100nm～1000nm10nm～100nm性質(zhì)動力學、熱力學不穩(wěn)定體系動力學熱力學穩(wěn)定體系輔助乳化劑一般不需要加入必須加入（三）乳劑的作用特點①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利用度高；②O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；③外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，④靜脈注射乳劑ー增加藥物穩(wěn)定性，降低藥物靜脈給藥時的毒性、刺激性，體內(nèi)分布快、有靶向性乳劑在藥劑學上的應用-1、提高藥物溶解度LimethasonDexamethasonepalmitateGreenCross,JapanLipo-NSAIDFlubriprofenaxetilKakenPharmaceuticalCo.,JapanVitalipidVitaminsA,D2,E,K1Kabi-Pharmacia,SwedenDiprivanPropofolZenecaPharmaceuticals,U.K.PreparationDrugCompany乳劑在藥劑學上的應用-2、增加藥物穩(wěn)定性

大部分藥物分布在油相或油水界面，避免與水直接接觸。對于易水解或?qū)λ舾械乃幬?，這種隔離起到了增加穩(wěn)定性的作用。Norden等制備了氯美噻唑乳劑，并比較了其與乙二磺酸氯美噻唑注射劑分別在25℃放置6個月后的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，注射劑中降解產(chǎn)物是乳劑的5倍。乳劑不僅可提高氯美噻唑的化學穩(wěn)定性，降低塑料輸液器的吸附，而且可提高載藥量。乳劑在藥劑學上的應用-3、減輕不良反應

不含或僅含少量有機溶劑，對血管刺激性較??；外水相中藥物較少，可有效降低由藥物引起靜脈炎的可能，增強患者的順應性；NctdinjectionNctdemulsion乳劑在藥劑學上的應用-3、減輕不良反應以膽固醇油酸酯、蛋黃磷脂、膽固醇和三油酸甘油酯等制備的紫杉醇LM含有聚氧乙烯蓖麻油的市售紫杉醇注射液IC500.45μmol/L

LD50324mg/kgIC502.60μmol/LLD5031.9mg/kg乳劑在藥劑學上的應用-4、作為緩釋藥物傳遞系統(tǒng)

含藥靜脈注射用脂肪乳劑中藥物需從油相中擴散釋入體內(nèi)，這是本系統(tǒng)緩釋的原因。乳劑在藥劑學上的應用-4、作為緩釋藥物傳遞系統(tǒng)

前列腺素E1(LM商品名為凱時?)t1/2僅3～5min，一次肺循環(huán)即可滅活總量的80％肺滅活大大減少，乳滴可在病變處聚集，繼而維持12～24h緩慢釋放藥物。病變處的藥物濃度可達到普通制劑的10～20倍。粉針劑LM乳劑在藥劑學上的應用-5、作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)

顆粒粒徑在體內(nèi)的導向（相對）

小于50nm穿過肝臟內(nèi)皮或通過淋巴傳輸?shù)狡ⅰ⒐撬?、腫瘤組織，最終到達肝

0.1μm—0.2μm被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細胞從血液中吸收

1μm白細胞最易吞噬物質(zhì)的尺寸

2μm—7μm可被毛細血管網(wǎng)攝取，

7μm—12μm可被肺攝取

大于12μm阻滯在毛細管末端藥物（制劑）顆粒粒徑與其在體內(nèi)導向乳劑在藥劑學上的應用-5、作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)

乳劑在藥劑學上的應用-5、作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)

給予克拉霉素注射乳劑和普通注射液后12小時不同組織藥物濃度具有一定的靶向性，可降低非靶區(qū)藥物的濃度。二、乳化劑emulsifier（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的乳化機理（一）乳化劑的基本要求①有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓↓↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應能力：無毒，無刺激性，（口服、外用、注射給藥）；③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等。上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準。（二）乳化劑的種類1.高分子化合物2.表面活性劑類3.固體粉末類1.高分子化合物⑴阿拉伯膠(acacia)是阿拉伯酸的鈣鹽、鈉鹽和鎂鹽的混合物，可以形成O/W乳劑，適用于植物油，揮發(fā)油的乳劑制備。使用濃度為10％－15％，ph4－10穩(wěn)定，常與西黃蓍膠合用。1.高分子化合物⑵西黃蓍膠(tragacanth)可以形成O/W乳劑，其溶液具有較高粘度，常用量為0.2%-2%，一般與阿拉伯膠合用。1.高分子化合物⑶明膠(gelatin)⑷杏樹膠(almond)⑸其它(others)2.表面活性劑類⑴陰離子型表面活性劑極性親水非極性疏水Na+-陰離子型非離子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣常用于外用乳劑?、品请x子型表面活性劑脂肪酸山梨坦——（W/O型）

span類，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）

tween類，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型）

Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型）

Brij30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型）

（Poloxamer、PluronicF68）非離子型乳化劑的特點：內(nèi)服：無毒性靜脈：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：毒性小、靜脈給藥可能微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。3.固體粉末類固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！θ<90°時形成O/W型乳劑；氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°則形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等。1．輔助乳化劑

2．抗氧劑3．防腐劑4.甜味劑及香料為增加乳劑的穩(wěn)定性，改善乳劑的口感，通常需要向乳劑中加入各種附加劑。三、乳劑的附加劑1．輔助乳化劑二種類型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的：

鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等

目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。2．防腐剤

苯甲酸、尼泊金類、山梨醇等。3．抗氧劑油相用:

沒食子酸丙酯

抗壞血酸棕櫚酸酯

叔丁基對羥基茴香醚（BHA）

二叔丁基對甲酚（BHT）等水相用:

亞硫酸鹽類、抗壞血酸等;4.甜味劑和香料為了掩蓋乳劑中油的不良味道，口服乳劑中常加入甜味劑和香料參考液體制劑！四、乳劑的制備及常用設備（一）乳劑的處方擬定（二）乳劑中藥物加入方法（三）乳劑的制備方法（四）常用乳化設備（五）影響乳化的因素（六）舉例（一）乳劑的處方擬定1.乳劑類型的確定（O/W，W/O）2．油相的選擇（O——？）3．乳化劑選擇（1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑

③注射用乳劑

（3）混合乳化劑的選擇（二）乳劑中藥物加入方法親油性藥物——溶解于油相；親水性藥物——溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑。（三）乳劑的制備方法1．手工法

（1）干膠法：

油＋乳化劑（2）濕膠法：

水＋乳化劑

（3）直接混合法水乳劑油乳劑油＋水＋乳化劑乳劑2．機械法油相＋水相＋乳化劑乳化機在機械力作用下形成乳劑：成形、粒度乳劑（四）常用乳化設備

①乳缽②膠體磨③超聲波乳化器④高壓乳勻機⑤納米機納米機的工作示意圖？物料投入！