中藥上市后變更輔料和規(guī)格的研究、驗證和申報

中藥上市后藥用輔料、規(guī)格變更的研究、驗證和補充申請涂家生2012.3重慶內(nèi)容一、中藥制劑的特點和要求二、中藥制劑中的藥用輔料及其上市后變更的理由三、中藥制劑的規(guī)格及其上市后變更的理由四、中藥上市后變更研究的指導原則解讀五、結語一、中藥制劑的特點和要求中藥、天然藥物制劑研究是指將原料通過制劑技術制成適宜劑型的過程，應根據(jù)臨床用藥需求、處方組成及劑型特點，結合提取、純化等工藝，以達到藥物“高效、速效、長效”，“劑量小、毒性小、副作用小”和“生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便”的要求。中藥劑型片劑

..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\片劑(一部).doc膠囊劑..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\膠囊劑(一部).doc中藥劑型丸劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\丸劑(一部).doc顆粒劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\顆粒劑(一部).doc滴丸劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\滴丸劑(一部).doc中藥劑型煎膏劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\煎膏劑(膏滋)(一部).doc酊劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\酊劑(一部).doc眼用制劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\眼用制劑(一部).doc中藥劑型氣霧劑和噴霧劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\氣霧劑噴霧劑(一部).doc搽劑、洗劑和涂膜劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\搽劑洗劑涂膜劑(一部).doc凝膠劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\凝膠劑(一部).doc中藥劑型貼膏劑：..\..\交往\藥典委員會\2010版藥典擬修訂的相關內(nèi)容\081113公示稿\081113改后稿（待匯總各方意見后提交專家審評）\一部\貼膏劑(一部).doc中藥制劑：傳統(tǒng)和現(xiàn)代的協(xié)調(diào)由于中藥、天然藥物成分復雜、作用多樣，劑型種類、成型工藝方法與技術繁多，加之現(xiàn)代制劑技術迅速發(fā)展，新方法與技術不斷涌現(xiàn)，導致輔料、規(guī)格的變更。借鑒傳統(tǒng)組方、用藥理論與經(jīng)驗，結合生產(chǎn)實際進行必要的研究，以明確具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行、穩(wěn)定、可控，以保證藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定。二、中藥制劑中的藥用輔料及其上市后變更的理由

藥用輔料：..\..\交往\藥典委員會\輔料\藥用輔料通則1212.doc表1我國藥用輔料的質(zhì)量標準統(tǒng)計情況標準品種數(shù)占總數(shù)的比例藥典標準（2010年版）13224.31%部頒標準336.1%地方標準315.7%USP和EP標準275.0%國標、化工和企業(yè)標準34162.8%總計543

可以看出，我國藥用輔料質(zhì)量標準符合藥用標準的為少數(shù)，尤其收載于藥典的僅為少數(shù)。其它標準的材料作藥用輔料的現(xiàn)象嚴重。與之不同的是，美國大約有1500種輔料，492種已經(jīng)收載于USP/NF，歐洲有藥用輔料約3000種，在歐盟各種藥典中收載也已經(jīng)達到1000種，日本有1000多種藥用輔料，其中JP收載約370種，JPE收載736早。

我國藥用輔料標準狀況《中國藥典》2010年版藥用輔料、包材增、修訂情況，未來的發(fā)展《中國藥典》2010年版藥用輔料、包材增、修訂情況附錄增訂“藥用輔料”：藥用輔料的定義、分類、要求，提出了藥品中應使用符合藥用要求的藥用輔料、注射劑中應使用符合注射用要求輔料的原則，對于正確選擇、使用輔料具有一定的指導意義。輔料正文增加到132種：即便是歷屆收載的品種均修訂了不合理的項目。包材：空白比較篇：附錄-藥用輔料CHP2010USP34/NF29EP5.4JP15現(xiàn)狀藥用輔料<1059>藥用輔料功能性檢查<1074>藥用輔料生物安全性評價指南<1078>藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范<1080>藥用輔料檢驗報告<1091>非活性成分標簽管理<1195>藥用輔料顯著性變更指南認可USPFRCs認可USP進展<1197>藥用輔料銷售質(zhì)量管理規(guī)范比較篇：附錄—包材CHP2010USP34/NF29EP5.4JP15現(xiàn)狀無<660>玻璃<661>塑料<381>注射用彈性體

3.1包裝容器用材料3.2包裝容器7.01輸液用玻璃容器7.02塑料容器的測試方法7.03用于輸液產(chǎn)品的橡膠比較篇：正文—收載原則CHP2010：國內(nèi)有生產(chǎn)和藥用注冊批文，有使用；國內(nèi)有生產(chǎn)、應用，無注冊批文，有國家標準、化工標準、食品標準，外藥典收載；外藥典收載，國內(nèi)應用前景大的新輔料；USP34/NF29:FDA批準的藥用輔料或食品添加劑，具備DMF號，美國有應用比較篇：正文——藥用輔料CHP2010:132種，其中約20種為USP未收載USP34/NF29:492種（目前擬增加至562種）JP15：370多種（另外JPE736種）比較篇：正文——注射用輔料CHP2010：幾乎未收載USP34：對多個有注射用的輔料有特殊規(guī)定比較篇：藥用輔料對照物質(zhì)CHP2010：部分品種有要求，但難以獲得USP34:大部分有標準物質(zhì)，可以獲得比較篇：用法和用量CHP2010:在正文中只有類別，未規(guī)定USP34：參照FDAIIGJP：日本藥用添加劑事典中國藥典第十屆委員會藥用輔料專業(yè)委員會的工作計劃1、按照第十屆藥典會關于“《中華人民共和國藥典》2015年版編制大綱草案及修訂說明”的指導思想和主要目標與任務的要求，配合藥典會常設機構和其他專業(yè)委員會，完成附錄與輔料獨立成卷（四部）的編撰工作、輔料爭取覆蓋基本藥物中的輔料；2、穩(wěn)步增加輔料品種數(shù)量，不斷豐富藥用輔料種類；3、重點建立體現(xiàn)藥用輔料特點的功能性評價項目體系；4、注重藥用輔料標準的規(guī)范與協(xié)調(diào)，統(tǒng)籌解決藥用輔料品種管理交叉問題；5、研究中國藥典收載包材的可行性和必要性。(一)附錄附錄中藥用輔料內(nèi)容分為藥用輔料通則與指導原則兩部分。藥用輔料通則部分包括藥用輔料的定義、分類、選用原則。藥用輔料相關指導原則部分包括藥用輔料功能性評價指導原則、藥用輔料安全性評價指導原則等。形成藥物-包材相互作用研究指南(二)增訂藥用輔料正文遴選800個品種，經(jīng)研究、復核、公示、定稿，力爭在2015年版中收載350種藥用輔料確定基本藥物中藥用輔料，確保基本藥物中的藥用輔料得到收載，以保證人民用藥安全增訂至少5種注射用藥用輔料，特別是近期應配合中藥注射劑再評價，增訂注射用聚山梨酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯20、丙二醇、聚乙二醇400、透明質(zhì)酸鈉等收載品種的情況1.1小分子類：分子量對于500的藥用輔料。（1）糖類、糖醇類；（2）氨基酸類；（3）無機鹽類：pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑；（4）其它小分子輔料，如消毒、防腐劑、硅膠等。1.2聚合物、蛋白質(zhì)和粘土類：聚氧乙烯、聚乙二醇、聚山梨酯類和司盤類、聚維酮類、淀粉類、纖維素類、多糖類、蛋白質(zhì)類、粘土類。1.3油脂類、蠟類輔料：（1）油脂類；（2）蠟類；（三）藥用輔料正文的修訂無論增訂正文還是修訂正文，應增加必要的安全性項目，如所有乙氧基化技術得到的輔料應增加二甘醇的檢查；對于原檢查法不滿足分析要求的方法，應進行修訂，如甲醛的檢查應盡量采用色譜法；研究和建立某些成分復雜的藥用輔料的功能性項目評價，體現(xiàn)藥用輔料特點（四）標準物質(zhì)認真研究藥用輔料的標準物質(zhì)向藥典會常設機構建議擬增加的標準物質(zhì)信息（五）配套叢書組織編寫《中國通用藥用輔料》（CHPE）定位：參照JPE，非強制，但具有權威性收載《中國藥典》未收載的藥用輔料正文制定藥用輔料的用法、用量CDE:建立藥用輔料數(shù)據(jù)庫920個品種，目前已經(jīng)可以登錄查詢，完成了2批第三批尚在進行中藥用輔料的分類USP<1059>:..\..\交往\藥典委員會\美國藥典會\chapter1059\1059FunctionalCategories.doc輔料類別：..\..\交往\藥典委員會\美國藥典會\1059\2012-03-08_LIST_of_EXCIPIENTS_BY_FUNCTIONAL_CATEGORIES_and_Dosage_Forms_Final.docx中藥制劑中藥用輔料的變更原因1、安全性原因2、有效性原因3、穩(wěn)定性原因4、依從性原因5、藥物經(jīng)濟學原因6、其它聚山梨酯80在中藥注射劑中的應用使用廣、歷史長、用量無依據(jù)、質(zhì)量差質(zhì)量問題：國外注射用聚山梨酯80過敏性低，我國之前普遍采用非注射規(guī)格質(zhì)量與安全性的關系很普遍已有供注射用聚山梨酯80上市，即將收載如中國藥典增補本，具有強制性崩解劑、抗潮劑高效崩解劑：交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉微晶纖維素提高自動化操作共加工輔料三、中藥制劑的規(guī)格及其上市后變更的理由

依從性安全性有效性的原因四、中藥上市后變更研究的指導原則解讀

三次修訂..\..\藥審中心\中藥\（第三稿）已上市中藥變更研究指導原則.doc注射劑變更：..\..\藥審中心\中藥\（第三稿）已上市中藥注射劑變更研究指導原則.doc上市后變更技術研究指導原則的出處參考上市后變更指導原則：已上市化學藥品變更研究的技術指導原則國外EMEA、FDA也有類似的指導原則風險評估I類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。變更的分類III類藥學方法不能完全證明或引發(fā)的量變需要新的證明II類在限定條件下的變化，用藥學的方法可以證明變化是否對內(nèi)在質(zhì)量有影響或與變化前是否有差距I類在限定條件下微小的量變、不影響內(nèi)在質(zhì)量、憑藥學試驗手段（以及經(jīng)驗）可以完全控制或證明量變到質(zhì)變的過程

對分類的基本考慮：根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》等對補充申請的有關規(guī)定。借鑒FDA、EMEA的分類方式和技術要求?？偨Y國內(nèi)補充申請技術評價的經(jīng)驗。結合國內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀。變更所帶來的“風險”－－標準和依據(jù)。TypeIVariation、TypeIIVariation及UrgentSafetyRestriction。TypeIVariation：TypeIA只需通知管理當局后即可實施；而TypeIB變更通知管理當局后等待一定時間，沒有反對意見，才可實施。TypeIIVariation：TypeIVariation以外的，但不需要重新申請注冊（newapplicationprocedure）的變更，經(jīng)管理當局評價、批準后才能實施。UrgentSafetyRestriction：必須注冊申報，行政許可

EMEA指導原則的分類AMajorChange，AModerateChange，AMinorChange。AMajorChange的變更對產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價等可能會有顯著影響，需要經(jīng)FDA審批。AModerateChange：aSupplement-ChangesBeingEffectedin30Days，指申請人通知FDA后如后者在30天內(nèi)未有異議，申請人則可執(zhí)行；aSupplement-ChangesBeingEffected，自受理日起可以執(zhí)行。AMinorChange：只需要在年度報告（annualreport）中詳細闡述這種變更即可。美國FDA通過不同等級、程度的限定條件，將各類變更事項加以區(qū)劃分類。對嚴格設定條件下的微小變更、對藥品品質(zhì)無影響的，申請人按照發(fā)布的指導原則進行自我評估。對相對放寬設定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應的研究資料證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生影響。FDA、EMEA的共性技術要求的主旨1、強調(diào)企業(yè)是主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)是變更研究和研究結果自我評估的主體2、強調(diào)分類評估：全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響：評估變更對藥品的影響；評估變更前后產(chǎn)品的等同性或等效性3、和補充申請結合：變更的行政許可，報CDE、SFDA關于研究用樣品的考慮已上市藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準上市后的生產(chǎn)階段，研究驗證應采用中試以上規(guī)模的樣品。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1~3批樣品進行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗一般采用1~3批樣品進行3~6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。具體情況具體分析：應考慮變更水平和制劑（如注射劑）特點。關聯(lián)變更某變更可影響其它：例如，生產(chǎn)地點變更可能同時伴隨生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。對于關聯(lián)變更的類別：研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行。例如某藥物普通片處方中輔料變更屬于Ⅲ類變更的范疇；在處方中輔料變更的同時，藥品質(zhì)量標準中鑒別項增加HPLC檢查，屬于I類變更的范疇。對于上述關聯(lián)變更，需分別按照輔料Ⅲ類變更及注冊標準I類變更的要求，開展相應的研究工作?？傮w上，由于輔料Ⅲ類變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進行有關生物學研究工作。

注冊辦法剛性而技術研究講究科學性，具有一定的彈性

提升產(chǎn)品質(zhì)量藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題相關注冊法規(guī)的出臺技術研究和注冊申報補充申請注冊事項4、變更服用劑量或者適用人群范圍。

5、變更藥品規(guī)格。

6、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料7、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

8、修改藥品注冊標準。

10、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器。

改變服用劑量或者適用人群范圍資料項目1、藥品批準證明文件及其附件的復印件資料項目2、證明性文件資料項目3、修訂的說明書樣稿，并附詳細修訂說明資料項目4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明資料項目6、藥理毒理研究資料提供支持該項改變的安全性研究資料或文獻資料資料項目7、臨床實驗資料必要時應當進行臨床實驗變更藥品規(guī)格資料項目1、藥品批準證明文件及其附件的復印件資料項目2、證明性文件資料項目3、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。資料項目4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明資料項目5、藥學研究資料資料項目7、臨床試驗資料資料項目8、藥品實樣注：送樣，省所檢驗3批變更藥品處方中已有藥用要求的輔料資料項目1、藥品批準證明文件及其附件的復印件資料項目2、證明性文件資料項目3、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。如有修改的應當提供資料項目4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明。如有修改的應當提供資料項目5、藥學研究資料，提供全部藥學研究資料資料項目8、藥品實樣注：送樣、省所檢驗3批改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝資料項目1、藥品批準證明文件及其附件的復印件資料項目2、證明性文件資料項目3、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。如有修改的應當提供。資料項目4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明。如有修改的應當提供資料項目5、藥學研究資料資料項目8、藥品實樣注：送樣、省所檢驗3批修改藥品注冊標準資料項目1、藥品批準證明文件及其附件的復印件資料項目2、證明性文件資料項目3、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。如有修改的應當提供。資料項目4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明。(如有修改的應當提供)資料項目5、藥學研究資料僅提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料、藥品標準草案及起草說明、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。注：送樣、省所檢驗3批變更直接接觸的藥品包裝材料或者容器資料項目1、藥品批準證明文件及其附件的復印件資料項目2、證明性文件資料項目3、修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明如有修改的應當提供資料項目4、修訂的藥品包裝標簽樣稿，并附詳細修訂說明如有修改的應當提供資料項目5、藥學研究資料

僅提供連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準

資料項目8、藥品實樣

注：送樣，省所復核檢驗3批。較大變更顯著變化通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)沒有產(chǎn)生負面影響（單憑藥學研究工作可能無法完全證明，可能需要研究工作等）中度變更限定條件的變化通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響（一般通過藥學研究工作）微小變更限定條件的微小變化憑借經(jīng)驗、藥學方面研究工作可以證明對產(chǎn)品品質(zhì)基本不產(chǎn)生影響技術分類二類變更：應證明無顯著影響二類變更:前提條件1變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。2除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。3輔料的功能特性一致。4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%（w/w或w/v）二類變更：研究驗證工作1說明變更具體情況。對新處方進行相應研究。2對變更前后產(chǎn)品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。3對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標準進行檢驗。4對至少1~2批樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。II類變更：變更輔料用量1普通固體制劑

√崩解劑：淀粉±6﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W）√包衣液：組成不變，±2﹪（W∕W）

√潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣±0.5﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W）

√助流劑：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±0.2﹪（W∕W）

√片劑填充劑：±10﹪（W∕W）；對于治療指數(shù)窄的藥物，或低溶解性及體通透性藥物（即BCSII、III、IV類），調(diào)整幅度5﹪（W∕W）

√制粒溶液體積發(fā)生變更，但固體物質(zhì)總量沒有改變用量變更只調(diào)整了溶劑用量：或制粒溶液組成不變，用量變更±10﹪（W∕W）

√刪除或降低著色劑用量

需要注意的問題：

√輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，

藥物含量按標示量的100﹪計算。如片劑－原理論片重，顆粒劑－原每袋理論重量幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。

√輔料變更種類多于一種時，輔料用量變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計算，無論輔料用量是增加還是減少。

輔料變更幅度總和一般在10﹪以內(nèi)。舉例藥物A乳糖淀粉硬脂酸鎂理論片重變更幅度原處方20mg39mg40mg1mg100mg∕變更145mg105mg5﹪變更237mg46mg104mg√6﹪√3﹪變更334mg47mg3.5mg104.5mg√6.5﹪√6﹪√4﹪2口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑

√非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計

算，±10﹪（W∕W）

√釋藥控制輔料：以原處方中釋藥控制性輔料總量計

算，±10﹪（W∕W）。對于治療指數(shù)窄的藥物，

±5﹪（W∕W）。

√刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。

例：片芯藥物A10mg10mg

微晶纖維素60mg65mg（5mg，5﹪）

輔料25mg25mg

包衣乙基纖維素5mg6mg（1mg，20﹪）變更II3半固體制劑

包括凝膠劑、霜劑，軟膏劑等非無菌局部給藥制劑

√刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。

√輔料用量：±10﹪（W∕W）

4非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等）

√刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。

√處方中增粘劑：±10﹪（W∕W）

√其他輔料：應不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的，用量變更幅度參照增粘劑用量變更。

5注射劑

√苯甲醇用量變更：±1﹪（W∕W）輔料用量II類變更研究工作的重點

★說明變更具體情況，對新處方進行相應研究。

★對變更前后產(chǎn)品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出∕釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化參數(shù)或指標保持一致。

如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。

項目的選擇？劑型特性、藥物性質(zhì)

與體內(nèi)吸收和療效有關輔料用量II類變更研究工作的重點

√藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑，液體制劑

證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變

晶型保持一致

變更前后藥物釋放行為（半固體制劑）

√口服固體制劑

變更前后溶出∕釋放行為相似性

藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項重要內(nèi)容，保證批間

產(chǎn)品質(zhì)量一致性

比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的重要方法?！w內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解，溶出及藥物在胃腸道的滲透性等方面

藥物溶出行為與體內(nèi)吸收某些情況下是相關的。溶出度、釋放度比較：制劑比較的核心內(nèi)容1、不僅是口服固體制劑，對于特殊釋藥制劑如脂質(zhì)體、微球等均適用。2、不僅按原質(zhì)量標準研究，還要考慮多種介質(zhì)，如日本橙皮書，必要時考慮生物相關