臨床試驗中的風(fēng)險控制策略

臨床試驗的風(fēng)險及控制策略廣州博濟(jì)醫(yī)藥生物技術(shù)股份有限公司王廷春博士電話箱：boji588@163.com臨床試驗

臨床試驗的風(fēng)險

臨床試驗中的風(fēng)險控制策略

CDE在風(fēng)險控制中的實(shí)踐

CRO公司在風(fēng)險控制中的作用

臨床試驗臨床試驗概念

臨床試驗是指任何在人體（健康志愿者或患者）進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是為了證實(shí)或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)和/或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而確定試驗藥物的療效與安全性。臨床試驗

新藥臨床試驗，是一個科學(xué)、倫理、商業(yè)利益互相交織、錯綜復(fù)雜的領(lǐng)域。近年來，臨床試驗在我國醫(yī)藥行業(yè)所占的分量越來越重。

SFDA的官方數(shù)據(jù)，我國2010年共批準(zhǔn)了916種“新藥”開展醫(yī)學(xué)臨床試驗，相比2008年的434種，增幅達(dá)111%。來自非官方數(shù)據(jù)表明，每年數(shù)百種新藥的臨床試驗涉及的受試者人群約50萬人。臨床試驗無需談虎色變并非洪水猛獸也不是“不治之癥最后的選擇”對于多數(shù)人而言,藥物臨床試驗是個陌生而遙遠(yuǎn)的事物，出于對安全的擔(dān)心“敬而遠(yuǎn)之”，很多人甚至將參加臨床試驗當(dāng)做“不治之癥最后的選擇”。

臨床試驗的風(fēng)險風(fēng)險差異

隨著試驗的進(jìn)展，

研究者對藥物的了解越來越多，

受試者面臨的風(fēng)險是逐漸降低的，

未知風(fēng)險也越來越少。

不同臨床試驗階段（I期到IV期）風(fēng)險各異風(fēng)險差異不同治療領(lǐng)域和屬性的藥物風(fēng)險各異

治療腫瘤的化療藥物和維生素的藥物臨床試驗風(fēng)險差別如同跳傘和在路邊散步那樣巨大！風(fēng)險差異通常，注冊分類越靠前的藥物，風(fēng)險越大。不同注冊分類的藥物風(fēng)險各異臨床試驗的風(fēng)險是藥三分毒安全的藥物是指在特定人群中最大化效益的情況下具有可接受的風(fēng)險。藥品安全≠零風(fēng)險

臨床試驗階段的藥物風(fēng)險更高、未知藥物本身的風(fēng)險

臨床試驗的風(fēng)險受試者的風(fēng)險承受藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險

延誤疾病治療的風(fēng)險試驗藥物未獲得預(yù)期療效安慰劑對照臨床試驗的風(fēng)險受試者的風(fēng)險投入更多時間、精力的風(fēng)險試驗終止的風(fēng)險試驗結(jié)束后不能繼續(xù)治療的風(fēng)險臨床試驗的風(fēng)險申辦者的風(fēng)險

未能取得預(yù)期療效；較多的不良反應(yīng)。試驗失敗的風(fēng)險

Successrate(%)臨床試驗的風(fēng)險申辦者的風(fēng)險

1.判斷不良事件與試驗藥物的關(guān)系；2.免費(fèi)治療至恢復(fù)正常；3.誤工費(fèi)；4.適當(dāng)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。藥物不良事件給受試者造成損害的風(fēng)險兒科藥物風(fēng)險最高，腫瘤晚期藥物風(fēng)險最低臨床試驗的風(fēng)險申辦者的風(fēng)險

1.沒有客觀指標(biāo)的癥狀；2.既不愿意申請醫(yī)療事故鑒證，

又不走法律程序；3.高額賠償要求。不可預(yù)期的風(fēng)險易引起糾紛的人群分類：職業(yè)索賠人職業(yè)試藥人超低收入人群律師教師臨床試驗的風(fēng)險研究者及藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的風(fēng)險

違背GCP及試驗方案造成醫(yī)療事故的風(fēng)險出現(xiàn)不良事件，被受試者追究連帶的風(fēng)險試驗過程不規(guī)范，被監(jiān)督部門追究的風(fēng)險1.研究者：人身攻擊；2.醫(yī)院：鬧事，索賠。1.研究者：可能被取消醫(yī)師資格；2.醫(yī)院：取消藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資質(zhì)、整改。臨床試驗的風(fēng)險研究者及藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的風(fēng)險

申辦者拖欠研究費(fèi)用的風(fēng)險注冊失敗后被申辦者追究的風(fēng)險1.申辦者資金短缺、倒閉、改變經(jīng)營方向等;2.技術(shù)或政策原因造成項目審批困難;3.試驗藥物療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，

申辦者放棄該項目。臨床試驗中的風(fēng)險控制策略臨床試驗中的風(fēng)險控制策略

法規(guī)保障倫理規(guī)范試驗備案試驗設(shè)計試驗執(zhí)行風(fēng)險分擔(dān)

風(fēng)險評估收益>風(fēng)險獲得臨床批件獲得倫理批件取得SFDA備案回執(zhí)風(fēng)險評估

全面收集與療效和安全性相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括藥物的理化性質(zhì)、療程、給藥途徑、目標(biāo)適應(yīng)癥、作用機(jī)制、前期動物和人體試驗的數(shù)據(jù)及同類藥物試驗數(shù)據(jù)、結(jié)構(gòu)類似藥物的試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險評估；在充分風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，制定針對性的風(fēng)險控制策略，更好地進(jìn)行風(fēng)險的干預(yù)，保證風(fēng)險消減和控制風(fēng)險的程度和范圍。并評估策略執(zhí)行的有效性；

風(fēng)險評估進(jìn)一步評估獲益/風(fēng)險比。根據(jù)評估結(jié)果，決定是否開展臨床試驗。法規(guī)保障全球:

《紐倫堡原則》、《赫爾辛基宣言》

人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱ICHGCP）中國：《藥品管理法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》法規(guī)保障按照法規(guī)要求申請臨床試驗；取得臨床試驗批件后方可開展臨床。

倫理規(guī)范倫理委員會：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。其組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實(shí)施者的干擾或影響。

趨勢：日趨規(guī)范，與國際接軌；每家中心均需審查；權(quán)利擴(kuò)大化。倫理規(guī)范及時提交，事先溝通，現(xiàn)場答辯；在獲得倫理批件后,方可開展臨床實(shí)驗。試驗備案取得SFDA臨床試驗備案回執(zhí)相關(guān)省局備案：申辦方、組長單位及時提交資料資料規(guī)范齊全試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性受試人群的選擇

★

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

許多臨床試驗的入選標(biāo)準(zhǔn)都優(yōu)先考慮年輕的成年受試者，兒童及老年人由于他們對于不良反應(yīng)的敏感性問題通常被排除在外。

但老年人是接受處方藥人群中的大多數(shù)，臨床試驗中老年人所占比例很低，使得試驗結(jié)果的普遍性和真實(shí)性讓人產(chǎn)生懷疑。

案例分析

Rochon等對一共涉及9664位患者的治療骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的RCT進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，僅2.1%的患者年齡在65歲以上，僅14人年齡超過75歲。英國一則關(guān)于貝伐單抗和西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的評估報告指出，受試者的平均年齡比患病人群年輕5歲?10歲。案例分析試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性對照藥的選擇五種對照類型:安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥物對照和外部對照。

陰性對照藥（安慰劑）&陽性對照藥（有活性的藥物）：糾結(jié)問題

注意事項

目前，中藥臨床試驗更加重視安慰劑對照：

當(dāng)沒有已經(jīng)證明的安全有效的藥物或治療措施，有必要使用安慰劑來確定一項干預(yù)措施的療效或安全性，但使用安慰劑治療，患者不會遭受任何嚴(yán)重的或不可逆的傷害，才可以應(yīng)用安慰劑。目前沒有辦法制造出完全相同的模擬劑，存在審評風(fēng)險。注意事項試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性劑量選擇及劑量遞增方案

Ⅰ期臨床劑量遞增試驗的風(fēng)險Ⅱ期臨床劑量探索和療程探索試驗的風(fēng)險存在問題試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性療效評價指標(biāo)

生存期、生活質(zhì)量與死亡率始終是新藥評價的硬性終點(diǎn)，

這些結(jié)果可顯著反映出藥物治療的效果。

但是，由于經(jīng)費(fèi)和時間限制，在某些情況下，與一個硬性終點(diǎn)密切相關(guān)的終點(diǎn)可能會被當(dāng)做替代終點(diǎn)。

案例分析

例如，輝瑞研發(fā)的新藥Torcetrapib(磷脂轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑)，盡管血脂情況明顯改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%?；请孱愃幬锟山档吞腔t蛋白，但增加心肌梗死的風(fēng)險。如果將高密度脂蛋白或糖化血紅蛋白作為替代終點(diǎn)，就會誤以為這兩種藥物療效非常好。同樣，抗癌藥物對腫瘤大小的影響并不總預(yù)示著可增加整體生存率，因為也可能由于其不良反應(yīng)而降低患者生存率。

因此，長期有效性、長期安全性、長期經(jīng)濟(jì)性和長期依從性是我們必須思考和重視的問題。

案例分析試驗設(shè)計

試驗方案的科學(xué)性安全性評價指標(biāo)

通過對各項觀察指標(biāo)的嚴(yán)格的檢查，觀察試驗過程中受試者身體發(fā)生的變化，可及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)而做出相應(yīng)的處理。倘若，檢查周期設(shè)計不合理，待到受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時才發(fā)現(xiàn)問題，即不符合倫理要求，也是對患者安全的忽視。

案例分析事由：懷孕

一名女性受試者參加I期臨床試驗之前全面體檢合格，妊娠試驗陰性，入組前復(fù)測妊娠試驗陰性，單次給藥結(jié)束后復(fù)查妊娠試驗陽性。

按SAE流程匯報至SFDA。

分析：受精卵形成后需要3-5天到達(dá)子宮著床，14-16天可測。

故而妊娠試驗的檢測與實(shí)際懷孕情況存在空窗期，該名受試者剛好處于空窗期進(jìn)行的篩查。

糾紛：受試者要求要么醫(yī)院保證胎兒健康，要么終止妊娠并賠償50萬元。期間多次與醫(yī)院進(jìn)行交涉，并邀請記者進(jìn)行采訪。

處理：受試者決定終止妊娠，當(dāng)時其懷孕已經(jīng)超過三個月。

結(jié)論：一場三輸?shù)氖录?。受試者身體與精神受到了損害，醫(yī)院的工作受到了影響，申辦方做出經(jīng)濟(jì)賠償。案例分析試驗設(shè)計試驗方案的科學(xué)性隨訪時間、內(nèi)容、方法

通過定期隨訪，可發(fā)現(xiàn)試驗結(jié)束后的一些潛在不良反應(yīng)，而長期的觀察能更好地驗證試驗藥品的長期安全性和有效性。停藥標(biāo)準(zhǔn)參加試驗的患者從身體狀況到病情發(fā)展都存在很大的差異性，因此停藥標(biāo)準(zhǔn)的建立需要考慮多方影響因素。試驗執(zhí)行

嚴(yán)格按照GCP標(biāo)準(zhǔn)建立規(guī)范的臨床試驗SOP

確保試驗按方案執(zhí)行試驗執(zhí)行

知情同意書必須符合“完全告知”原則。

知情同意書不應(yīng)包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償?shù)恼f明。不簽、不充分告知的簽存在巨大風(fēng)險；簽、充分告知的簽，大大增加試驗難度?；颊吒杏X像簽“生死狀”。

知情同意書試驗執(zhí)行

強(qiáng)調(diào)受試者安全性問題，研究者在關(guān)注試驗藥品療效的同時，時刻把安全性問題擺在首位，發(fā)現(xiàn)問題后能及時處理，使風(fēng)險在可控范圍內(nèi)。研究者應(yīng)嚴(yán)格保守研究對象的個人信息，避免信息外露導(dǎo)致研究對象的社會地位、名譽(yù)、人格等受到傷害。在受試者知情，研究者熟知研究方案的前提下，試驗實(shí)施前，研究者應(yīng)仔細(xì)告訴受試者有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的相應(yīng)癥狀，告知發(fā)生意外時的處理方法，以減少受試者的風(fēng)險。研究者培訓(xùn)試驗執(zhí)行通過監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信

堅決杜絕研究過程中因追求經(jīng)濟(jì)利益而弄虛作假，倘若上市后才發(fā)現(xiàn)問題，對患者的安全造成影響，藥企將遭受巨大的經(jīng)濟(jì)損失。杜絕不負(fù)責(zé)任的研究方法：回憶式記錄，交由沒有經(jīng)驗的學(xué)生完成等。特別是安慰劑對照更應(yīng)該小心。試驗執(zhí)行通過監(jiān)查和稽查,確保臨床數(shù)據(jù)：真實(shí)、可信

采用研究者可接受的方法促其改進(jìn)幫助研究者做盡可能多的事情。

案例分析受試者頻繁參與臨床試驗，影響數(shù)據(jù)的科學(xué)性因素：

由于臨床試驗的特殊性，受試者通常會獲得一些經(jīng)濟(jì)報酬。報酬的界定也十分困難，數(shù)額過少則無法補(bǔ)償受試者的不便及可能遭遇的風(fēng)險，導(dǎo)致受試者入組困難；數(shù)額過多則有“引誘”受試者參加試驗之嫌。

事件：

南非醫(yī)藥管理委員會的政策是對臨床試驗的受試者采取統(tǒng)一的回報標(biāo)準(zhǔn)，即每次隨訪給予150蘭特（約為21美元）。中國1期臨床的補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)在幾百到幾千之間；2、3期除安慰劑外，通常不給于經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，但為了減少脫落也會支付車馬費(fèi)。

問題：通常一名受試者接受兩次新藥試驗的間隔時間不能少于3個月。而“有償?shù)摹?/p>