ARBHCTZ作為一線聯(lián)合用藥的療效

ARB/HCTZ作為一線聯(lián)合用藥

的療效，安全性及靶器官保護(hù)的探討固定復(fù)方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi)容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護(hù)作用45中國(guó)高血壓的管理任重道遠(yuǎn)中國(guó)高血壓防治指南2010修訂版加拿大20年高血壓控制率的變遷

知曉率:52.8%82.6%治療率:

34.6％

79.0％控制率:13.2％

64.6％

CMAJ,2011,183(9):1007-101中國(guó)高血壓患者的總體知曉率、治療率、控制率分別低于50%、40%和10%43.9%的患者仍然接受單藥降壓治療起始使用聯(lián)合降壓治療或單片復(fù)方制劑的患者僅21%ChinaSTATUS人群藥物治療情況

(66.1%為二級(jí)以上高血壓患者）胡大一等中華心血管病雜志2010.3;230-8依從性差、單藥療效不佳、未及時(shí)聯(lián)合治療等是血壓難以達(dá)標(biāo)的重要原因注：一項(xiàng)對(duì)17個(gè)國(guó)家的1259位全科醫(yī)生進(jìn)行的全球性調(diào)查研究醫(yī)生比例%2426344172020406080依從性差未及時(shí)聯(lián)合治療單藥療效不佳無法耐受加量副作用劑量調(diào)整繁瑣血壓不達(dá)標(biāo)原因調(diào)查PeterBramlage,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2007;23(4):783-91.序貫治療指采用不同機(jī)理藥物輪換治療，依據(jù)升壓機(jī)理尋找對(duì)具體患者進(jìn)行針對(duì)性治療的一種藥物存在問題費(fèi)時(shí)長(zhǎng)療效低理論缺陷治療依從性差階梯治療采用固定模式從單一藥物開始，逐步增量或/和聯(lián)合另一藥物進(jìn)行治療。較序貫療法加快了達(dá)標(biāo)速度存在問題個(gè)體化差單純模式（理論缺陷）治療依從性差不合時(shí)宜的序貫治療和階梯治療國(guó)家/地區(qū)提到FDCFDC作為一線用藥美國(guó)(JNC7)

加拿大

X歐洲(ESH/ESC,2009)

英國(guó)(2011)

WHO/ISH

日本(2009)

中國(guó)臺(tái)灣(2010)

中國(guó)(2010)

各國(guó)高血壓指南推薦固定劑量復(fù)方制劑(FDC)作為降壓一線用藥FC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BC+A+α

C+D+AC+A+BD+A+αCADB2級(jí)以上高血壓患者或血壓超過目標(biāo)值20/10mmHg

推薦FDC制劑作為一線用藥確診高血壓血壓<160/100mmHg低?；颊哐獕骸?60/100mmHg；或高于目標(biāo)血壓20/20mmHg的高?；颊邔?duì)象：第一步第二步加其它降壓藥，如可樂定等第三步聯(lián)合治療單藥治療2010版《中國(guó)高血壓防治指南》C+AA+DC+DC+BF中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華高血壓雜志.2011;39(7):579-616薈萃分析顯示FDC顯著提高患者依從性Guptaetal.Hypertension2010;55:399-407Study

OR(95%CI)Dezil2000 1.19(0.83-1.71)Dezil2000 1.22(0.85-1.75)Jacksonetal.2008 2.84(1.67-4.83)Tayloretal.2003 1.09(0.80-1.51)Gerbinoetal.2004 1.28(0.93-1.75)Dicksonetal.2008 1.29(0.89-1.89)Overall(I2=49.2%,p=0.080)

1.29(1.11-1.50)0.51.51.02.0與相同的藥物單獨(dú)給藥相比支持自由聯(lián)合支持FDC304050607080達(dá)標(biāo)患者比例(%)4963.4固定復(fù)方制劑起始治療單藥加量或自由聯(lián)合P<0.05Dickson&Plauschinat.AmJCardiovascDrugs2008;8:45–50比較單藥加量或自由聯(lián)合

FDC起始治療顯著改善依從性29%ChangJ,etal.CurrMedResOpin.2010;26(9):2203-2210.FDC依從性優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為達(dá)標(biāo)率優(yōu)勢(shì)Guptaetal.Hypertension2010;55:399-407Study

OR(95%CI)Schweizeretal,2007 1.63(0.93-2.83)Ebbuttetal.1979 1.43(0.76-2.68)Manciaetal.2004 1.13(0.78-1.64)Overall(I2=0.0%,p=0.533)

1.30(0.98-1.71)0.51.51.02.0支持自由聯(lián)合支持FDC薈萃分析顯示FDC降壓效果更好與相同的藥物單獨(dú)給藥相比相比序貫治療和階梯治療

FDC起始治療顯著提高達(dá)標(biāo)率MouradJJ,etal.JHypertens.2004;22(12):2379-86治療9個(gè)月的血壓達(dá)標(biāo)率一項(xiàng)為期9個(gè)月的隨機(jī)雙盲研究，入組533例單純?cè)l(fā)性高血壓患者706050403020100血壓達(dá)標(biāo)率（％）單片復(fù)方制劑(n=180)階梯治療(n=177)單藥序貫治療(n=176)62%49%47%P=0.01P=0.005比較單藥加量或自由聯(lián)合

FDC起始治療顯著提高達(dá)標(biāo)率304050607080達(dá)標(biāo)患者比例(%)52.764.7固定復(fù)方制劑起始治療單藥加量或自由聯(lián)合P=0.026FeldmanRD.etal.Hypertension2009;53:646-53血壓達(dá)標(biāo)：糖尿病或腎病患者血壓<130/80mmHg，其他患者<140/90mmHg21%單純高血壓高血壓高危人群藥物成本起始治療費(fèi)用達(dá)到目標(biāo)血壓水平降低血壓成本達(dá)到目標(biāo)血壓費(fèi)用嚴(yán)格控制血壓費(fèi)用維持治療費(fèi)用降低相關(guān)并發(fā)癥費(fèi)用非藥物成本基本評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素分層等隨訪與實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)較單純高血壓更加嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)對(duì)代謝影響等隨訪不良反應(yīng)處理不良反應(yīng)處理

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示

小劑量聯(lián)合用藥具有良好的成本/效果比值高血壓治療中的直接成本DegliEE,etal.JHumHypertents2001;15:329-334.FDC可全面降低患者的醫(yī)療費(fèi)用010002000300040005000醫(yī)療費(fèi)用(US$)3179總計(jì)P<0.0001Dickson&Plauschinat.AmJCardiovascDrugs2008;8:45–506000523611201646門診1322藥物1952P<0.0001P<0.0001402其他1229P<0.0001334住院410NS固定復(fù)方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi)容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護(hù)作用452010中國(guó)高血壓指南關(guān)于聯(lián)合治療的建議優(yōu)先推薦

一般推薦不常規(guī)推薦D-CCB+ARBD-CCB+ACEIARB+噻嗪類利尿劑ACEI+噻嗪類利尿劑D-CCB+噻嗪類利尿劑D-CCB+β-阻滯劑利尿劑+β-阻滯劑α-阻滯劑+β-阻滯劑D-CCB+保鉀利尿劑噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑ACEI+β-阻滯劑ARB+β-阻滯劑ACEI+ARB中樞作用藥+β-阻滯劑降壓藥物聯(lián)合治療方案推薦中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華高血壓雜志.2011;39(7):579-616ARB/HCTZ是眾多指南推薦的優(yōu)化組合GiuseppeMancia,etal.JournalofHypertension2009;27:2121-58.GradmanAH,etal.Combinationtherapyinhypertension.JAmSocHypertens,2010;4(1):42-50.OgiharaT,etal.HypertensRes2009;32(1):3-107.中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華高血壓雜志.2011;39(7):579-6162010ASH聯(lián)合治療專家共識(shí)ACEI+利尿劑ARB+利尿劑ACEI+CCBARB+CCB++++ACEI利尿劑ARBCCBACEICCB2009日本高血壓學(xué)會(huì)指南

ARB+利尿劑

是首選的聯(lián)合降壓方案之一2010年中國(guó)高血壓防治指南我國(guó)臨床主要推薦應(yīng)用的的聯(lián)合治療方案包括ACEI或ARB加噻嗪類利尿劑2009ESH高血壓指南再評(píng)價(jià)：有直接循證證據(jù)的組合PreferredcombinationARB與利尿劑聯(lián)合的協(xié)同機(jī)制+ARB利尿劑減少血管內(nèi)液和Na+

反射性激活RAAS阻止RAAS激活StantonT,etal.JHumHypertens.2002;JamersonK,etal.AmJHypertens.2004RASI可抑制噻嗪類利尿劑所致的RAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)當(dāng)血壓降低時(shí)，由于存在腎臟壓力利鈉機(jī)制，可出現(xiàn)液體潴留，從而導(dǎo)致單藥降壓治療的療效受限噻嗪類利尿劑降低血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)，可增強(qiáng)RASI的擴(kuò)血管作用ARB與利尿劑聯(lián)合的協(xié)同機(jī)制固定復(fù)方制劑(FDC)作為降壓一線用藥12ARB/HCTZ是優(yōu)化的聯(lián)合治療組合3內(nèi)容ARB/HCTZ的降壓療效ARB/HCTZ的安全性ARB/HCTZ的靶器官保護(hù)作用45ARB/HCTZ降壓療效薈萃分析43項(xiàng)研究，11281例

DBP(mmHg)降壓有效率(%)單藥低劑量 8.2-8.9 50單藥高劑量 9.5-10.4 55低劑量+HCTZ9.9-13.6 70ConlinPR,etal.AmJHypertens.2000;13:41853個(gè)臨床研究，超過170,000患者的薈萃分析結(jié)果顯示ARB/HCTZ達(dá)標(biāo)率優(yōu)于其它聯(lián)合治療PetrellaRJ,etal.LawsonHealthResearchInstitute,Canada.Tobepublished.氯沙坦/氫氯噻嗪治療

第一周即可降低SBP16mmHg

AdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherapeuticResearch57:392-407,1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(mmHg)氯沙坦+HCTZ(N=426)氨氯地平+HCTZ(N=419)******基線治療周VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489

*P<0.001vs.基線坐位收縮壓(mmHg)氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦100mg＋氫氯噻嗪25mg氨氯地平5mg氨氯地平10mg氨氯地平10mg＋氫氯噻嗪25mg海捷亞與兩片氨氯地平

降低收縮壓相似氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪25mg硝苯地平控釋30mg硝苯地平控釋60mg硝苯地平控釋90mg收縮壓自基線的變化(mmHg)海捷亞與兩片硝苯地平控釋片

降低收縮壓相似MatthewMR,etal.ClinTher1996;18(3):411-428治療周氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控釋片(n=113)-11.7-14.2-14-15-14.5-9.6-18-15-12-9-6-304812收縮壓血壓達(dá)標(biāo)率（%）ShimosawaT,etal.HypertensRes2007;30(9):831–837203040506070801040%38%33%63%0氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg65歲以上整體氯沙坦/氫氯噻嗪vs.ARB+CCB

血壓達(dá)標(biāo)率更高122％140％138％169％坎地沙坦/HCTZ氯沙坦/HCTZ纈沙坦/HCTZ不同ARB/HCTZ的降壓療效比較100120140160180174％氯沙坦50mg/HCTZ12.5mgSBP降幅增加SarutaTetal.HypertensRes2007;30（8）:729-739100%=標(biāo)準(zhǔn)劑量ARB的SBP降幅ModifiedfromJapanesepackageinsertModifiedfromJapanesepackageinsert患者：

原發(fā)性高血壓(n=311)

方案：

8周雙盲研究氯沙坦50mg（n=157）氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg（n=154）患者：

原發(fā)性高血壓(n=442)方案：

8周雙盲研究坎地沙坦

8mg（n=148)坎地沙坦

4mg/HCTZ6.25mg（n=146)坎地沙坦

8mg/6.25mg（n=148）患者：

原發(fā)性高血壓

(n=198)方案：

8周雙盲研究纈沙坦80mg（n=68）纈沙坦80mg/6.25mg（n=64纈沙坦80mg/12.5mg（n=66）100120140160180100120140160180坎地沙坦4mg/HCTZ6.25mg纈沙坦80mg/HCTZ6.25mg坎地沙坦8mg/HCTZ6.25mg纈沙坦80mg/HCTZ12.5mg（％）（％）（％）

奧美沙坦20mg換藥至

氯沙坦50mg/HCTZ12.5mgMean±S.D.

Paired-ttest06080100120140160奧美沙坦20mg氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg（mmHg）p＜0.01p＜0.01143.883.2136.677.2血壓Nakano,Hetal.ProgMed2007;27:363-368.患者:原發(fā)性高血壓(n=10)方法:奧美沙坦治療(20mg/日超過12周)無應(yīng)答者(診室BP>140/90)轉(zhuǎn)換至氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg并隨訪12周

a分級(jí)定義為基線ISH的嚴(yán)重程度；ISH定義為平均收縮壓140到200mmHg而舒張壓為70到89mmHg.

B按需要50mg氯沙坦增至50mg氯沙坦/氫氯噻嗪12.5mg或到氯沙坦/氫氯噻嗪100/25mg.一級(jí)

(140–159mmHg)a12周后收縮壓自基線改變(mmHg)氯沙坦/氫氯噻嗪b安慰劑n=32

P=NSn=31n=98

與安慰劑相比，P<0.001n=95n=27

與安慰劑相比，P<0.001n=25二級(jí)

(160–179mmHg)a三級(jí)

(180–200mmHg)a–35–30–25–20–15–10–50–10.6–4.6–8.3–19.2–8.2–28.4CushmanWC,etal.JClinHypertens(Greenwich).2002;4(2):101–107.氯沙坦/氫氯噻嗪

使中至重度ISH患者血壓顯著下降收縮壓舒張壓P<0.001P<0.001P=0.002P<0.001第12周第16周患者達(dá)標(biāo)率(%)第12周

第16周患者(%)02040601008002040601008065.47543.638.56776.449.538.1(n=107)(n=110)(n=104)(n=104)(n=109)(n=106)(n=111)(n=105)氯沙坦/氫氯噻嗪

100/12.5mg安慰劑氯沙坦/氫氯噻嗪

100/25mg安慰劑氯沙坦/氫氯噻嗪

100/12.5mg安慰劑氯沙坦/氫氯噻嗪

100/25mg安慰劑氯沙坦起始劑量為50mg每天一次，逐步增加至100mg每天一次，氯沙坦/氫氯噻嗪100/12.5mg及氯沙坦/氫氯噻嗪100/25mg。請(qǐng)參閱推薦增加劑量的完整信息氯沙坦/氫氯噻嗪使更多肥胖患者血壓達(dá)標(biāo)高鹽攝入與收縮壓明顯正相關(guān)INTERSALT研究顯示收縮壓隨24小時(shí)鈉鹽排泄量的增加而升高33校正體重指數(shù)和飲酒校正收縮壓(mmHg)校正尿鈉排泄量(mmol/24h)**P＜0.0011301201101009005010015020025052Centers;b=0.0446(SE0.0152)mmHg/mmolsodium**BMJ

1988;297(6644):319-28.血壓降幅ARBARB/CCBARB/HCTZ對(duì)鹽敏感的高血壓

患者的降壓作用ARB/利尿劑CCBARBARB增強(qiáng)ARB利尿劑氯沙坦/HCTZ與ARB/CCB在鹽敏感高血壓患者中的療效比較Shimosawa,Tetal.HypertensRes2007;30（9）:831-837.203040506070801040%38%33%63%0-19.6mmHg-20.3mmHg-20-15-10-50-25氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/

氨氯地平5mgSBP降(mmHg)氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg坎地沙坦8mg/氨氯地平5mg老年患者(>65)全體患者：坎地沙坦無應(yīng)答(65歲以下患者BP>130/85，65歲以上BP>