臨床流行病學(xué)：疾病預(yù)后研究及生存分析

疾病預(yù)后研究及生存分析概述一、疾病預(yù)后及預(yù)后研究的概念預(yù)后（prognosis）：指疾病發(fā)生后，對(duì)將來(lái)發(fā)展為不同結(jié)局（痊愈、復(fù)發(fā)、惡化、傷殘、并發(fā)癥、死亡等）的預(yù)測(cè)或事前估計(jì)，通常以概率表示，如治愈率、有效率、5年生存率等。概述二、疾病預(yù)后研究的意義1.了解疾病的發(fā)展趨勢(shì)和后果；2.通過(guò)對(duì)影響疾病預(yù)后的各種因素的研究，找出主要因素，進(jìn)行有效干預(yù)，有助于改變疾病的結(jié)局；3.正確評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果概述三、疾病的自然史和臨床病程

疾病的自然史是指疾病在沒(méi)有任何醫(yī)學(xué)干預(yù)的情況下，從發(fā)生、發(fā)展到結(jié)局的整個(gè)過(guò)程。1.生物學(xué)發(fā)病期2.臨床前期3.臨床期4.結(jié)局

病程是指疾病從開(kāi)始出現(xiàn)癥狀、體征到最后結(jié)局所經(jīng)歷的全過(guò)程，其中可經(jīng)歷不同醫(yī)療干預(yù)措施。概述四、影響疾病預(yù)后的因素疾病本身的特點(diǎn)醫(yī)療條件和干預(yù)的方式與程度患者身體素質(zhì)社會(huì)因素與家庭因素疾病預(yù)后研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施一、疾病預(yù)后研究的方法隊(duì)列研究臨床試驗(yàn)病例對(duì)照研究描述性研究…疾病預(yù)后研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施二、預(yù)后研究設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容1.明確研究目的2.確定研究對(duì)象3.疾病預(yù)后的評(píng)定指標(biāo)病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率、生存率4.明確研究結(jié)局及其判斷標(biāo)準(zhǔn)5.進(jìn)行隨訪，收集相關(guān)資料6.疾病預(yù)后研究設(shè)計(jì)的注意問(wèn)題疾病預(yù)后研究中的偏倚與控制一、常見(jiàn)偏倚1.失訪偏倚2.領(lǐng)先時(shí)間偏倚3.集合偏倚4.存活隊(duì)列偏倚5.遷移偏倚6.測(cè)量偏倚7.混雜偏倚疾病預(yù)后研究中的偏倚與控制一、偏倚的控制1.隨機(jī)化方法2.限制3.匹配4.分層5.標(biāo)準(zhǔn)化6.多因素分析一些醫(yī)學(xué)事件所經(jīng)歷的時(shí)間：從開(kāi)始觀察到事件發(fā)生的時(shí)間，不是短期內(nèi)可以明確判斷的乳腺癌病人術(shù)后生存時(shí)間幼兒乳牙萌出的時(shí)間白血病病人化療后緩解持續(xù)的時(shí)間兩種方法治療某慢性病產(chǎn)生療效的時(shí)間針對(duì)這類生存資料的分析方法：生存分析生存分析：將終點(diǎn)事件的出現(xiàn)與否和達(dá)到終點(diǎn)所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來(lái)分析的一類統(tǒng)計(jì)分析方法。生存資料生存資料圖102名黑色素瘤患者的生存時(shí)間分布time(Month)051015202530354045010203040生存分析的目的1.估計(jì)：根據(jù)樣本生存資料估計(jì)總體生存率及其它有關(guān)指標(biāo)（如中位生存時(shí)間等），如根據(jù)腦瘤患者治療后的生存時(shí)間資料，估計(jì)不同時(shí)間的生存率、生存曲線以及中位生存期等。2.比較：對(duì)不同處理組生存率進(jìn)行比較，如比較不同療法治療腦瘤的生存率，以了解哪種治療方案較優(yōu)。生存分析的目的3.影響因素分析：目的是為了探索和了解影響生存時(shí)間長(zhǎng)短的因素，或平衡某些因素影響后，研究某個(gè)或某些因素對(duì)生存率的影響。如為改善腦瘤病人的預(yù)后，應(yīng)了解影響病人預(yù)后的主要因素，包括病人的年齡、性別、病程、腫瘤分期、治療方案等。4.預(yù)測(cè)：具有不同因素水平的個(gè)體生存預(yù)測(cè)，如根據(jù)腦瘤病人的年齡、性別、病程、腫瘤分期、治療方案等預(yù)測(cè)該病人t年（月）生存率。第一節(jié)生存資料概述一、起始事件與終點(diǎn)事件起始事件：反映研究對(duì)象生存過(guò)程的起始特征的事件。如確診、手術(shù)、開(kāi)始采取措施，開(kāi)始觀察。終點(diǎn)事件（outcomeevent）：指研究者所關(guān)心的特定結(jié)局，又稱死亡事件、失效事件（failureevent）。如死亡、復(fù)發(fā)、痊愈等。二、生存時(shí)間（survivaltime）

指從某起始事件開(kāi)始到被觀測(cè)對(duì)象出現(xiàn)終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間，用t表示。研究號(hào)(1)姓名(2)術(shù)后開(kāi)始隨訪時(shí)間(3)終止隨訪時(shí)間(4)結(jié)局(5)生存天數(shù)(6)1趙××00-01-1600-09-01失去聯(lián)系229+2錢(qián)××00-01-2601-03-18局部復(fù)發(fā)死亡4173孫××00-02-0501-12-25車禍死亡689+4李××00-02-1902-10-01研究終止955+5王××00-03-0700-11-11局部復(fù)發(fā)死亡2496劉××00-03-2002-01-24遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡675例1：某醫(yī)師從2000年1月1日起到2002年10月1日對(duì)６名肺癌患者進(jìn)行跟蹤觀察，記錄其結(jié)局。1234562000-01-012002.10.01三、刪失（censor）又稱截尾，主要有3種情況：①失訪：指失去聯(lián)系，如信訪未回信，上門(mén)不見(jiàn)人，電話采訪不答理或搬遷未留新地址等原因；②退出：指退出研究，如因其他非此次研究疾病死亡，臨時(shí)改變治療方案而中途退出研究；③終止：指研究時(shí)限已到而終止觀察。

第一節(jié)生存資料概述生存時(shí)間有2種類型：（1）完全數(shù)據(jù)（completedata）：是指被觀測(cè)對(duì)象從觀察起點(diǎn)至出現(xiàn)終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間。（2）不完全數(shù)據(jù)（censoreddata）：是指在出現(xiàn)終點(diǎn)事件前，被觀測(cè)對(duì)象的觀測(cè)過(guò)程終止了。由于被觀測(cè)對(duì)象所提供的信息是“不完全的”，只知道他們的生存時(shí)間超過(guò)了截尾時(shí)間。常用229+、689+、955+來(lái)表示不完全數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)）。

第一節(jié)生存資料概述例2：某臨床試驗(yàn)對(duì)32名晚期肺癌患者患者進(jìn)行隨訪研究，截止到研究期結(jié)束，記錄的生存隨訪資料如下表，試計(jì)算100周生存率。12.815.617.824.0+26.429.230.030.8+39.242.049.358.4+72.0+76.9+77.282.485.086.887.2+90.694.4+96.597.2+98.6+106.0+114.8+117.2+140.0+168.0+170.5+196.0198.5+注：+表示該數(shù)據(jù)為刪失數(shù)據(jù)（不完全數(shù)據(jù)）四、死亡概率（q）

死亡概率（mortalityprobability）：記為q，是指在某段時(shí)間開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體在該段時(shí)間內(nèi)死亡的可能性大小。若無(wú)刪失數(shù)據(jù)，死亡概率的估計(jì)公式為：第一節(jié)生存資料概述四、死亡概率（q）

第一節(jié)生存資料概述當(dāng)存在刪失數(shù)據(jù)時(shí)，假定失訪等刪失事件在觀察時(shí)段的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)是等機(jī)會(huì)發(fā)生的，故分母改用校正觀察例數(shù)。五、生存概率（p）

生存概率（survivalprobability）：記為p，是指在某段時(shí)間開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體至該時(shí)間結(jié)束時(shí)仍存活的可能性大小。生存概率的公式為：第一節(jié)生存資料概述第一節(jié)生存資料概述六、生存率（survivalrate）

用S(tk)表示，是指病人經(jīng)歷tk個(gè)單位時(shí)間后仍存活的概率。若無(wú)刪失數(shù)據(jù)，則

但如果資料中含有刪失數(shù)據(jù)，分母必須按時(shí)段進(jìn)行校正，此公式則不再適用，此時(shí)生存率的計(jì)算公式應(yīng)為

第一節(jié)生存資料概述六、生存率（survivalrate）

生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤生存率的可信區(qū)間估計(jì)(正態(tài)近似法)第二節(jié)生存率的壽命表法適用于大樣本資料數(shù)據(jù)按時(shí)間區(qū)間分組利用刪失資料信息，按刪失資料對(duì)進(jìn)行校正區(qū)間中的刪失個(gè)體折算為半個(gè)人時(shí)第二節(jié)生存率的壽命表法一、生存率計(jì)算

例3：某醫(yī)院對(duì)100名惡性腫瘤術(shù)后病人進(jìn)行隨訪所獲得的資料如下表術(shù)后年數(shù)t～(1)期初觀察例數(shù)n0(2)期內(nèi)死亡例數(shù)d(3)刪失例數(shù)c(4)校正期初例數(shù)nc=n0-c/2(5)死亡概率q=d/nc(6)生存概率p=1-q(7)t+1年生存率S(t+1)(8)生存率標(biāo)準(zhǔn)誤SE(S(t+1))(9)0～1001001000.10000.90000.90000.03001～90150900.16670.83330.75000.04332～75168710.22540.77460.58100.05013～51124490.24490.75510.43870.05204～3514731.50.44440.55560.24370.04845～147710.50.66670.33330.08120.0390第二節(jié)生存率的壽命表法二、生存曲線

生存曲線（survivalcurve）：以時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸，將各個(gè)時(shí)點(diǎn)的生存率連接在一起的曲線圖。

圖1100例惡性腫瘤患者術(shù)后生存曲線

第二節(jié)生存率的壽命表法三、中位生存時(shí)間

中位生存時(shí)間(MedianSurvivalTime)：又稱為半數(shù)生存期，即當(dāng)累積生存率為0.5時(shí)所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間，表示有且只有50%的個(gè)體可以活過(guò)這個(gè)時(shí)間。要注意中位生存期通常不等于生存時(shí)間的中位數(shù)（除非在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)之前沒(méi)有刪失值存在）。第二節(jié)生存率的壽命表法三、中位生存時(shí)間

壽命表法由于默認(rèn)組段內(nèi)生存率的變化是均勻的，因此可以直接在生存曲線上進(jìn)行內(nèi)插，如例3，3年生存率為0.5810，4年生存率為0.4387，當(dāng)生存率為0.5000時(shí)，中位生存時(shí)間為：第三節(jié)生存率的乘積極限法Kaplan-meier法（K-M法），直接用概率乘法定理估計(jì)生存率，故又稱乘積極限法（Product-LimitMethod，簡(jiǎn)稱PL法），由Kaplan和Meier在1958年提出，多用于樣本量較小，難以將生存時(shí)間按組段劃分，此時(shí)是利用tk時(shí)刻之前各時(shí)點(diǎn)上生存概率的乘積來(lái)估計(jì)在時(shí)刻tk的生存率，不需要對(duì)被估計(jì)的資料分布作任何假設(shè)。

這是一種非參數(shù)法，大樣本時(shí)若知道每個(gè)對(duì)象的生存時(shí)間，也能用該法。第三節(jié)生存率的乘積極限法例4：一組病人的生存時(shí)間（日）如下，用Kaplan-Meier法估計(jì)其生存曲線（+代表刪失）。3，5，5，6+，8，16+，22，30，47+，71（1）將所有生存時(shí)間按從小到大排列（t），包括完全和截尾生存時(shí)間。（2）列出各期初暴露病例數(shù)（n），它是指在t時(shí)刻前仍存活的病例數(shù)。（3）將各期內(nèi)死亡例數(shù)（d）和刪失例數(shù)（c）分別寫(xiě)在第（3）、（4）列。第三節(jié)生存率的乘積極限法存活時(shí)間（天）期初暴露數(shù)期內(nèi)死亡例數(shù)期內(nèi)刪失例數(shù)死亡概率生存概率生存率生存率標(biāo)準(zhǔn)誤tndcq=d/np=1-qS(tk)SE(S(tk))(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)310100.10000.90000.90000.094959200.22220.77780.70000.14496＋7010.00001.00000.70000.144986100.16670.83330.58330.161016＋5010.00001.00000.58330.1610224100.25000.75000.43750.1747303100.33330.66670.29170.166647＋2010.00001.00000.29170.1666711101.00000.00000.0000.第三節(jié)生存率的乘積極限法（4）計(jì)算各期的死亡概率q,q=d/n，刪失數(shù)不參加計(jì)算，結(jié)果見(jiàn)第（5）列。例如生存時(shí)間為5天時(shí)，q=2/9=0.2222。（5）計(jì)算各期的生存概率p,p=1-q，例如生存時(shí)間為5天時(shí)，p=1-0.2222=0.7778，計(jì)算結(jié)果見(jiàn)第（6）列。（6）計(jì)算各t時(shí)刻的生存率S(tk)。計(jì)算tk時(shí)刻生存率時(shí)可以用小于和等于tk時(shí)刻的各時(shí)點(diǎn)生存概率的乘積得到，計(jì)算結(jié)果見(jiàn)第（7）列。

生存曲線（survivalcurve）：以時(shí)間為橫軸，生存率為縱軸，將各個(gè)時(shí)點(diǎn)的生存率連接在一起的曲線圖。

第三節(jié)生存率的乘積極限法圖2Kaplan-Meier法對(duì)10名病人的生存率估計(jì)

兩種方法的比較

①壽命表法適用于大樣本或無(wú)法準(zhǔn)確得知研究結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間的資料，Kaplan-Meier法主要用于小樣本，也可以用于大樣本。②壽命表法是按照指定的時(shí)段來(lái)分段，估計(jì)的是時(shí)間區(qū)間右端點(diǎn)上的生存率；Kaplan-Meier法是根據(jù)死亡時(shí)點(diǎn)分段，逐個(gè)估計(jì)死亡時(shí)點(diǎn)的生存率。③壽命表法不能確切得知死亡時(shí)間，假定每個(gè)時(shí)間段中的“死亡”是呈均勻分布，生存率為線性變化，故簡(jiǎn)單化以直線相連接；K-M法其生存曲線是連續(xù)的階梯型曲線，間斷點(diǎn)的縱坐標(biāo)在下一階處，當(dāng)樣本量較大及死亡時(shí)點(diǎn)較多時(shí)，階梯形就不明顯了。第四節(jié)生存曲線的比較H0:S1(t)=S2(t)，兩組總體生存曲線相同

H1:S1(t)≠S2(t)，兩組總體生存曲線不同第四節(jié)生存曲線的比較log-rank檢驗(yàn)（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)）該方法的基本思想是當(dāng)H0成立時(shí)，根據(jù)ti時(shí)點(diǎn)的死亡率，可計(jì)算出ti時(shí)點(diǎn)上各組的理論死亡數(shù)；將所有時(shí)點(diǎn)的理論死亡數(shù)累加，便得到各組的理論死亡總數(shù)Tg；將Tg與各組的實(shí)際死亡總數(shù)Ag作比較，就得到以下的log-rank檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量：第四節(jié)生存曲線的比較log-rank檢驗(yàn)（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)）

該檢驗(yàn)屬非參數(shù)檢驗(yàn)，用于比較兩組或多組生存曲線或生存時(shí)間是否相同。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為卡方值，自由度=組別數(shù)-1。若P≤0.05，兩組或多組生存曲線有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；若P＞0.05，兩組或多組生存曲線的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。H0:兩組病人的生存率相同H1:兩組病人的生存率不相同df=組數(shù)-1=1故P>0.05，拒絕無(wú)效假設(shè)，認(rèn)為兩種治療方式生存率的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第四節(jié)生存曲線的比較log-rank檢驗(yàn)（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)）此檢驗(yàn)比較兩組或多組生存曲線，實(shí)為一單因素分析方法。要求各組生存曲線不能交叉，如交叉提示存在混雜因素，應(yīng)采用分層分析方法或多因素方法來(lái)校正混雜因素。當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)意義時(shí)，可從以下幾方面來(lái)評(píng)價(jià)各組效應(yīng)大?。荷媲€圖目測(cè)判斷、中位生存時(shí)間比較等。第四節(jié)生存曲線的比較log-rank檢驗(yàn)用于整條生存曲線的比較，若比較兩組某時(shí)間點(diǎn)處的生存率，則按下式計(jì)算：

如比較多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處生存率，檢驗(yàn)水準(zhǔn)應(yīng)取Bonferroni校正，即，其中k為比較的次數(shù)，以保證總的I型錯(cuò)誤概率不超過(guò)。

第五節(jié)Cox回歸

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox’sproportionalhazardsregressionmodel），簡(jiǎn)稱Cox回歸模型。

該模型由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預(yù)后分析，也可用于隊(duì)列研究的病因探索。其優(yōu)點(diǎn)是：1.多因素分析方法2.不考慮生存時(shí)間分布3.可利用截尾數(shù)據(jù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型h(t,X)：t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)率或瞬時(shí)死亡率（hazardfunction）h0(t)：基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，即所有變量都取0時(shí)t時(shí)刻的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)X1、X2、…、Xp：協(xié)變量、影響因素、預(yù)后因素β1、β2、…、βp：回歸系數(shù)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型β>0，RR>1，說(shuō)明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因素。β<0，RR<1，說(shuō)明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率下降，即X是保護(hù)因素。β=0，RR=1，說(shuō)明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率不變，即X是危險(xiǎn)無(wú)關(guān)因素。參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)（一）參數(shù)估計(jì)最大似然法（二）假設(shè)檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)（likelihoodratiotest）得分檢驗(yàn)（scoretest）Wald檢驗(yàn)（Waldtest）因素篩選與最優(yōu)模型的建立變量篩選方法1.向前引入法（前進(jìn)法）Forward2.向后剔除法（后退法）Backward3.逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise檢驗(yàn)水準(zhǔn)1.初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時(shí)，可取0.10。2.設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、證實(shí)性的研究，或變量數(shù)較多時(shí)，可取0.05或0.01。3.檢驗(yàn)水準(zhǔn)包括引入的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和剔除的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。一般地，剔除α≥引入α。Cox回歸分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題1.除生存資料的基本要求外，還要求因素對(duì)生存時(shí)間的作用不隨時(shí)間變化（比例風(fēng)險(xiǎn)假定）。如觀察年限超過(guò)10年時(shí)，癌癥手術(shù)后放療的治療作用可能逐漸消失，從而不滿足這一要求。2.篩選變量時(shí)，考慮該指標(biāo)是否容易收集、是否費(fèi)用較高等臨床因素。3.對(duì)連續(xù)性自變量，看其分布，如服從偏態(tài)分布，一般進(jìn)行對(duì)數(shù)變換后參與計(jì)算。對(duì)多項(xiàng)無(wú)序分類自變量應(yīng)設(shè)置啞變量。Cox回歸與logistic回歸logistic回歸模型可以作多因素分析，并可進(jìn)行相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)，但不考慮生存時(shí)間的長(zhǎng)短，不能處理隨訪中常見(jiàn)的截尾數(shù)據(jù)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型具有l(wèi)ogistic回歸模型的所有優(yōu)點(diǎn)；同時(shí)考慮生存結(jié)局和生存時(shí)間的長(zhǎng)短，可處理截尾數(shù)據(jù)；且不考慮基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的分布。Cox回歸與多元線性回歸、logistic回歸的比較多元線性回歸logistic回歸Cox回歸數(shù)據(jù)類型Y數(shù)值變量Y分類變量Y二分類變量+時(shí)間X可為數(shù)值變量、分類變量、等級(jí)變量模型結(jié)構(gòu)略變量篩選前進(jìn)法；后退法；逐步法參數(shù)估計(jì)最小二乘法最大似然法最大似然法參數(shù)檢驗(yàn)F-testt-test似然比檢驗(yàn)Wald檢驗(yàn)score檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)Wald檢驗(yàn)score檢驗(yàn)參數(shù)解釋回歸系數(shù)b優(yōu)勢(shì)比ORRR樣本含量至少變量數(shù)的10倍至少變量數(shù)的20倍非截尾例數(shù)至少變量數(shù)的10倍應(yīng)用因素分析預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)Y因素分析預(yù)測(cè)、判別P(Y＝1)因素分析生存預(yù)測(cè)S(t)1.常使用的研究類型前瞻性隊(duì)列研究回顧性隊(duì)列研究生存分析的設(shè)計(jì)和實(shí)施2.研究開(kāi)始時(shí)應(yīng)確定起始事件、終點(diǎn)事件、隨訪終止日期、生存時(shí)間、截尾。3.確定可能的影響因素、水平以及量化方法。1.常使用的研究類型前瞻性隊(duì)列研究回顧性隊(duì)列研究生存分析的設(shè)計(jì)和實(shí)施2.研究開(kāi)始時(shí)應(yīng)確定起始事件、終點(diǎn)事件、隨訪終止日期、生存時(shí)間、截尾。3.確定可能的影響因素、水平以及量化方法。大腸癌影響因素量化表變量名因素量化值病例數(shù)構(gòu)成比（%）X1性別女=03248.5

男=13451.5X2年齡（歲）<40=11015.140-60=23756.1≥60=31928.8X3組織學(xué)分類乳頭狀腺癌=02030.3

管狀腺癌=1