神經(jīng)源性膀胱括約肌功能障礙治療現(xiàn)狀

神經(jīng)源性膀胱括約肌功能障礙治療現(xiàn)狀

無論對膀胱或粘膜的損傷如何，均稱為神經(jīng)源性膀胱肌腱功能障礙（nbd）。在十九世紀70年代以前未治療NBSD患兒10歲前上尿路損害發(fā)生率可達50%~90%(KurzrockEA,etal.JUrol,1998)。近年來嬰幼兒和兒童尿動力學檢查技術(shù)進步以及下尿路功能障礙術(shù)語的標準化使得我們可以更加準確診斷和治療小兒NBSD。隨著治療小兒膀胱括約肌功能障礙新藥物和新技術(shù)的出現(xiàn),顯著降低了小兒NBSD的病死率。本文就小兒NBSD的治療現(xiàn)狀進行綜述。一、小兒nbsd的分類小兒NBSD最常見于脊髓先天性疾病或脊髓發(fā)育不良,多為不同種類的脊柱畸形和神經(jīng)發(fā)育異常,包括隱性脊柱裂、脊膜膨出、脊髓脊膜膨出等。其中以脊柱閉合障礙患兒更為常見,因為胚胎第四周時中胚葉發(fā)育障礙導致椎管未完全閉合,出現(xiàn)脊突及椎板缺陷。目前在治療小兒NBSD時,主張以降低小兒儲尿期和排尿期膀胱內(nèi)壓力,保護腎臟功能為治療目的,并盡可能地使膀胱在低壓足夠容量條件下具備控尿和自主有效排尿功能。在治療原發(fā)病的同時,結(jié)合臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)和影像學檢查,綜合小兒尿動力學甚至小兒影像尿動力學檢查結(jié)果,對小兒NBSD進行分類。依據(jù)患兒膀胱括約肌功能障礙類型進行針對性的治療。同時無論有無泌尿系癥狀,尿動力學檢查結(jié)果是否正常,都應對小兒NBSD長期進行神經(jīng)系統(tǒng)評估和尿動力學監(jiān)測,準確了解患兒膀胱括約肌功能狀態(tài),才能有效防止膀胱輸尿管反流(VUR)、反復的尿路感染(UTI)和上尿路損害。二、新生兒nbsd的神經(jīng)手術(shù)治療目前一致認為脊柱閉合障礙患兒在出生后24~48h內(nèi)進行閉合是較為安全的。修復脊柱閉合障礙外科手術(shù)過去20多年變化不大。但自從十九世紀80年代以來胎兒外科有很大發(fā)展,已經(jīng)可以在宮內(nèi)進行一些嚴重的胎兒疾病如胎兒尿路梗阻等手術(shù)。如果MMC胎兒超聲檢測發(fā)現(xiàn)孕期第18周后出現(xiàn)胎兒肢體運動而出生前運動消失時,提示一方面胚胎多出現(xiàn)脊髓畸形,另一方面暴露于羊水和經(jīng)開放神經(jīng)管外溢腦脊液中的神經(jīng)組織已受到損傷。為減輕神經(jīng)損傷,人們在動物實驗基礎(chǔ)上,1994年首次成功進行了子宮內(nèi)胎兒脊柱裂修補術(shù),取得了很好的效果。宮內(nèi)胎兒手術(shù)可以降低腦水腫程度和腦疝的發(fā)生,但是大量實際研究不能證明出生前閉合MMC可以改善和緩解下肢與尿路功能。目前胎兒神經(jīng)手術(shù)療效有待進一步的評估和探討。Tarcan等對204例MMC新生兒中25例外科修復術(shù)后尿動力學檢查正?；純哼M行了平均長達9.1年的隨訪中發(fā)現(xiàn),有32%患兒(8例)因脊柱內(nèi)蛛網(wǎng)膜炎、纖維化和粘連導致繼發(fā)性脊髓拴系綜合征(tetheredcordsyndrome,TCS),表現(xiàn)為終絲增粗,圓錐低位固定,出現(xiàn)骶髓功能障礙,臨床表現(xiàn)為大小便障礙和下肢功能異常。對該8例在發(fā)現(xiàn)TCS后3個月內(nèi)進行了外科松解術(shù),切斷粘連的組織,松解脊髓。術(shù)后隨訪,25%患兒痊愈,75%改善或穩(wěn)定,無一例出現(xiàn)惡化。該研究認為脊髓修補術(shù)后從開始發(fā)生神經(jīng)損害到最終確診繼發(fā)性TCS是一個較短的時間過程,此時較少形成不可逆的神經(jīng)損害;而多數(shù)學者報道繼發(fā)性TCS預后較差,部分患兒外科松解后出現(xiàn)癥狀惡化,主要是因為松解術(shù)前已經(jīng)發(fā)生不可逆的神經(jīng)損害,提示早期診斷并及時糾正繼發(fā)性TCS的重要性。這些研究也提示應充分認識到小兒NBSD的神經(jīng)損害不是靜止的而是隨著患兒的生長和發(fā)育而呈進行性變化,無論閉合前后尿動力學檢查是否正常,均需要長期(尤其是在脊髓修補術(shù)后開始的6年內(nèi))進行神經(jīng)系統(tǒng)和尿動力學監(jiān)測。盡早地發(fā)現(xiàn)可導致腎臟損害的高危尿動力學因素如高逼尿肌漏尿點壓,逼尿肌外括約肌協(xié)同失調(diào),低順應性,神經(jīng)源性逼尿肌功能過度活動等,早期進行個體化對癥治療,防止VUR和反復UTI,從而防止上尿路損害的發(fā)生。雖然初次TCS的神經(jīng)癥狀損害可能是可逆的。但是再次TCS或遲發(fā)TCS的癥狀多為不可逆,且至今為止沒有有效的方法阻止再次脊髓束縛。三、陰道職高生傳統(tǒng)高校診斷模式隨著聯(lián)合監(jiān)測膀胱內(nèi)壓、腹壓、盆底肌電圖、尿流率、影像學和動態(tài)尿動力學儀的出現(xiàn),使得我們可以對NBSD患兒進行更準確的膀胱括約肌功能障礙診斷,尤其是可以更準確地了解膀胱充盈期逼尿肌穩(wěn)定性和排尿期逼尿肌和尿道外括約肌之間協(xié)同性。這不僅有益于準確描述神經(jīng)源性膀胱功能障礙類型而且有益于提高神經(jīng)源性膀胱療效,使得NBSD患兒可以按照具體特點進行個體化治療,并為臨床醫(yī)生提供重要預后線索,有利隨訪研究。1.異常的神經(jīng)源性尿肌功能ndoa(1)不同給藥劑量對ndoa患兒的影響NDOA患兒主要表現(xiàn)為尿急、尿頻和尿失禁。癥狀嚴重程度取決于逼尿肌無抑制收縮的頻率和幅度,同時也與尿道功能狀態(tài)有關(guān)。在尿動力學檢查證實為中文DSD后,可先口服抗膽堿能藥物Oxybutyninchloride或Trospiumchloride來抑制膀胱無抑制收縮,療效顯著;但副作用如口干、便秘和耐熱性等使其應用受到限制。Youdim等對25例患兒應用Oxybutynin緩釋劑治療(14例為神經(jīng)源性),發(fā)現(xiàn)治療結(jié)果優(yōu)于口服立即吸收的Oxybutynin,但仍有48%患兒出現(xiàn)副作用口干等。Tolterodine雖然與Oxybutynin有相似的膀胱選擇性,但其對腺體的選擇性要低于后者。對22個NDOA患兒應用Tolterodine治療,發(fā)現(xiàn)效果類似于Oxybutynin,但副作用要顯著少于后者。有學者對NDOA患兒采用直接膀胱內(nèi)給Oxybutyninchloride,發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)直接給藥時藥物大部分被吸收,藥物濃度高于口服給藥,且代謝慢,排出延遲。每天0.3mg/kg劑量給藥時有效率可達66%,增加劑量時可達87%,但會出現(xiàn)認知能力障礙等副作用。Lapointe等等發(fā)現(xiàn)膀胱灌注Lidocaine,56.8%(21/37)患兒DI數(shù)目減少,78%(34/48)患兒膀胱容量增加,平均增加66%,61.7%(29/47)患兒膀胱順應性出現(xiàn)改善。Igawa等對成人NDOA患者采用膀胱內(nèi)灌注Capsaicin阻斷傳導膀胱痛覺的無鞘C型神經(jīng)纖維,調(diào)節(jié)排尿反射,治療神經(jīng)源性逼尿肌功能過度活動療效顯著,但灌注時會出現(xiàn)局部疼痛。Giannantoni等采用Resiniferatoxin(RTX)代替Capsaicin對NDOA患者進行膀胱灌注治療時,發(fā)現(xiàn)灌注期刺激癥狀減小,無局部副作用,起效快。RTX藥理作用是Capsaicin的1000倍,且不會導致神經(jīng)去極化。在小兒類似研究較少,Seki等對1例不能忍受口服Oxybutynin副作用以及對膀胱內(nèi)灌注Oxybutynin療效不滿意的9歲MMC患兒,進行了膀胱內(nèi)灌注RTX治療。結(jié)果顯示低順應性膀胱有很大改善,膀胱輸尿管反流消失。提示膀胱內(nèi)灌注RTX阻斷感覺傳入神經(jīng)治療NDOA患兒值得進一步探討。逼尿肌注射Botulinum-Atoxin(BTX),可抑制膽堿能神經(jīng)突觸前膜釋放乙酰膽堿囊泡,導致更持久的阻斷神經(jīng)傳導。Schulte等對17例繼發(fā)于脊膜膨出NDOA患兒在抗膽堿藥物和CISC治療失敗后,采用逼尿肌散狀注射BTX,臨床效果顯著。治療前盡管應用大劑量抗膽堿藥物,但全部患兒逼尿肌漏尿點壓均超過40cmH2O。治療后2~4周發(fā)現(xiàn)最大膀胱容量,逼尿肌順應性和漏尿點壓均有很大改善,并可逐漸降低抗膽堿能藥物劑量,沒有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用,但部分患兒需要重復注射治療,其長期療效有待探討。(2)經(jīng)皮神經(jīng)調(diào)節(jié)治療Bower等報道應用表面電極代替肛門塞電極對急迫性尿失禁患兒在家里進行經(jīng)皮神經(jīng)調(diào)節(jié)治療,73%的患兒尿失禁可以改善,有近半數(shù)(7/15)達到完全控尿。但經(jīng)皮神經(jīng)調(diào)節(jié)治療主要應用于神經(jīng)系統(tǒng)正常的急迫性尿失禁患兒,在小兒NDOA類似研究較少。骶神經(jīng)刺激(SNS)技術(shù)因恢復興奮和抑制排尿控制系統(tǒng)之間正常關(guān)系,對尿潴留和急迫性尿失禁兩種截然相反的排尿功能障礙疾病進行治療。目前成人采用SNS技術(shù)單側(cè)選擇性刺激骶3神經(jīng)根可增強尿道外括約肌的關(guān)閉能力和抑制逼尿肌無抑制收縮,改善膀胱儲尿和排尿功能,有效率達50%。2.強調(diào)cic預防尿失禁的治療手段SAPI患兒主要癥狀是尿失禁。漏尿程度取決于逼尿肌活動性和殘存流出道阻力。如果伴有逼尿肌過度活動,則漏尿與不穩(wěn)定逼尿肌收縮也有關(guān),可導致功能性膀胱容量急劇減少。如果伴有逼尿肌無活動性則將會導致持續(xù)尿滴瀝的充盈性尿失禁。SAPI患兒高壓力VUR和反復UTI很少存在,短期內(nèi)不會有對上尿路造成損害的風險。因為尿道阻力降低,任何逼尿肌收縮和膀胱內(nèi)壓增加都會導致漏尿,所以保持膀胱內(nèi)低壓尤為重要。括約肌無活動性并發(fā)逼尿肌無活動性的治療原則為形成膀胱完全排空,主要靠間歇導尿(cleanintermittentcatheterization,CIC)。實踐證明對于嬰幼兒尤其是3~4個月的嬰兒,將CIC技術(shù)教給患兒父母開始間歇導尿,是安全可行的,當有充足的膀胱容量時,僅CIC就可改善尿失禁,保護腎功能。隨著技術(shù)進步,目前已生產(chǎn)出針對小兒摩擦力更小、管徑更細的導尿管,但因價格昂貴主張僅在尿道過度緊張或狹窄時應用。通過恥骨上壓迫排尿時會將膀胱頸移動,近端尿道彎曲而導致不能完全排空,所以Crede’s動作多不能滿足臨床要求。對通過CIC膀胱可完全排空,順應性良好的患兒也可同時采用增加膀胱出口阻力手術(shù)改善尿失禁。如尿道內(nèi)注射藥物如膠原質(zhì)、透明質(zhì)酸、聚糖酐治療尿失禁,近期有效但可增加逼尿肌漏尿點壓,長期效果不理想;Nguyen等采用腹直肌筋膜懸吊術(shù),而Colvert等采用腸黏膜下層懸吊術(shù),通過增加腹壓漏尿點壓而不改變逼尿肌漏尿點壓和膀胱順應性治療尿失禁,臨床近期和遠期均有較好的療效。對335例MMC患兒進行膀胱內(nèi)電刺激治療,發(fā)現(xiàn)16%患兒有效,在有效的患兒中53%膀胱容量增加,25%逼尿肌壓力降低。膀胱內(nèi)電刺激治療為運動刺激療法,其療效目前仍存在爭議,需要進一步研究。對于誘發(fā)自主排尿,許多學者進行了大量的研究:在NBSD兒童,VanSavage等進行了腹直肌瓣包裹膀胱刺激研究,發(fā)現(xiàn)可增加膀胱內(nèi)壓,有效排空膀胱;采用SNS治療骶神經(jīng)功能正常的NBSD患兒也產(chǎn)生了很好的療效,但仍不能完全建立自主排尿,且可以增加膀胱出口阻力。是否同時進行膀胱擴大術(shù)取決于是否有足夠的膀胱容量。括約肌無活動性伴隨逼尿肌過度活動患兒可首先進行藥物治療,例如抗膽堿能藥物來消除不穩(wěn)定收縮。如果效果不行可采用其他增加膀胱容量的方法,如對于低順應性高逼尿肌壓力NBSD患兒進行聯(lián)合清潔間歇導尿(CIC)和膀胱擴大術(shù)治療;而結(jié)腸漿膜肌膜層與膀胱黏膜層縫合的膀胱擴大術(shù)與標準的膀胱擴大術(shù)相比前者膀胱結(jié)石、代謝紊亂等并發(fā)癥發(fā)病率少。Medel等研究發(fā)現(xiàn)膀胱擴大術(shù)前逼尿肌壓是預測術(shù)后控尿狀況最可靠指標。其他方法有聯(lián)合進行外科手術(shù)增加膀胱出口阻力治療低順應性、小容量和低出口阻力膀胱。3.dsd患兒主要有cic和外肌問題在NBSD患兒中DSD表現(xiàn)為逼尿肌收縮同時伴有尿道和/或盆底橫紋肌不隨意收縮,可伴有尿流的中斷。DSD在正常小兒中也可見到。然而在NBSD患兒中DSD表現(xiàn)更顯著的活動,顯著增加流出道阻力,出現(xiàn)排空障礙,引起排尿壓增高和高壓力的VUR。長期還可引起攣縮小容量低順應性膀胱或逼尿肌失代償出現(xiàn)殘余尿量大容量膀胱。出現(xiàn)尿潴留后若沒有實施CIC,將會導致反復UTI。高膀胱內(nèi)壓,VUR和UTI將給上尿路帶來高壓力和致病菌,導致腎損害。DSD患兒治療多采用CIC。也可采用外括約肌切開術(shù)治療,但可導致膀胱內(nèi)壓增高,反復的UTI和逼尿肌漏尿點壓增高。成人還可采用支架,氣囊擴張,但出現(xiàn)鑲嵌和繼發(fā)結(jié)構(gòu)形成;對于難治性患者還可采用尿道內(nèi)注射BTX或SNS手術(shù),但對小兒類似研究較少。最近動物實驗和初步人體研究發(fā)現(xiàn)Nitricoxide(NO)是調(diào)節(jié)尿道外括約肌重要的神經(jīng)遞質(zhì),可調(diào)節(jié)外括約肌的緊張性,有望成為治療DSD的理想藥物。有報道通過記錄盆底肌肌電圖和采用圖像和聲音信號形式指導患兒進行正確收縮和松弛盆底肌的生物反饋療法治療DSD效果顯著。對77例DSD患兒進行生物反饋治療,61%患兒尿動力學參數(shù)和排尿癥狀改善。但其中6例NBSD患兒中僅有1例改善。提示生物反饋療法也為運動刺激療法,多適用于非神經(jīng)源性排尿功能障礙,而小兒NBSD因神經(jīng)系統(tǒng)病變,療效受到限制。4.尿激素水平檢測nvur值得注意的是,伴隨有VUR的NBSD患兒因高壓反流直接造成腎臟損害,同時反流將病原菌帶到腎臟組織,導致腎盂腎炎和腎臟瘢痕?，F(xiàn)已經(jīng)認為高膀胱內(nèi)壓力會使支持輸尿管膀胱連接部的逼尿肌組織功能減弱,而該處逼尿肌組織對正常的抗反流機制尤為重要。很明顯NBSD患兒的NVUR多繼發(fā)于異常的尿動力學改變而非原發(fā)疾病。因此治療應注重膀胱括約肌功能障礙而非反流自身。Haferkamp等在內(nèi)鏡下進行輸尿管黏膜下注射膠原質(zhì)治療神經(jīng)源性VUR,長期療效差;而Simforoosh等對保守治療失敗后具有高壓低順應性膀胱的NBSD患兒僅進行膀胱擴大術(shù),對NVUR未行處理,術(shù)后隨訪85.4%的患兒NVUR可完全消失。四、治療新生兒和腎移植的治療小兒NBSD終末階段膀胱括約肌主要表現(xiàn)為無活動性,其主要死亡原因為上尿路損害導致的腎功能衰竭,僅MMC患兒出現(xiàn)腎功能損害就達30%~40%。其出現(xiàn)進行性腎功能衰竭的原因除了膀胱括約肌功能障礙引起的VUR外還包括反復的UTI和繼發(fā)性腎結(jié)石。預防性應用抗生素對于防止發(fā)生UTI,避免誘發(fā)急性腎功能衰竭,阻止殘存的腎單位進一步減少