組合化學(xué)、高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例-索拉非尼_第1頁(yè)
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組合化學(xué)、高通量篩選與合理藥物設(shè)計(jì)結(jié)合的經(jīng)典范例索拉非尼的發(fā)現(xiàn)22majorisoforms:B-RafC-RaforRaf1EGFRVEGFRRasRafMEKERKVoieMAPKVEGFSer/ThrKinasePDGFRPDGF最初藥物靶點(diǎn)：Raf激酶EGFexpressionofupstreamgrowthfactoror/andtheirRTKs

renalcellcarcinoma(RCC)50%hepatocellularcarcinoma(HCC)100%索拉非尼的發(fā)現(xiàn)1995年，Bayer公司和Onyx公司合作，開始Raf-1激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)。通過200000個(gè)化合物的高通量篩選（HTS），發(fā)現(xiàn)一個(gè)活性微弱的3-噻吩基脲（1）。索拉非尼的發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的變換取代基和環(huán)系統(tǒng)（傳統(tǒng)藥物化學(xué)方法），結(jié)果發(fā)現(xiàn)3-噻吩基脲（1）的苯環(huán)對(duì)位引入一個(gè)甲基，可以提高活性10倍。索拉非尼的發(fā)現(xiàn)繼續(xù)傳統(tǒng)藥物化學(xué)研究，未發(fā)現(xiàn)IC50低于1μM的化合物。于是，利用組合化學(xué)的平行合成技術(shù)，基于先導(dǎo)化合物（1），設(shè)計(jì)一個(gè)大約1000個(gè)雙芳基脲的小分子化合物庫(kù)。目的：研究3-噻吩基脲化合物的構(gòu)效關(guān)系改善對(duì)Raf-1激酶的抑制活性。索拉非尼的發(fā)現(xiàn)通過組合庫(kù)的高通量篩選（HTS）發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)Raf-1激酶IC50為1.1μM的3-氨基異噁唑脲化合物（3）。索拉非尼的發(fā)現(xiàn)將3-氨基異噁唑脲化合物（3）尾端的苯基換為3-吡啶環(huán)，這個(gè)化合物（4）對(duì)Raf-1激酶IC50為0.23μM。脂溶性降低，水溶性提高，體外對(duì)HCT116腫瘤細(xì)胞活性增加；抑制MEK和ERK激酶的磷酸化。HCT116移植動(dòng)物模型口服給予（4）有效。索拉非尼的發(fā)現(xiàn)盡管噻吩環(huán)對(duì)抑制Raf-1激酶是必須的，但是用苯環(huán)替換噻吩環(huán)成為雙芳基脲，則有更好

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