原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療共識

原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)的診療和治療共識()中華醫(yī)學會肝病學分會中華醫(yī)學會消化病學分會中華醫(yī)學會感染病學分會2010月目錄一、概述二、流行病學三、自然病史四、臨床體現(xiàn)五、實驗室、影像學及病理學檢查六、診療七、PBC的治療八、特殊狀況九、篩查及隨訪十問題和展望十一、參考文獻

一、概述原發(fā)性膽汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis，PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機制尚不完全清晰，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所造成的異常本身免疫有關。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床體現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎，最后可發(fā)展至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrialantibody，AMA）陽性，特別是AMA-M2亞型陽性對本病診療含有很高的敏感性和特異性?，F(xiàn)在，熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacids，UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機對照臨床實驗證明治療本病安全有效的藥品。為進一步規(guī)范我國PBC的診療和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會、消化病學分會和感染病學分會共同組織國內有關專家制訂了《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識》。本共識旨在協(xié)助醫(yī)生認識PBC的臨床特點，方便對本病做出及時診療、對的治療和系統(tǒng)隨訪。本共識采用“推薦意見分級的評定、制訂和評價（GRADE）”系統(tǒng)，對推薦意見的證據(jù)質量(見表1)和推薦強度(見表2)進行分級。表1GRADE系統(tǒng)證據(jù)質量及其定義證據(jù)級別定義高質量(A)非常確信預計的效應值靠近真實的效應值，進一步研究也不可能變化該預計效應值的可信度中檔質量(B)對預計的效應值確信程度中檔，預計值有可能靠近真實值，但仍存在兩者不相似的可能性，進一步研究有可能變化該預計效應值的可信度。低質量（C）對預計的效應值確實信程度有限：預計值與真買值可能大不相似。進一步研究極有可能變化該預計效應值的可信度。極低質量(D)對預計的效應值幾乎沒有信心：預計值與真實值很可能完全不同。對效應值的任何預計都很不擬定表2GRADE系統(tǒng)推薦強度等級推薦強度具體描述強推薦（C1級)明確顯示干預方法利不小于弊或者弊不小于利弱推薦(2級)利弊不擬定或無論質量高低的證據(jù)均顯示利弊相稱值得闡明的是，本病如能在早期得到及時診療且通過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診療名稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負擔及工作、生活和社交等方面的困擾。因此，國內外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”改名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primarybiliarycholangitis，PBC)[1]；由于現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一名稱，但建議此后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診療。二、流行病學PBC呈全球性分布，可發(fā)生于全部的種族和民族。文獻報道的本病的年發(fā)病率為(0.33-5.8/10萬），患病率為(1.91-40.2/10萬)，其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國家[2]。不同文獻報道的發(fā)病率及患病率有明顯差別，這可能與種族、研究辦法學、流調時間及醫(yī)療水平等多個因素有關。以住認為PBC在我國極為少見，然而隨著對本病認識的逐步加深以及抗線粒體抗體檢測的普及，文獻報道PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢。上海學者報道[3]，在5011例體檢人群中，8例AMA-M2陽性(0.16%)，最后3例患者確診為PBC。廣州學者報道[4]，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬，并不低于國外文魷報道；這些研究均提示，PBC在我國并不是少見疾病，需要引發(fā)廣大臨床醫(yī)師的重視。三、自然病史PBC的自然史大致分為四個階段[5]。第一階段為臨床前期：AMA陽性，但生化指標無明顯異常。第二階段為無癥狀期：重要體現(xiàn)生化指標異常，但沒有明顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時間為5-8年[6]。有癥狀患者的門脈高壓有關并發(fā)癥內發(fā)生率為10-20%，高于無癥狀患者。當患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時，預后較差，3年的生存率僅為59%，第一次出血后3年生存率約46%[7]。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床體現(xiàn)。此階段以膽紅素進行性升高為特點，當膽紅素達成2mg/dl時，平均生存時間為4年，達成6mg/dL，時，標志著患者進入終末階段，平均生存時間為2年。UDCA的應用可明顯變化PBC的自然病史，特別是對UDCA生化應答較好的患者，與年紀、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares等[8]對192例經(jīng)UDCA治療的患者隨訪1.5-14.3年(中位隨訪時間7.5年)，其中117例生化應答的患者生存率與健康對照人群的生存率無明顯差別；而應答欠佳者的遠期生存率則低于健康對照人群。隨即法國Chopechot等[9]通過對292例PBC患者長久隨訪也發(fā)現(xiàn)，對UDCA有生化應答的患者生存率與健康對照人群無明顯差別。另外，一項包含了7個隨機臨床研究1038例患者的薈萃分析也表明[10]，UDCA可減少死亡或肝移植的發(fā)生率。四.臨床體現(xiàn)PBC早期患者，大多數(shù)無明顯臨床癥狀。有研究表明約1/3的患者可長久無任何臨床癥狀，但是大多數(shù)無癥狀患者會在5年內出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀。另外，隨著疾病的進展以及合并其它本身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥有關的臨床體現(xiàn)和本身免疫性疾病有關的臨床體現(xiàn)。[11]4.1常見臨床體現(xiàn)4.1.1乏力乏力是PBC最常見的癥狀，可見于40-80%的患者。乏力可發(fā)生在PBC的任何階段，與組織學分期及肝功效損害程度無有關性?？审w現(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、社會活動愛好缺少和注意力不集中檔，從而造成了生活質量的減少。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的獨立預測因素[12]。4.1.2瘙癢瘙癢可見于20-70%的PBC患者，約75%的患者在診療前即存在皮膚瘙癢?？审w現(xiàn)為局部或全身瘙癢，普通于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。4.1.3門脈高壓疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生之前就出現(xiàn)門脈高壓癥。其發(fā)病機制可能與門脈末枝靜脈閉塞消失，造成結節(jié)再生性增生有關[13]。4.2膽汁淤積癥有關體現(xiàn)4.2.1骨病PBC患者骨代謝異?？稍斐晒擒浕Y和骨質疏松。骨軟化癥很容易通過補充鈣和維生素D而糾正。PBC患者骨質疏松發(fā)生率明顯高于年紀、性別相匹配的健康人群。文獻報道PBC患者骨質疏松的發(fā)生率在14-52%，骨量減少發(fā)生率在30-50%[14]。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴重、病程長、病情重的患者骨質疏松發(fā)生率更高。4.2.2脂溶性維生素缺少即使PBC患者膽酸分泌減少可能會造成脂類吸取不良，但臨床上脂溶性維生素A，D，E和K的明顯缺少并不常見。維生素A、D、B和K水平的減少，可造成夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損害和凝血酶原活力減少等。4.2.3高脂血癥PBC患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型體現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高?，F(xiàn)在尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥樣硬化的危險性[15,16]。普通并不需要降脂治療，但當患者存在其它心血管危險因素時，在合適的監(jiān)測下，應用他汀及貝特類藥品也是安全的。4.3合并其它本身免疫性疾病的體現(xiàn)PBC可合并多個本身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。另外，還涉及本身免疫性甲狀腺疾病、類風濕性關節(jié)炎、本身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并體現(xiàn)出有關的癥狀。五、實驗室、影像學及病理學檢查5.1生化檢查膽汁淤積為PBC典型的生化體現(xiàn)。ALP是本病最突出的生化異常，96%的患者可有ALP升高，普通較正常水平升高2-10倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清γ-谷氨酞轉肽酶（γ-GT)亦可升高，但易受酒精、藥品及肥胖等因素影響。ALT和AST普通為正常或輕至中度升高，普通不超出正常上限值的5倍，如果患者的血清轉氨酶水平明顯升高，則需進一步檢查以除外其它病因。5.2本身抗體血清AMA是診療PBC的特異性指標，特別是AMA-M2亞型的陽性率為90-95%。但AMA陽性也可見于其它疾病，如AIH患者[17]或其它病因所致的急性肝功效衰竭(普通一過性陽性)[18]。另外，AMA陽性還可見于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結核、麻風、淋巴瘤等疾病。除AMA外，有研究證明抗核抗體(antinuclearantzbodies,ANA)也是診療PBC的重要標志。大概50%的PBC患者ANA陽性，特別是在AMA呈陰性時可作為診療的另一重要標志。對PBC較特異的抗核抗體涉及：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在ANA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽性[19]。另外，有關抗SOX13抗體、抗SUMO-1抗體、SUMO-2抗體等抗體在PBC診療中的價值也有報道[20]，但診療價值仍需進一步驗證。ANA不僅在診療中含有價值，對疾病進展的預測也有一定協(xié)助。有研究表明抗GP210抗體是發(fā)展為肝功效衰竭的危險因素，而抗著絲點抗體與門脈高壓的發(fā)生有關[21,22]。5.3血清免疫球蛋白M(IgM)升高血清免疫球蛋白M升高是PBC的實驗室特性之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可見于多個疾病，涉及本身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺少診療特異性。5.4影像學檢查有膽汁淤積體現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診療不擬定，特別是AMA陰性、短期內膽紅素明顯升高或者超聲檢查成果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其它大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評定PBC肝纖化程度的無創(chuàng)性檢查手段。5.5肝組織學AMA陽性并且含有典型的臨床體現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診療并非必須。但是，對于AMA陰性者，或者轉氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學檢查，以除外本身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。另外，肝組織病理學檢查有助于疾病的分期及預后的判斷。PBC的基本病理變化為肝內<100μm的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，造成小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內膽汁淤積、肝纖維化，最后可發(fā)展至肝硬化。Ludwig[23]將PBC分為4期：Ⅰ期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細胞及漿細胞浸潤，或有淋巴濾泡形成，造成直徑100μm下列的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周邊淋巴細胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(Floridductlesion)，是PBC的特性性病變?？梢娪诟髌冢寓衿?、Ⅱ期多見。Ⅱ期：匯管區(qū)周邊炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細胞及肉芽腫所取代，這些炎性細胞常侵入臨近肝實質，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不停減少，匯管區(qū)周邊帶細膽管反映性增生。增生細膽管周邊水腫、中性粒細胞浸潤伴間質細胞增生，常伸入臨近肝實質破壞肝細胞，形成細膽管性界面炎，這些變化使匯管區(qū)不停擴大。Ⅲ期：進行性纖維化期。匯管區(qū)及其周邊的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴大，形成纖維間隔并不停增寬，此階段肝實質慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周邊肝細胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積變化。Ⅳ期：肝硬化期。肝實質被纖維間隔分隔成拼圖樣結節(jié)，結節(jié)周邊帶肝細胞膽汁淤積，可見毛細膽管膽栓。[24]六、診療診療要點：(1)以中年女性為主，其重要臨床體現(xiàn)為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質疏松和脂溶性維生素缺少，可伴有多個本身免疫性疾病，但也有諸多患者沒有明顯的臨床癥狀。（2）生化檢查：ALP，GGT升高最常見：ALT，AST可輕度上升，普通為正常值上限的2-4倍。（3）免疫學檢查：免疫球蛋白的升高以IgM為主。AMA陽性是最具診療價值的實驗室檢查。AMA有九種類型，其中以第2型(M2)最具特異性。(4)影像學檢查：對全部膽汁淤積病人均應進行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查。超聲提示膽管系統(tǒng)正常且AMA陽性的病人，不需要進行膽管成像即可診療PBC。(5)肝組織活檢：AMA陽性并且含有典型的臨床體現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診療并非必須檢查。推薦意見1.病因不明的ALP和/或GGT升高，建議常規(guī)檢測AMA或AMA-M2（A1）。2.對于AMA或AMA-M2陽性的患者，肝穿刺活檢并非診療所必須的檢查。但是AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其它疾病如本身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協(xié)助診療(C1)。3.如果符合下列三個原則中的兩項則可診療PBC(Al)(1)反映膽汁淤積的生化指標如ALP升高。(2)AMA或AMA-M2陽性。(3)血清AMA/AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC。4.肝臟酶學正常的AMA陽性者應每年隨訪膽汁淤積的生物化學指標(C2)。七、PBC的治療7.1基礎治療現(xiàn)在熊去氧膽酸（UrsodeoxycholicAcids,UDCA)是現(xiàn)在唯一推薦的治療PBC的藥品[25]。其重要作用機制為增進膽汁分泌、克制疏水性膽酸誘導的細胞毒作用及細胞凋亡，因而保護膽管細胞和肝細胞。推薦劑量為13-15mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時應用消膽胺，兩者應間隔4小時以上。研究表明小劑量UDCA(≤10mg/kg/d)對PBC療效較差，而大劑量UDCA(≥20mg/kg/d)并未顯示出更加好的療效[26,27]。UDCA治療可改善PBC患者的生化指標。多個大型隨機對照研究及薈萃分析成果表明，UDCA能夠有效地減少血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酞轉膚酶、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶及膽固醇等水平[28-30]。UDCA能改善對治療有應答的PBC患者疾病進展。國外研究發(fā)現(xiàn)，對UDCA治療有應答的PBC患者的生存率與健康對照組相似[8，9]。UDCA藥品副作用較少，重要涉及腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙癢加重等。皮瘙癢的加重普通是一過性的，且發(fā)生率較低。即使沒有證據(jù)顯示UDCA有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。7.2對UDCA生化應答欠佳的PBC的治療現(xiàn)在國際上有多個評價UDCA治療后生化應答的原則。例如，Pares[8]等提出的巴塞羅那原則：經(jīng)UDCA治療一年后，ALP較基線水平下降>40%或恢復至正常水平。Chopechot等[9]提出巴黎Ⅰ原則：UDCA治療一年后，ALP≤3ULN<正常值上限)，AST≤2ULN，膽紅素≤1mg/dl。[31]提出的針對早期PBC(病理學分期為Ⅰ-Ⅱ期)的巴黎Ⅱ原則：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5ULN，總膽紅素正常。我國的研究表明[32]，出現(xiàn)臨床癥狀后就診、肝臟生化指標明顯異常以及本身免疫特性較多者，對UDCA的應答欠佳。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[33]，評定UDCA生化應答的時間可由1年提前到6個月，方便及時發(fā)現(xiàn)生化應答欠佳的患者并予以治療。有生化應答者其長久預后較好，而生化應答欠佳者長久預后差。對UDCA生化應答欠佳的患者，現(xiàn)在尚無統(tǒng)一治療方案。已有多項研究探索了對應答欠佳患者的治療辦法，涉及甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類藥品、水飛薊素、大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機對照臨床研究證明。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）在早前的實驗研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長久療效仍需進一步驗證。7.2.1布地奈德布地奈德是第二代皮質類固醇激素，口服后90%的藥品于肝內首過代謝。在肝臟內被去除前能夠高濃度作用于致病淋巴細胞，而避免了全身副作用。一項多中心前瞻性隨機實驗顯示，對于組織學分期Ⅰ-Ⅱ的PBC患者，予以布地奈德6mg/d+UDCA15mg/kg/d及UDCA15mg/kg/d，兩組患者的肝臟生化指標都有改善，但布地耐德組在生化及組織學的改善上更具優(yōu)勢[34]。另一項前瞻性RCT研究，也發(fā)現(xiàn)布地耐德(9mg/d)聯(lián)合UDCA比安慰劑聯(lián)合UDCA，能明顯改善肝臟生化指標、血清IgG、IgM水平及組織學[35]。上述研究表明UDCA聯(lián)合布地奈德治療可能對尚未發(fā)生肝硬化的患者有益，但尚需要長久隨訪資料來確認其安全性及其與否能夠改善死亡率及肝移植率。對于接受UDCA治療后病情穩(wěn)定的患者，如果長久應用糖皮質激素可使糖尿病、骨質疏松的風險增加，故不建議使用。有研究表明，對于組織學分期Ⅳ期的患者，布地奈德可使血清中激素水平升高并可造成嚴重副作用如門靜脈血栓等，故也不推薦用于有肝硬化或門脈高壓的患者[36]。7.2.2貝特類藥品日本、美國、歐洲以及我國的學者[37]先后報道了非諾貝特在生化應答欠佳的PBC中的應用。一項薈萃分析顯示[38]，UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP，GGT，IgM及甘油三酯的水平，但對皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統(tǒng)計學差別。聯(lián)合用藥與單藥相比在副作用的發(fā)生上無統(tǒng)計學差別。另外，某些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特能夠改善對UDCA生化應答欠佳患者的生化指標[39,40]，但這些研究均存在樣本量小、隨訪時間短等問題。7.2.36-乙基鵝去氧膽酸6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)是法尼酯x受體(FXR)激動劑。一項多中心隨機對照臨床實驗[41]評定了加用OCA對UDCA應答欠佳的PBC患者的療效，成果顯示加用OCA治療組ALP、GGT、ALT下降水平較加用安慰劑對照組有明顯差別。隨即的開放實驗再次證明OCA能改善ALP水平。但OCA可造成皮膚瘙癢和高密度膽固醇減少等副作用，而HLDH的減少與否會增加心腦血管事件的風險需進一步驗證。7.3免疫克制劑由于PBC的發(fā)病機制可能與本身免疫有關，故有多項臨床實驗探索免疫克制劑的療效，如腎上腺皮質激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、環(huán)孢素A等[42,43]。但研究成果顯示，免疫克制劑對PBC的療效并不擬定，且可能存在藥品副作用。某些含有較高器官靶向性、較低副作用的新型免疫克制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺少大規(guī)模的臨床研究驗證其療效[44,45]。7.4肝移植肝臟移植是終末期PBC患者唯一有效的治療方式。PBC患者的肝移植指征與其它病因肝病相似，即若不施行肝移植預計存活時間少于1年者。其重要條件涉及：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、重復食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其它癥狀造成生活質量嚴重下降等[46]。一項回憶性的單中心研究發(fā)現(xiàn)[47]，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是44%的患者在肝移植后的兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。另外，早期的橫斷面研究也顯示肝移植并不能改善乏力癥狀[48,49]。因此，乏力與否為肝移植的指征尚存在爭議。有報道顯示Mayo評分達7.8分時最適于行肝臟移植術，若超出此界值，則術后生存率、長久存活時間下降，且住院時間、住院費用增加。歐洲肝病學會建議總膽紅素水平達成6mg/dL(103mmol/L)，Mayo評分達成7.8，MELD評分>12分應考慮行肝移植評定[50]。PBC患者肝移植術后預后較好，生存率高。歐洲肝移植注冊網(wǎng)報道[51]，PBC患者肝移植后1、5、生存率分別為86%、80%、72%。這一生存率高于病毒性肝炎、其它本身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一項研究表明[52]，PBC活體肝移植后1年和5年的生存率分別為80%和75%。文獻報道肝移植后PBC的復發(fā)率波動于10-40%，平均復發(fā)時間在3-5.5年[53]。一項回憶性分析涉及了400例行肝移植的PBC患者，5年及時的復發(fā)率為分別為18%及30%[54]。推薦意見5.有肝臟酶學異常的PBC患者，無論其組織學分期如何均推薦長久口服UDCA13-15mg/kg/d（A1）。6.建議對中晚期患者(病理學分期為Ⅲ-Ⅳ期)使用巴黎Ⅰ原則評定生化應答：UDCA治療一年后，ALP≤3ULN(正常值上限)，AST≤2ULN，膽紅素≤lmg/dl。疾病早期患者(病理學分期為Ⅰ-Ⅱ期)使用巴黎Ⅱ原則：UDCA治療1年后，ALP及AST≤1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。7.如何治療對UDCA應答不完全的患者尚無統(tǒng)一的原則，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥品、OCA可能有效，但長久療效仍需進一步研究(C2)。8.UDCA與否用于AMA陽性但肝臟酶學指標正常的防止性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學上有PBC證據(jù)，可開始UDCA治療(C1)。9.終末期PBC患者建議行肝移植，指征涉及：難治性腹水、重復發(fā)作的自發(fā)性細菌性腹膜炎、重復發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌、頑固的皮膚瘙癢、血清總膽紅素超出6mg/dl(103mmo1/L)(A1)。7.5癥狀和伴發(fā)癥的治療7.5.1皮膚瘙癢消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥品。其推薦劑量為4-16g/d，重要的副作用涉及腹脹、便秘、影響其它藥品(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸取，與其它藥品的服用時間需間隔4小時。如果病.人不能耐受消膽胺的副反映或治療無效時，利福平可作為二線用藥。推薦劑量為150mg每天兩次，對治療無效的患者可逐步增加劑量至600mg/d。兩項薈萃分析[55,56]顯示，利福平能夠緩和膽汁淤積造成的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可造成嚴重的藥品性肝損害、溶血性貧.血、腎功效損害、引發(fā)藥品互相作用影響療效等。如果使用利福平，在治療過程中需嚴密的監(jiān)測藥品副作用。阿片類拮抗劑可作為三線用藥。兩項隨機對照實驗發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對頑固性皮膚瘙癢有效，隨即的研究表明口服給藥同樣有效[55]。其重要副作用為阿片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗的醫(yī)師由小劑量開始，逐步調節(jié)到最佳劑量。由于5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關，因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林（Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植手術。7.5.2乏力現(xiàn)在對于乏力尚無特異性治療藥品。盡管多個藥品被嘗試用于乏力的治療，涉及：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達非尼可能有效。莫達非尼是一種用于治療與換班有關的白天嗜眠的藥品。發(fā)表的一項研究[57]證明莫達非尼能改善PBC患者因白天過分嗜睡造成的乏力。且可改善Epworth嗜睡量表和PBC-40生活質量量表。的一項更大樣本量的研究[58]也證明了該藥對于PBC患者乏力的改善。其副作用涉及：失眠、惡心、頭疼、神經(jīng)緊張?，F(xiàn)在尚缺少大樣本量的安慰劑對照實驗來驗證其療效。另外，應注意乏力可由多個因素引發(fā)，涉及貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及睡眠障礙等。7.5.3骨質疏松PBC患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質疏松的機制復雜，涉及脂溶性維生素吸取障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC患者骨折發(fā)生率比普通人群高大概2倍。因此，對每位PBC患者均需考慮骨質疏松的防止及治療。美國肝病學會建議明確PBC診療后即應檢測骨密度，后來每2年隨訪一次。雙能X線吸取法(DXA)是現(xiàn)在國際公認的骨密度檢查辦法，參考WHO推薦的診療原則，DXA測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值局限性1個原則差屬正常(T值≥-1.OSD)；減少1-2.5個原則差為骨量低下或骨量減少(-2.5SD<T值<-1.OSD=；減少程度等于或不小于2.5個原則差為骨質疏松(T值≤-2.5SD)。建議患者補充鈣及維生素D防止骨質疏松。國外推薦劑量為元素鈣1500mg/d，維生素D800IU/d。我國營養(yǎng)協(xié)會推薦成人每日鈣攝入量800mg(元素鈣)；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg?，F(xiàn)在的膳食營養(yǎng)調查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲得鈣400mg，故平均每日應補充鈣劑約500-600mg。維生素D的成年人推薦劑量為200IU/d；老年人因缺少日照以及攝入和吸取障礙，故推薦劑量為400-800IU/d。維生素D用于治療骨質疏松時，劑量應當為800---1200IU/d。[59]現(xiàn)在尚無統(tǒng)一的方案用于治療PBC的骨質疏松。一項薈萃分析[60]回憶了6項隨機臨床實驗評定雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)的療效和安全性，其結論認為現(xiàn)在尚無足夠的證據(jù)支持或反對雙膦酸鹽類用于PBC骨質疏松的治療。近來有研究探索了依班膦酸鈉的療效[61]，隨機對照實驗顯示阿倫磷酸鈉70mg每七天一次與依班膦酸鈉150mg每月一次，對骨量改善效果相似，且藥品安全性較好。另外，現(xiàn)在尚無足夠的證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣素治療。7.5.4脂溶性維生素缺少脂溶性維生素吸取障礙常見于進展期的PBC患者。對于維生素A、E、K缺少的患者，應根據(jù)病情及實驗室指標予以合適的補充。7.5.5STCCA綜合癥PBC患者常合并干燥綜合征，是本身免疫疾病累及外分泌腺體的體現(xiàn)，重要體現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其它部位的干燥。對全部PBC的患者均應詢問與否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢問有無性交困難。治療方法涉及：停止吸煙、飲灑、避免引發(fā)口干的藥品，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。對于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢霉素A眼膏是同意用于干眼癥的處方藥品，隨機對照臨床實驗顯示可明顯增加淚液產(chǎn)生量[62]。對于藥品難治的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應用人工淚液。7.5.6甲狀腺疾病約15-25%的PBC的患者合并有甲狀腺疾病，且普通在PBC起病前即可存在。建議在診療PBC時，均應檢測甲狀腺功效并定時監(jiān)測。7.5.7門脈高壓癥門脈高壓癥的解決同其它類型的肝硬化。建議患者確診肝硬化時即應篩查有無食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應采用方法防止出血。PBC患者可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門脈高壓，并且β受體阻滯劑對此種類型的門脈高壓的療效有待證明。推薦意見10.對存在皮膚瘙癢的PBC患者首選消膽胺，薦劑量為4-16g/d；由于本藥影響其它藥品(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸取，故應與其它藥品的服用時間需間隔4小時(B1)。11.對乏力的患者首先除外其它造成乏力的因素，莫達菲尼能夠減輕PBC患者的乏力癥狀，推薦劑量為100-200mg/d(C2)。12，合并干燥綜合征的患者需注意變化生活習慣和環(huán)境。對于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán)孢霉素A眼膏。對于藥品難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應用人工淚液(C1)。13.建議補充鈣及維生素D防止骨質疏松。成人每日鈣攝入量800mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入量為1000mg。維生素D的成年人推薦劑量200IU/d；老年人推薦劑量為400-800IU/d(c1)。八、特殊狀況8.1AMA陰性PPCAMA陰性，但是含有典型的肝內膽汁淤積生化變化且活檢符合PBC病理學特性的患者，被稱為AMA陰性的PBC。在西方文獻報道僅有約5-10%的患者體現(xiàn)為AMA陰性，而在我國文獻報道AMA陰性PBC患者約占15-40%，這也為我國PBC診療的精確率增加了難度。AMA陰性的PBC患者在臨床體現(xiàn)、自然病程、病理學特性、對熊去氧膽酸的治療應答，以及預后與AMA陽性PBC患者無明顯差別[58]。我國學者對比了兩者免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)AMA陰性PBC患者血清免疫球蛋白M水平相對較低，而抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽性率較高，這與國外有關研究一致[59]?？笹p210抗體及抗Sp100抗體對PBC診療同樣含有高度特異性，但敏感性較低。有研究顯示上述兩種抗體在AMA陰性PBC患者的陽性率高于AMA陽性PBC患者，但其它研究未得到一致結論，在臨床中疑診PBC者可行上述兩種特異抗體檢測協(xié)助診療?，F(xiàn)在為止，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進一步行肝穿刺病理活檢仍是確診的唯一手段。8.2PBC/AIH重疊綜合征8.2.1定義PBC和AIH均為本身免疫性肝病，兩者在臨床體現(xiàn)、生化學、血清學、病理學上各有特點，治療和預后也各不相似。PBC-AIH重疊綜合征被定義為：一種患者同時含有這兩種疾病的重要特性。除了PBC-AIH重疊綜合征，亦有報道指出隨著時間的推移典型的PBC或AIH患者能夠轉換為AIH或PBC。8.2.2診療PBC-AIH重疊綜合征是一種獨立的疾病還是PBC或AIH的變異形式仍然存在爭議。文獻報道PBC-AIH重疊綜合征在PBC患者中的發(fā)生率為2-20%。不同研允中PBC-AIH重疊綜合征的發(fā)生率波動范疇較大，重要與缺少統(tǒng)一的診療原則有關?，F(xiàn)在最常使用的診療原則來自巴黎研究組和國際本身兔疫性肝炎研究組(IAIHG)。根據(jù)診療AIH-PBC重疊綜合征的巴黎原則[65]，如果AIH和PBC三項診療原則中的各二項同時或者相繼出現(xiàn)，即可做出診療。AIH診療原則涉及：①血清谷丙轉氨酶>5倍的正常值上限；②血清IgG>2倍的正常上限或者血清SMA陽性；③肝臟組織學提示中-重度界面性肝炎。PBC診療原則涉及：①血清ALP>2倍的正常值上限或者血清γ-GT>5倍的正常值上限；②血清AMA陽性；③肝臟組織學體現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。IAIHG建議對PBC患者使用AIH評分原則，來判斷與否存在重疊綜合征。由于IAIHG評分系統(tǒng)中，AMA陽性或者組織學膽管變化為負分項目用來除外PBC，因此，IAIHG評分系統(tǒng)并不合用一于PBC-AIH重疊綜合征的診療。，IAIHG提出了新的簡化原則[66]，其中并未包含AMA和膽管變化，因此可能更合用于PBC-AIH重疊綜合征的診療。有研究發(fā)現(xiàn)巴黎原則對診療PBC-AIH重疊綜合征有較好的敏感性和特異性(分別達成92%和97%)；而AIH的復雜和簡化積分系統(tǒng)的診療價值相對較差，其中簡化原則優(yōu)于復雜原則(敏感性73%vs.60%，特異性78%vs.83%)[67]。而同濟醫(yī)科大學的研究表明[68]簡化原則診療重疊綜合征的特異