疫苗臨床試驗指導(dǎo)原則

疫苗臨床實驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言二、基本原則三、概述（一）臨床實驗分期（二）疫苗臨床實驗前研究和實驗室評價（三）疫苗特殊性考慮四、辦法學(xué)考慮（一）受試人群（二）成果鑒定（三）診療辦法的驗證（四）病例檢測和擬定（五）不良事件監(jiān)測和報告五、統(tǒng)計學(xué)考慮（一）概述（二）Ⅲ期實驗設(shè)計規(guī)定（三）效力（四）安全性（五）樣本量（六）隨訪持續(xù)時間六、倫理學(xué)考慮（一）概述（二）受試者保護（三）倫理委員審查七、Ⅰ期臨床實驗八、Ⅱ期臨床實驗九、Ⅲ期臨床實驗十、Ⅳ期臨床實驗十一、研究設(shè)計（一）平行組設(shè)計（二）多中心實驗（三）優(yōu)效性、非劣效性實驗（四）觀察隊列實驗（五）病例對照實驗十二、橋接實驗附錄1：術(shù)語定義附錄2：疫苗臨床實驗方案基本規(guī)定疫苗臨床實驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言本指導(dǎo)原則中的疫苗，是指能誘導(dǎo)宿主對感染病原、毒素或其它重要抗原性物質(zhì)產(chǎn)生特異、主動保護性免疫的異源防止用生物制品。人用疫苗涉及：含用化學(xué)和/或物理辦法滅活但仍含有免疫原性的微生物滅活疫苗；對人無毒或減毒但保存免疫原性的活微生物，即減毒活疫苗；由生物體或其分泌物提取及重組DNA等技術(shù)獲得的抗原制備的疫苗。疫苗的研發(fā)重要分為兩部分：臨床前研究和臨床實驗。本指導(dǎo)原則僅對防止用疫苗的臨床實驗提出總的規(guī)定，疫苗臨床實驗的全過程應(yīng)嚴格按照《藥品臨床實驗管理規(guī)范》（GCP）進行。GCP是有關(guān)臨床實驗的方案設(shè)計、組織實施、分析總結(jié)等全過程的基本規(guī)定，宗旨是保護受試者的權(quán)益并保障其安全，確保藥品臨床實驗的過程規(guī)范可信，成果科學(xué)可靠，其普通原則也合用于疫苗。但疫苗因含有其內(nèi)在和應(yīng)用特殊性，如來源于活生物體、其構(gòu)成復(fù)雜，用于健康人群且以小朋友為重要接種對象，因此在安全性和有效性方面有其特殊的規(guī)定,需要有特殊的檢測辦法以確保其批間質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。本疫苗臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的基本目的，是為疫苗臨床實驗提供總的規(guī)定，各類疫苗的臨床實驗應(yīng)在本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，根據(jù)疫苗的各自特性和疾病流行狀況，并參考有關(guān)的其它指導(dǎo)原則，擬定具體的臨床實驗方案。本指導(dǎo)原則合用于新疫苗、新的聯(lián)合疫苗以及其它需要通過臨床實驗評價的疫苗所進行的臨床實驗。新疫苗是指國內(nèi)外或國內(nèi)未上市的疫苗，以及變化已上市疫苗抗原組分、使用新佐劑等《藥品注冊管理方法》中規(guī)定的按新藥管理的其它疫苗。聯(lián)合疫苗是用于防止由不同病原體種或同一病原體血清型病原體引發(fā)的單一感染性疾病或者防止多重感染性疾病的疫苗。DNA疫苗或重組微生物作為疫苗或疫苗成分的特殊疫苗，除符合本指導(dǎo)原則的普通規(guī)定外，還應(yīng)符合國家的特殊規(guī)定。國家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)疫苗研究的狀況適時對本指導(dǎo)原則進行修訂。二、基本原則（一）必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準則，受試者的權(quán)益、安全和意志高于研究的需要。對特殊的受試者群體（如小朋友），特別是需要采用安慰劑對照時，其倫理學(xué)方面必須予以充足的考慮。（二）為受試者保密，尊重個人隱私，避免受試者因接種疫苗而受到歧視。（三）臨床前安全性、藥效學(xué)研究成果支持進行臨床實驗。（四）疫苗接種的目的人群為健康人群，特別是嬰幼兒，因此，疫苗各期臨床實驗的設(shè)計、實施等均應(yīng)符合國家GCP的基本規(guī)定。三、概述（一）人體臨床實驗分為四期：即Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅰ期重點觀察安全性，觀察對象應(yīng)健康，普通為成人。Ⅱ期實驗?zāi)康氖怯^察或者評價疫苗在目的人群中與否能獲得預(yù)期效果（普通指免疫原性）和普通安全性信息。Ⅲ期實驗的目的為全方面評價疫苗的保護效果和安全性，該期是獲得注冊同意的基礎(chǔ)。Ⅳ期臨床實驗是疫苗注冊上市后，對疫苗實際應(yīng)用人群的安全性和有效性進行綜合評價。（二）疫苗臨床實驗前研究和實驗室評價1．疫苗臨床前研究成果證明實驗疫苗適合于人體實驗。2．應(yīng)擬定實驗疫苗的性質(zhì)，涉及適宜動物模型中安全性、免疫原性指標；應(yīng)提供效力和免疫原性資料，建立和完善疫苗免疫原性（如血清陽轉(zhuǎn)率、抗體滴度、細胞免疫等）和效力的檢測指標和辦法。3．實驗疫苗的生產(chǎn)和質(zhì)量控制（1）應(yīng)提供疫苗生產(chǎn)、質(zhì)量控制資料；實驗疫苗和安慰劑應(yīng)按GMP規(guī)定生產(chǎn)，并通過國家檢定。（2）臨床實驗所用疫苗的菌毒種批和/或細胞批應(yīng)與注冊后生產(chǎn)的代次一致。臨床實驗所用疫苗應(yīng)有完整的批制造及檢定統(tǒng)計，并保持工藝穩(wěn)定一致。（3）臨床實驗用疫苗的質(zhì)量原則應(yīng)與上市疫苗的一致；臨床實驗的數(shù)據(jù)應(yīng)能反映疫苗質(zhì)量的穩(wěn)定和一致性。4．由于慣用的藥品毒性實驗可能不合用于疫苗，缺少適宜的動物模型及動物模型反映模式與人體不同，研究者應(yīng)對疫苗安全性評價的設(shè)計進行充足的考慮。5．應(yīng)提供疫苗不同免疫程序、劑量、途徑等多項研究資料。6．DNA疫苗、重組疫苗、合成肽疫苗應(yīng)分別按對應(yīng)生產(chǎn)、質(zhì)控和臨床前評價規(guī)定進行；應(yīng)證明佐劑、新型添加劑和疫苗的相配性和相容性。聯(lián)合疫苗應(yīng)盡量在動物模型上進行適宜的免疫原性研究，評價單個抗原的反映性。減毒活疫苗應(yīng)提供毒力返祖、可能傳輸和與野毒株進行遺傳信息交換等的研究資料。7．應(yīng)提供疫苗擬用人群的流行病學(xué)以及有關(guān)傳染病疫情監(jiān)測資料，目的是擬定疾病的發(fā)病率、感染與發(fā)病之比例、臨床體現(xiàn)、診療原則、高危人群（年紀、性別、種族或人群、地理、社會特性及季節(jié)等有關(guān)因素）等。在此基礎(chǔ)上擬定實驗所需人群樣本數(shù)量及臨床實驗時間。8．對于注射用疫苗普通不規(guī)定進行藥代動力學(xué)研究，因其不能為擬定適宜的推薦劑量提供有用信息，但在其它途徑給藥時，則應(yīng)考慮。（三）疫苗的特殊性考慮1．用于健康人群，應(yīng)避免或者減少不良反映事件的發(fā)生。對目的人群為小朋友和嬰幼兒的疫苗，由于小朋友和嬰幼兒對不良反映的耐受力低，應(yīng)按照成人、小朋友、嬰幼兒的次序進行。2．疫苗來源于活生物體，其成分復(fù)雜，需建立特定的檢測辦法測定，以確保疫苗的質(zhì)量和其批間質(zhì)量的均一性。四、辦法學(xué)考慮（一）受試人群1．受試者的選擇Ⅰ期臨床實驗普通在健康、免疫功效正常的成人中進行。Ⅱ、Ⅲ期則應(yīng)選擇能代表將來免疫接種的目的人群。若疫苗接種對象為小朋友或其它特殊人群，普通應(yīng)在健康成人進行Ⅰ期實驗之后，再在小規(guī)模目的人群中接種；用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性評價時，應(yīng)按先成人、后小朋友、最后嬰幼兒的次序（各20-30人）分步進行。2．受試者入選和排除原則在進行大規(guī)模人群實驗之前，應(yīng)建立明確的受試者入選和排除原則。（1）實驗的任何階段均應(yīng)有具體的入選和排除原則，受試者應(yīng)符合年紀規(guī)定，住地固定。根據(jù)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的原則，對參加實驗的受試者，都要在具體解釋實驗方案及內(nèi)容后獲得其本人同意，并在知情同意書上簽字（征求小朋友父母或監(jiān)護人的同意），疫苗接種史等應(yīng)統(tǒng)計在案。（2）排除的對象為不符合醫(yī)學(xué)或其它原則者，如含有心、腎衰竭指征，患可疑進行性神經(jīng)性疾患、癲癇/嬰幼兒痙攣，或在1-2周內(nèi)接種過其它疫苗及長久使用抗生素者。（3）入選和排除原則還應(yīng)考慮免疫狀態(tài)（如過敏體質(zhì)、免疫缺點、免疫克制和/或免疫機制不成熟）和影響免疫應(yīng)答的因素（如年紀、煙、酒史等）；在實驗期間可能離開實驗地址的、有社交或語言障礙的、或有其它狀況影響交流的人也在排除之列。（4）必要時，應(yīng)建立第二、三針疫苗接種的禁忌癥原則，應(yīng)涉及在第一和第二針后出現(xiàn)嚴重的反映（如神經(jīng)系統(tǒng)反映），如48小時內(nèi)高熱超出40℃（5）為確保明驗成果的代表性和合用性，應(yīng)注意入選的原則不適宜過嚴，排除原則也不適宜過多。（二）成果鑒定判斷原則應(yīng)盡量使用國際或國內(nèi)的統(tǒng)一原則。1．安全性安全性是臨床實驗的重要鑒定終點之一。在實驗設(shè)計中應(yīng)重點考慮不良事件。臨床實驗疫苗的安全性評價成果在將來實際應(yīng)用中應(yīng)含有代表性和預(yù)見性。2．免疫原性免疫原性數(shù)據(jù)普通在Ⅱ、Ⅲ期臨床實驗中獲得。免疫原性數(shù)據(jù)涉及免疫前后血清中抗體濃度的峰值、幾何均值、可信區(qū)間等。3．疫苗效力疫苗效力（Ⅱ、Ⅲ期）是指臨床實驗中對受試者的臨床保護力和/或用免疫學(xué)檢測指標作為替代終點的成果。方案中應(yīng)對臨床病例的定義作具體描述，不能用微生物學(xué)辦法證明的也應(yīng)在方案中作適宜的界定。無論是臨床保護還是替代終點均應(yīng)提交數(shù)據(jù)。使用臨床保護終點鑒定效力的實驗應(yīng)在那些能夠?qū)嵤┲鲃用庖呓臃N并可獲得預(yù)期效果的地區(qū)進行，且設(shè)對照實驗。應(yīng)擬定并驗證疫苗效力計算辦法。4．疫苗群體保護效果疫苗群體保護效果依賴于疫苗接種覆蓋的范疇，同時也有賴于其防止疾病和控制感染的效果，即疫苗本身的效力；疫苗群體保護效果還依賴于個體、人群對疫苗的易感性、暴露于感染原的機率和免疫后獲得的保護力，同時還受人群特性的影響（如年紀分布），因此，應(yīng)在方案中對預(yù)期的疫苗群體保護效果予以描述和限定。5．影響成果的因素對于特定的臨床實驗，其成果受科學(xué)性、邏輯、經(jīng)濟、倫理等因素的限制。隨機對照實驗是擬定疫苗有效性的核心研究，當(dāng)用于臨床保護鑒定終點的隨機對照實驗不可行時，應(yīng)在方案中考慮替代辦法。原則上，非對照的開放實驗只能提供有關(guān)血清學(xué)反映（免疫原性）及疫苗耐受性的資料。實驗方案應(yīng)具可行性與有效性。評價血清學(xué)實驗與保護力的關(guān)系應(yīng)注意替代終點與臨床保護終點的關(guān)系，兩者可能不成線性或正有關(guān)。（三）診療辦法的驗證申請者應(yīng)在實驗方案中提供診療辦法的驗證資料。診療的真實性影響疫苗安全性和有效性評價；診療感染的可靠性在評價新疫苗方面十分重要；診療應(yīng)有明確的臨床指征及實驗室檢測成果支持。（四）病例檢測和擬定1．病例效力實驗開始前，應(yīng)擬定病例的定義并在實驗方案中闡明診療原則，擬定檢測辦法和試劑的敏捷度及特異性可能對病例診療的影響。應(yīng)在整個研究期間和全部研究地點確保所用的檢測、擬定病例辦法和原則一致性。2．病例檢測對接種和未接種疫苗人群中病例的檢測和確證辦法應(yīng)完全一致。若實驗人群暴露于病原機會高，那么小量人群和短時間內(nèi)能夠精確預(yù)計疫苗效力。若暴露于病原機會低，那么受試人數(shù)（樣本大?。┖?或持續(xù)時間需增加方便有機會檢測出足夠的病例，從而精確預(yù)計效力。3．破盲后若疫苗實驗失敗，如何以及何時進行受試者的免疫效果評價和感染微生物分型，應(yīng)事先在方案設(shè)計中注明。應(yīng)用血清學(xué)和/或微生物學(xué)等辦法確診，以評價病例在人群中的分布以及對疫苗株與流行株的血清型或基因型進行比較。（五）不良事件監(jiān)測和報告1．不良事件是指臨床實驗中受試者產(chǎn)生的非預(yù)期不良醫(yī)學(xué)事件，與疫苗/接種疫苗不一定有因果聯(lián)系。對其進行監(jiān)測和及時報告至關(guān)重要。應(yīng)對不良反映調(diào)查員進行適宜的培訓(xùn)；報告和評價局部和全身性不良反映應(yīng)采用原則辦法，統(tǒng)計應(yīng)完整。2．實驗方案中應(yīng)從下列方面對不良事件報告進行闡明。（1）誰報告（實驗者，受試者，父母/監(jiān)護人）；（2）如何報告（調(diào)查表，日志卡等）；（3）隨訪持續(xù)時間；（4）報告間隔時間。3．應(yīng)具體統(tǒng)計接種疫苗的不良反映，涉及局部（如疼痛，硬結(jié)，紅斑等）和全身反映（如發(fā)熱，惡心，不適，頭痛，過敏反映等），對嚴重非預(yù)期的醫(yī)學(xué)事件，由重要研究者決定與否破盲，告知倫理委員會或醫(yī)學(xué)委員會及藥品管理當(dāng)局，必要時中斷實驗。五、統(tǒng)計學(xué)考慮（一）概述早期的臨床實驗普通帶有探索性，數(shù)據(jù)較少不含有統(tǒng)計學(xué)意義。但如果研究的目的是為提供結(jié)論性意見，如在Ⅱ期實驗中擬定Ⅲ期實驗的適宜使用劑量時，則必須進行嚴格的設(shè)計和統(tǒng)計學(xué)分析。（二）III期臨床實驗方案1．應(yīng)設(shè)立隨機對照和盲法程序。2．應(yīng)闡明重要和次要研究目的。3．方案應(yīng)明確考慮分析成果的變量、檢查的無效假設(shè)和備擇假設(shè)、顯著性水平、把握度，應(yīng)具體闡明用于評價每個終點的統(tǒng)計學(xué)辦法。4．研究報告中應(yīng)具體闡明已完畢全部實驗的受試者在效力、安全性成果分析中排除的理由。5．統(tǒng)計學(xué)評定應(yīng)涉及可信區(qū)間。（三）效力1．對用臨床保護鑒定疫苗效力的臨床實驗，采用隨機雙盲安慰劑對照實驗（Ⅲ期實驗）是評價疫苗效力的有效辦法。2．安慰劑能夠是一種無活性的物質(zhì)或合用于另一種疾病的疫苗，這一類型的實驗被稱之為優(yōu)效性實驗，目的是評價接種疫苗后所防止的疾病的發(fā)病率下降的比例。疫苗的效力必須優(yōu)于安慰劑。3．應(yīng)對效力進行點值估算和對應(yīng)可信區(qū)間（普通為95%）評價。實驗樣本大小由受試人群的發(fā)病率以及疫苗預(yù)期效力水平來決定。4．當(dāng)用已獲同意的疫苗進行廣泛免疫接種使疾病發(fā)病率降至很低水平，血清學(xué)參數(shù)被認為與臨床保護作用有關(guān)時，免疫原學(xué)指標可用于評價疫苗效力。這種狀況下，對照是已獲同意的疫苗，新疫苗效力以不低于已獲同意疫苗水平為原則，該種實驗設(shè)計稱為非劣效性實驗（單側(cè)等效）。（四）安全性1．早期臨床實驗的安全性評價普通僅對初步數(shù)據(jù)進行描述，對進一步的評價，可用統(tǒng)計學(xué)檢查以發(fā)現(xiàn)可能與疫苗有關(guān)的不良事件。2．如果大規(guī)模臨床實驗?zāi)康氖菣z測某些前瞻性的特定的嚴重不良事件，最佳考慮用進行多因素的安全性分析和有關(guān)性假設(shè)的檢查。應(yīng)進一步觀察與疫苗可能有關(guān)的不良反映數(shù)據(jù)，方便擬定因果關(guān)系。3．非劣效性實驗的不良反映能夠通過測定不良反映差別或比率的成果來擬定。對比率而言，實驗設(shè)計要證明新疫苗不良反映的相對危險率相對于對照不不不大于一種特定的比值；對危險率差別來說，實驗設(shè)計要證明新疫苗不良反映的危險與對攝影比不不不大于預(yù)先界定值。（五）樣本量疫苗臨床實驗樣本的大小取決于辦法學(xué)和統(tǒng)計學(xué)考慮，同時是基于所采用的辦法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)及臨床和流行病學(xué)的科學(xué)鑒定，并且視制品而異。在滿足統(tǒng)計學(xué)規(guī)定的前提下，應(yīng)不低于法規(guī)規(guī)定的樣本量（見藥品注冊管理方法）。臨床實驗中受試者的數(shù)量必須足夠以確保成果可靠，疫苗效力實驗的樣本量應(yīng)足夠大，以得到精確的效力區(qū)間預(yù)計。普通狀況下，不同的鑒定終點所需的樣本量不同。設(shè)計方案應(yīng)闡明每一種重要鑒定終點（免疫原性，安全性和效力）的研究所需樣本量的計算，最后預(yù)計值決定了實驗所需的受試者數(shù)目，同時應(yīng)認真考慮對疫苗獲準上市審批所需的數(shù)量與可行性之間的平衡。1．非劣效性實驗以臨床保護為鑒定終點的疫苗效力非劣效性實驗普通需要的樣本量比安慰劑對照的優(yōu)效性實驗和以測定免疫原學(xué)指標為鑒定終點的非劣效性實驗的樣本量要大。2．免疫原性評價當(dāng)免疫學(xué)指標是唯一的效力鑒定終點時，受試者應(yīng)含有目的人群的代表性，樣本大小應(yīng)根據(jù)研究目的和研究設(shè)計決定，同時應(yīng)考慮免疫反映測定的可變性。3．效力評價決定效力樣本量的原則是以辦法學(xué)和統(tǒng)計學(xué)因素為基礎(chǔ)的，同時尚有流行病學(xué)和科學(xué)根據(jù)，涉及預(yù)期的疾病發(fā)生率和流行狀況（區(qū)域性傳輸，流行性傳輸，或低發(fā)病的疾?。?。不同產(chǎn)品、不同實驗考慮的細節(jié)也有所不同。4．安全性評價常見不良反映的比較研究及為發(fā)現(xiàn)嚴重的、不常見不良反映事件的隊列研究普通需要大樣本才足以發(fā)現(xiàn)小的差別。評價常見的局部反映，每組需要近300名受試者。但是，考慮到疫苗的類型、疾病指征和目的人群的不同，為提供可靠的安全性數(shù)據(jù)，注冊前的隨機對照實驗較適宜的樣本是5000人以上。人群中的不常見和罕見不良反映的監(jiān)測需要對人群進行長久前瞻性研究，在進入市場之前這種實驗普通不可行，需從上市后監(jiān)測研究中獲得，其研究辦法為回想性隊列研究和/或病例對照辦法。（六）隨訪持續(xù)時間應(yīng)在方案中明確闡明隨訪持續(xù)時間、間隔和次數(shù)。應(yīng)通過臨床實驗的成果評價疫苗的接種程序。原則上，全部疫苗需建立長久的評價計劃，應(yīng)在最后一次疫苗接種后最少觀察六個月，但隨訪持續(xù)時間還依賴于選擇的鑒定終點（臨床保護、免疫學(xué)指標和安全性）、疫苗接種方略和疫苗的特點和類型。長久隨訪可在整個受試人群或一種有關(guān)分組人群中進行。計劃免疫疫苗，隨訪時間應(yīng)最少為最后一次疫苗接種后觀察一年，以獲得有關(guān)持續(xù)性保護和加強免疫方面的血清學(xué)和臨床資料。當(dāng)研究目的是評價安全性時，應(yīng)以個案病例為基礎(chǔ)考慮隨訪時間。應(yīng)當(dāng)獲得盡量多的受試者在整個隨訪時間內(nèi)的信息，直到統(tǒng)計全部的最后成果。六、倫理學(xué)考慮（一）概述臨床實驗是在人體上實施，因此應(yīng)遵照醫(yī)學(xué)論理的原則，確保受試者的權(quán)利、安全和健康。任何研究均應(yīng)由獨立的倫理安全委員會審查獲得許可，并與國家GCP原則一致。沒有知情同意，受試者不能參加臨床實驗。對于小朋友，應(yīng)獲得其父母或者監(jiān)護人的同意并有書面的同意證明書。受試者是健康嬰幼兒、孕婦和老年人時，應(yīng)特別注意倫理考慮。用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性實驗時，應(yīng)按先成人、后小朋友、最后嬰幼兒的次序（各20人）分步進行。（二）受試者保護疫苗臨床實驗的受試者不應(yīng)處在嚴重疾病和傷害的危險中，應(yīng)采用適宜方法確保受試者從科學(xué)創(chuàng)新中受益。同時，不應(yīng)與現(xiàn)行國家計劃免疫沖突和帶來影響。經(jīng)濟落后地區(qū)人群感染疾病的危險性較大，不應(yīng)將他們置于對其不利的研究中。（三）倫理委員審查倫理委員會的基本任務(wù)是審查疫苗研究建議書及其支持文獻，應(yīng)特別關(guān)注方案中的知情同意過程、文獻和方案的可行性和合用性。1．研究者的資格、經(jīng)驗與否符合規(guī)定；與否有充足時間參加臨床實驗；人員配備及設(shè)備條件與否符合規(guī)定。只有在符合這些規(guī)定，確保受試者安全、有效的前提下才干許可該臨床實驗，并使臨床實驗不至于由于設(shè)計不當(dāng)和技術(shù)條件不夠而失敗。2．實驗方案與否適宜。受試對象的選擇要合理，并且使受試者在實驗中可能獲得的治療利益不不大于承受的風(fēng)險。方案中應(yīng)事先擬定在什么條件下必須終止實驗，以確保受試者不受嚴重損害。實驗設(shè)計前應(yīng)充足掌握情報資料，理解藥品的安全性和有效性，并力求提高效力，減少不良反映。3．受試者入選的辦法和向受試者或監(jiān)護人或法定代理人提供有關(guān)的信息資料與否完整、易懂；獲取知情同意書的辦法與否適宜。4．受試者因參加臨床實驗而受到損害或發(fā)生死亡時如何予以治療或賠償以及對應(yīng)的保險方法。5．臨床實驗的最后成果要對病人有利。實驗全過程，自始至終要充足考慮受試者獲得的利益應(yīng)不不大于承受的風(fēng)險。6．對實驗方案提出的修正意見與否可接受。7．審查受試者所承受風(fēng)險的程度。七、Ⅰ期臨床實驗（一）當(dāng)有動物模型能夠評價免疫原性/效力時，在臨床實驗開始前應(yīng)提供在動物模型上的研究數(shù)據(jù)。如果沒有適宜動物模型，用替代辦法和/或體外實驗獲得的有關(guān)數(shù)據(jù)也可作為支持臨床實驗計劃的根據(jù)。（二）普通Ⅰ期臨床實驗是小范疇研究（20-30人），重點是確保臨床耐受性和安全性。Ⅰ期臨床實驗應(yīng)在適宜的實驗室條件支持下，認真監(jiān)測和實施。應(yīng)避免同時使用其它疫苗或治療藥品。（三）Ⅰ期臨床實驗所需劑量、疫苗接種時間、接種途徑或疾病發(fā)生的危險等,可能存在某些方面的差別。原則上應(yīng)在成人中進行。必要時，可采用高、中、低三種劑量，每組8-10人，觀察臨床耐受性。（四）減毒活疫苗（病毒或細菌）可能在接種者和接觸過程中造成嚴重感染。評價應(yīng)重要考慮排毒、接觸傳輸、遺傳穩(wěn)定性和返祖（毒力回升），因此，需對研究現(xiàn)場進行嚴密監(jiān)控與調(diào)查，候選減毒疫苗早期研究應(yīng)對疫苗初步劑量范疇、免疫應(yīng)答、感染臨床體現(xiàn)和過敏原性（速發(fā)、早期和后期）作出評價。Ⅰ期臨床實驗應(yīng)提供排毒、返祖、接觸傳輸和遺傳穩(wěn)定性的研究成果。八、Ⅱ期臨床實驗（一）Ⅱ期臨床實驗?zāi)康氖菫樽C明疫苗在目的人群中的免疫原性和安全性，最低樣本量為300例。應(yīng)嚴格設(shè)計，適宜實施和分析以從中得出支持大范疇的Ⅲ期效力實驗將采用的適宜劑量的結(jié)論。（二）應(yīng)評價與宿主免疫應(yīng)答有關(guān)的多個可變因素，如年紀、性別、母體或已存在的抗體，疫苗劑量、不同劑量的次序或者間隔、疫苗免疫次數(shù)、接種途徑，有條件時也應(yīng)考慮基因型。（三）減毒活疫苗接種后，還應(yīng)動態(tài)監(jiān)測至第2、3周或者更長。（四）免疫應(yīng)答1．應(yīng)認真評價疫苗抗原的免疫應(yīng)答，特別是與保護作用有關(guān)的特定免疫原誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答，如抗體水平、型別、亞型、特異抗體功效以及抗體滴度出現(xiàn)和持續(xù)時間。也應(yīng)統(tǒng)計其它有關(guān)信息，如中和抗體、交叉反映抗體、細胞免疫和可能影響免疫應(yīng)答的其它因素（如已存在的抗體，同期使用的疫苗和藥品）。如果疫苗保護作用的基本機制是細胞的免疫，則在劑量探索實驗中應(yīng)建立適宜的檢測辦法，以評價疫苗的保護作用。2．符合免疫學(xué)指標（普通是血清陽轉(zhuǎn)）鑒定原則的受試者，為有應(yīng)答者（血清陽轉(zhuǎn)）。應(yīng)擬定有應(yīng)答者的比例，并根據(jù)擬定的鑒定原則（抗體和/或細胞免疫）進行描述。3．對尚不清晰免疫學(xué)指標和保護作用與否有關(guān)的疫苗，應(yīng)認真研究免疫學(xué)反映的模式。應(yīng)在整個研究階段根據(jù)預(yù)先規(guī)定的間隔定時收集全部受試者的血清。對某些疫苗（如鼻腔接種疫苗）應(yīng)考慮與否需要另外收集其它體液樣品。Ⅱ期實驗的免疫學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)統(tǒng)計涉及滴度的幾何均數(shù)（GMT）、中位數(shù)、原則差（SD）和免疫前后血清抗體范疇的數(shù)據(jù)。若疫苗鑒定終點是誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，應(yīng)對免疫前、后抗體滴度或濃度達成規(guī)定（或已知保護性的）抗體水平的狀況進行闡明；必須使用已驗證的檢測辦法。4．在劑量反映關(guān)系基礎(chǔ)上根據(jù)每個劑量的抗原量來推薦初始免疫的劑量、次數(shù)、持續(xù)時間及加強免疫的必要性。需考慮免疫持續(xù)時間以及加強免疫的必要性。九、Ⅲ期實驗（一）概述Ⅲ期臨床實驗是為提供疫苗效力和安全性數(shù)據(jù)而設(shè)計的大規(guī)模臨床實驗。最低實驗例數(shù)應(yīng)不低于500例。血清學(xué)數(shù)據(jù)最少來自根據(jù)預(yù)定的時間間隔采集血清樣本，最少收集一種中心受試者的血清樣品，以及全部擬定為疫苗免疫失敗的人。Ⅲ期實驗中應(yīng)盡量采用隨機對照雙盲和多中心設(shè)計。若含相似抗原成分的疫苗已廣泛應(yīng)用，或疫苗有關(guān)疾病的發(fā)病率很低，可考慮用與臨床保護有關(guān)的免疫學(xué)指標作為疫苗效力評價的替代終點，也能夠用其它與保護作用有關(guān)的參數(shù)來評價。在方案設(shè)計時，應(yīng)考慮因多個因素退出實驗人數(shù)對樣本量的影響，并應(yīng)對退出的因素進行分析。（二）保護效力實驗應(yīng)考慮的因素1．疫苗效力指免疫人群相對于未免疫人群發(fā)病率下降的百分率，為直接保護作用。2．實驗設(shè)計效力實驗普通有兩種辦法，分別為實驗性研究和觀察性研究。Ⅲ期實驗中，評價疫苗對防止疾病或感染的金原則是前瞻性隨機雙盲對照的保護性效力實驗。3．隨機雙盲對照實驗（1）效力實驗應(yīng)按雙盲、隨機和對照規(guī)定設(shè)計。受試人群的免疫接種方略、地理分布和流行病學(xué)特性,決定了雙盲、隨機對照實驗的選擇和可行性。（2）幾個可能應(yīng)用的辦法①前瞻性隊列研究；②暴露前隊列研究：如對旅行者接種疫苗的研究。（3）應(yīng)對疾病的發(fā)生進行雙盲評價，以減少潛在的鑒定偏倚，真實反映疫苗的效果。隨機化可避免研究分組產(chǎn)生偏倚，可發(fā)現(xiàn)疫苗和對照間的細小差別。4．獲得效力數(shù)據(jù)的其它替代研究辦法（1）根據(jù)疾病的發(fā)生率、流行病學(xué)狀況、人口特性及疫苗的預(yù)期效力，可選擇其它替代研究辦法，但那些非隨機雙盲對照實驗提供的效力數(shù)據(jù)必須通過驗證。（2）替代辦法涉及①續(xù)發(fā)率研究或家庭內(nèi)接觸研究（可隨機化），為一種特殊類型的暴露前隊列研究，樣本不大于其它隨機對照實驗；②非對照、開放性研究：僅用在獲取血清學(xué)反映和耐受等附加信息時使用；③觀察性隊列研究：如果倫理學(xué)根據(jù)不支持雙盲隨機對照實驗、需要長時間隨訪或臨床保護鑒定終點的（如新生兒乙型肝炎疫苗接種）及所需個體數(shù)目太大不能作隨訪等非常狀況，可考慮應(yīng)用觀察性隊列研究。但實施大規(guī)模和長時間的實驗難度較大，因此，申請者應(yīng)充足考慮所擬定的樣本大小和實驗持續(xù)時間；④病例對照研究。5．對照選擇（1）對照選擇由多個因素決定，安慰劑對照普通在比較組中使用。當(dāng)實驗疫苗為聯(lián)合組份時，可用已獲同意的非研究組份作為對照疫苗，也可用與研究無關(guān)的防止其它傳染病的疫苗，因此對照可認為是對其它疾病有效的疫苗，而陽性對照是可防止相似疾病的疫苗；（2）安慰劑對照：慣用在評價新疫苗的保護效力時使用。無活性安慰劑或?qū)ζ渌膊∮行В珜λ芯考膊o效的疫苗可作為單價疫苗對照。實驗組與安慰劑組按1：1比例分派，而其它類型的研究該比例可為2或更高。對多價疫苗，如其中包含防止新傳染病的組份，對照中不應(yīng)含有該組份；如這種新傳染病疫苗已獲同意或其效力和安全性已被證明，可包含在對照組中，但應(yīng)單獨進行接種；（3）當(dāng)不符合倫理學(xué)或由于發(fā)病率較低，計算效力所需隨訪期較長而造成隨機對照實驗或續(xù)發(fā)率實驗不可行時，可應(yīng)用觀察性隊列研究獲取支持性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可預(yù)計疫苗的效力；（4）發(fā)病率低，不能使用前瞻性對照實驗時，可采用病例對照研究。6．效力實驗的普通考慮（1）實驗規(guī)模是以用臨床保護鑒定終點或用與保護作用有關(guān)的免疫學(xué)指標為鑒定終點來擬定。以臨床保護鑒定終點為基礎(chǔ)的效力實驗，普通需要大樣本，可能各組需幾千名受試者。如果受試人群的預(yù)期發(fā)病率較低，為精確評價效力，也需大量受試者。若疾病發(fā)病率高，較小樣本即可。（2）如果以臨床保護作用有關(guān)的免疫學(xué)指標為效力鑒定終點，在滿足統(tǒng)計學(xué)評價的前提下，每組受試者所需要數(shù)目能夠較小。（3）陽性對照①如疫苗含一種新抗原或為不同劑型的已知抗原（如液體與凍干、佐劑變化、賦型劑、防腐劑或抗原劑量變化）或接種途徑變化（如流感疫苗氣霧吸入取代肌肉注射），需要應(yīng)用抗原性相似的陽性對照進行比較；②當(dāng)陽性對照疫苗效力穩(wěn)定性和有效性受疫苗質(zhì)量、抗原變異、接種覆蓋率及其它保護方法、地區(qū)、流行病學(xué)、社會經(jīng)濟及其別人群特性等因素所影響時，應(yīng)考慮另設(shè)安慰劑對照作為內(nèi)部對照。（4）保護作用的考慮①臨床實驗是以防止疾病作為鑒定終點，但有時可能存在實施與倫理上的困難，應(yīng)努力發(fā)現(xiàn)、建立保護作用與免疫學(xué)指標之間的有關(guān)聯(lián)系；②保護作用與免疫學(xué)指標有關(guān)聯(lián)的研究能夠群體或個體為基礎(chǔ)。血清學(xué)分析所用實驗室辦法需經(jīng)驗證；③以群體為基礎(chǔ)的與保護作用有關(guān)聯(lián)的特定抗體水平，是根據(jù)絕大多數(shù)免疫組人群免疫后含有該抗體水平來擬定，而絕大多數(shù)易動人群（未免疫）檢測不出，為此必須在Ⅲ期隊列研究中測定免疫和未免疫人群中含有代表性和含有統(tǒng)計學(xué)意義樣品的免疫學(xué)指標。與保護效果有關(guān)的抗體水平事實上是Ⅲ期實驗疫苗的效力；④對以個體為基礎(chǔ)的與保護有關(guān)聯(lián)指標的研究，免疫前和最少一次免疫后進行抗體水平測定。分析抗體水平與發(fā)病間的關(guān)聯(lián)，目的是理解獲得保護性的最低抗體水平（臨界水平）。在Ⅲ期隊列研究中，若以個體為基礎(chǔ)，必須測定免疫后抗體水平，對用于測定與保護作用有關(guān)的免疫學(xué)指標的辦法（抗體或細胞免疫）必須驗證和原則化，方便不同臨床實驗數(shù)據(jù)間有可比性。為建立免疫應(yīng)答與疫苗保護效力之間的聯(lián)系，應(yīng)擬定他們之間的定性和定量關(guān)系。（5）保護作用持續(xù)時間和加強免疫的必要性。①隨機對照實驗可為保護期長短和與否需要加強免疫提供早期指征；②對含新抗原疫苗的長久隨訪除考慮抗體應(yīng)答與臨床保護的關(guān)聯(lián)外，還需對抗體反映的質(zhì)量和動態(tài)進行觀察，如抗體滴度、血清陽轉(zhuǎn)率和回想誘導(dǎo)等動態(tài)信息；③疫苗效力實驗完畢后及疫苗同意上市后仍應(yīng)對已受試群體進行長久隨訪研究，收集血清學(xué)資料，以進一步擬定與保護作用有關(guān)性，以及為與否需要加強免疫及加強免疫程序提供數(shù)據(jù)。（6）Ⅲ期實驗的安全性評價①Ⅱ、Ⅲ期實驗中，對安全性評價的描述和定義，一定程度上應(yīng)與將來實際應(yīng)用狀況一致；②應(yīng)盡量提供用來防止相似傳染病、抗原性相似的陽性對照數(shù)據(jù)比較的成果。應(yīng)在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床實驗中特別注意安全性問題。涉及基因變化的活疫苗對環(huán)境影響等；③應(yīng)徹底調(diào)查常見的不良反映，理解所研究產(chǎn)品的特性（如與其它藥品、疫苗互相作用、年紀或流行病學(xué)特性造成的不同效果的因素等）。這些成果需通過進行大規(guī)模的隨機實驗而獲得，涉及到臨床流行病學(xué)、生物統(tǒng)計、實驗室檢測等諸多辦法；④隨機研究必須考慮到能發(fā)現(xiàn)常見不良反映（≥1/100～≤1/10）及罕見不良反映（≤1/10000〉的可能性；⑤安全性評價對象應(yīng)涉及全部甚至僅（最少）接種過一種劑量疫苗的受試者，且安全性監(jiān)測應(yīng)從入選開始；⑥在實驗的早期階段就應(yīng)制訂對全部受試者進行監(jiān)測的計劃和方案。若有Ⅰ、Ⅱ期臨床實驗的安全性數(shù)據(jù)，Ⅲ期中能夠僅嚴密監(jiān)測部分受試者（如每組幾百人），以擬定受試人群中常見和不嚴重的局部和全身反映。對其它的Ⅲ期受試者，應(yīng)監(jiān)測與否有重大或未預(yù)期的嚴重反映，如住院、死亡等事件；⑦嚴重不良事件涉及嚴重不良事件的資料須具體統(tǒng)計：病人實驗編號或身份證號碼；研究證明不良事件類型、發(fā)生時間、病人臨床特性，涉及任何亞臨床疾??；同期防止接種和用藥及采用的方法和治療；事件起止、持續(xù)時間、成果及研究者對因果關(guān)系的評價。即使以群體為基礎(chǔ)的研究普通不易得到引發(fā)不良事件的真正因素，但應(yīng)盡量調(diào)查每個病例與疫苗接種有關(guān)的生物學(xué)聯(lián)系或/和因果關(guān)系。在注冊技術(shù)審評中，須對不良事件報告進行審議，根據(jù)嚴重程度采用對應(yīng)方法，如暫停產(chǎn)品開發(fā)（或僅是短期）或增加其它臨床安全性研究以證明疫苗與反映事件之間的關(guān)系。嚴重不良事件跟蹤監(jiān)測期的長短應(yīng)根據(jù)其特性而定。應(yīng)建立原則的病例報告書，用以統(tǒng)計嚴重不良事件信息，該報告書應(yīng)從Ⅰ期臨床開始使用。免疫接種后的某些嚴重不良事件可能非常少，在Ⅱ、Ⅲ期臨床實驗中觀察不到。因此在Ⅳ期臨床實驗期間還應(yīng)進行監(jiān)控。十、Ⅳ期臨床實驗疫苗上市后使用時，對其有效性、安全性和質(zhì)量的監(jiān)測稱為Ⅳ期臨床實驗。（一）Ⅳ期臨床實驗的目的是監(jiān)測疫苗在大量目的人群常規(guī)使用狀態(tài)下的多個狀況，目的是發(fā)現(xiàn)不良反映并監(jiān)控有效性/效力。對不良反映和有效性更精確的評價可通過主動監(jiān)測和認真統(tǒng)計Ⅳ期臨床實驗的數(shù)據(jù)獲得。對于偶發(fā)疾病及罕見疾病，需調(diào)查整個群體以確保統(tǒng)計學(xué)的可信性，但普通研究常局限于分組人群。（二）多數(shù)狀況下Ⅳ期臨床實驗采用病例對照或者觀察性隊列研究。（三）上市后監(jiān)測和研究重要針對以下方面1．疫苗的最佳應(yīng)用（與其它疫苗同時使用的年紀、疫苗株的變化等）。2．某些高危人群中的有效性（老人、免疫耐受病人、患某些疾病的病人）。3．長久效果和安全性監(jiān)控。（四）為確保上市后監(jiān)控，申請者有義務(wù)在申請注冊時遞交上市后的監(jiān)測計劃，監(jiān)測成果（效力、不良反映與質(zhì)量）應(yīng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局報告。上市后監(jiān)測項目應(yīng)與疾病流行病學(xué)、基礎(chǔ)設(shè)施和目的區(qū)域的狀況相適應(yīng)。開始實施上市后監(jiān)控項現(xiàn)在，應(yīng)清晰界定有效性、安全性及質(zhì)量基本原則。（五）在Ⅳ期臨床實驗計劃中應(yīng)對下列方面進行評價1．目的疾病影響（發(fā)病率、病死率）。2．疾病流行的潛在可能性。3．該病與否為國家、區(qū)域或國際疾病監(jiān)控項目特定目的。4．有關(guān)傳染病信息收集與否會引發(fā)重大的公共衛(wèi)生影響。（六）安全性評價1．上市后監(jiān)測可能是唯一能發(fā)現(xiàn)臨床實驗中不常發(fā)生的長久或急性不良反映事件的途徑。2．Ⅳ期臨床實驗的目的還在于發(fā)現(xiàn)Ⅱ/Ⅲ期未能發(fā)現(xiàn)的極少數(shù)或非預(yù)期事件。3．為收集安全性數(shù)據(jù)，可采用主動或被動監(jiān)控，范疇可針對全部或分組人群。慣用不良反映事件自愿報告（被動調(diào)查），可有效發(fā)現(xiàn)嚴重或致命的不良反映和異常臨床反映。4．研究特殊不良事件慣用個例對照與歷史性對照有關(guān)的回想性暴露隊列研究辦法。（七）疫苗群體保護效果評價隨機、對照Ⅲ期臨床實驗有效性評價后，應(yīng)擬定新疫苗常規(guī)應(yīng)用的有效性。疫苗有效性涉及直接和間接保護。應(yīng)考慮到疫苗有效性受下列因素影響：1．分組人群接種覆蓋范疇。2．人群免疫狀態(tài)。3．疫苗生產(chǎn)毒株與環(huán)境中毒株的聯(lián)系。4．疫苗使用后，非疫苗毒株的感染。5．若進行較長時間的上市后監(jiān)控，那么在一定條件下可縱向評價有效性，并發(fā)現(xiàn)疫苗質(zhì)量變化。（八）隨訪時限與流行病學(xué)調(diào)查在計劃草案中應(yīng)明確上市后對接種者跟蹤時間的期限。在某群體中實施免疫接種項目，開展適宜組織的上市后調(diào)查有助于長時期的觀察和發(fā)現(xiàn)目的人群中疾病流行病學(xué)變化。1．通過分析免疫失敗及疾病發(fā)生對項目的影響。2．與否需要新的免疫方略。3．接種疫苗后疾病變化可能造成的不良事件（如其它血清型替代疫苗株的血清型）。4．監(jiān)控草案應(yīng)在申請注冊時提交，并應(yīng)提交實施該項目的總體計劃，涉及研究的有關(guān)資料和報告間隔（常為每六個月報告一次，共報告五年）。（九）樣本量Ⅳ期臨床實驗樣本量應(yīng)參考SFDA對藥品的普通規(guī)定，防止用疫苗應(yīng)最少幾千例，甚至幾萬例。十一、實驗設(shè)計（一）平行組設(shè)計為最常見的臨床實驗設(shè)計，對實驗疫苗設(shè)立一種或多個對照疫苗。實驗疫苗可分為若干劑量組（劑量成等比或等差關(guān)系）。對照疫苗的選擇應(yīng)符合設(shè)計規(guī)定，對照組普通分為陽性對照（公認有效的疫苗）和陰性對照（普通為安慰劑）。（二）多中心實驗1．指由多個臨床實驗中心（或單位）分別進行的臨床實驗，可在較短時間內(nèi)收集研究所需的受試者，且范疇廣，能夠反映地區(qū)性，成果更具代表性。2．多中心實驗必須在統(tǒng)一組織領(lǐng)導(dǎo)下進行，遵照預(yù)定的設(shè)計方案，實驗過程應(yīng)有監(jiān)控方法。3．各實驗中心的實驗組受試者數(shù)量普通不少于100例，各中心間樣本應(yīng)有可比性。（三）優(yōu)效性、非劣效性實驗1．優(yōu)效性實驗：疫苗優(yōu)效性實驗以發(fā)病率為基礎(chǔ)，對照是安慰劑或?qū)λ芯康募膊o效的疫苗，實驗?zāi)康氖窃u價接種疫苗后所防止的疾病的發(fā)病率下降的比例。2．非劣效性實驗：典型的設(shè)計是為闡明使用新疫苗后疾病、感染的相對危險度（或相對發(fā)病率，或相對危險率）與對照疫苗相比不不不大于事先指定的臨床有關(guān)數(shù)值。（四）觀察性隊列研究以社區(qū)為基礎(chǔ)的免疫規(guī)劃項目評價需作大范疇監(jiān)控。觀察性隊列研究，重點在于目的人群中接種和未接種者發(fā)生的暴露與發(fā)病事件。正常狀況下，這項研究可對疫苗有效性進行評定。在非隨機性研究中，開展家庭內(nèi)調(diào)查可減少偏差，某些狀況下，Ⅲ期臨床實驗隨機化可延續(xù)進行。觀察隊列研究可能需在社會范疇內(nèi)取樣，樣本大小取決于干預(yù)的性質(zhì)，如對高危人群的干預(yù)、社會干預(yù)和對旅行者的防止接種等。（五）病例對照研究該研