第三講 緩釋、控釋制劑

緩釋、控釋制劑主講人

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張曉云藥物制劑新劑型藥物制劑發(fā)展的五個(gè)時(shí)代第一代:膏、丹、丸、散等制劑第二代：普通制劑第三代：緩釋、控釋給藥系統(tǒng)第四代：靶向給藥系統(tǒng)第五代：脈沖式及自調(diào)式給藥系統(tǒng)第一節(jié)概述一發(fā)展歷程二概念三特點(diǎn)四適應(yīng)性（對藥物的要求）五類型一緩控釋制劑的發(fā)展歷程蠟丸被認(rèn)為是最早的緩釋制劑國外緩控釋制劑研究始于1965年,70年代被醫(yī)藥界認(rèn)可,發(fā)展日益迅速,目前國外已有數(shù)百種緩控釋制劑上市.我國從80年代開始研制緩控釋制劑,目前投產(chǎn)的緩控釋制劑已有數(shù)十種.正在研制的有上百種.二概念緩釋制劑又叫長效制劑或延效制劑，緩釋制劑的英文名通常是sustainde-releasepreparations,控釋制劑的英文名通常是controlled-releasepreparations.

緩釋制劑

廣義的概念顧名思義就是釋藥緩慢的制劑。藥典上的概念指的是口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢的非恒速釋放，也就是說藥物的釋放是一級過程，且與相應(yīng)的普通制劑相比，每24小時(shí)用藥次數(shù)從3～4次減少至1～2次的制劑。所以用藥次數(shù)減少，給藥時(shí)間間隔延長。

控釋制劑廣義的概念顧名思義就是凡是藥物以受控的形式釋放的制劑。藥典上的概念指的是口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求藥物緩慢的恒速或接近恒速釋放，也就是說藥物是以零級或假零級過程釋放。且與相應(yīng)的普通制劑相比，每24小時(shí)用藥次數(shù)從3～4次減少至1～2次的制劑。所以用藥次數(shù)減少，給藥時(shí)間間隔延長。三特點(diǎn)1

起效快，維時(shí)長。2藥物是選擇性分布。3治療后，消除快。4不存在峰谷現(xiàn)象，血藥濃度平穩(wěn)，有利于降低藥物的毒副作用。特別對于治療指數(shù)較窄的藥物制成緩控釋制劑后，能保證藥物的安全性和有效性。5還克服了給藥次數(shù)多的特點(diǎn)，從而使用方便。尤其對需要長期服藥的慢性患者來說，省去了多次服藥的麻煩和痛苦，這樣大大提高了病人服藥的順從性。6可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。四適應(yīng)性（對藥物的要求）1生物半衰期很短的藥物（t1/2<1h或2h)和生物半衰期很長的藥物（t1/2>12h或24h)不必制成緩、控釋制劑。另外，對于半衰期很短，但在體內(nèi)有效期很長的藥物，也不必制成緩釋制劑。一般半衰期在2-8小時(shí)的藥物最適宜制成緩、控釋制劑。2

一次劑量很大的藥物（>1g),不能制成緩、控釋制劑。3

藥效特別強(qiáng)的藥物，也不適于制成緩、控釋制劑。4溶解度小、吸收又無規(guī)律，且吸收差、吸收太復(fù)雜的藥物也不便制成緩、控釋制劑。5

不能在小腸下端有效吸收的藥物不適于制成緩釋制劑。6

只在特定部位吸收的藥物，如維生素B2也不適于制成緩釋制劑。一般在整個(gè)消化道都有吸收的藥物適合制成緩釋制劑。五類型1骨架型緩、控釋制劑。以凝膠、蠟質(zhì)及不溶性材料形成難溶性骨架，通過調(diào)節(jié)骨架溝槽的大小、多少控制藥物釋放。如茶堿骨架片。2膜控型緩、控釋制劑。用胃腸道中不溶解或部分溶解的聚合物為衣材,加入少量致孔劑控制膜中藥物釋放.如康泰克膠囊、異煙肼恒釋片等。3滲透泵型控釋制劑。以水不溶性聚合物作半透膜殼,利用滲透壓原理控制藥物釋放。如茶堿滲透泵片4植入型緩、控釋制劑。5宮內(nèi)給藥裝置和陰道環(huán)。6透皮給藥系統(tǒng)。7脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式試藥系統(tǒng)。第二節(jié)緩、控釋制劑釋藥原理和方法一溶出原理二擴(kuò)散原理三滲透壓原理四溶蝕、擴(kuò)散與溶出結(jié)合作用五離子交換作用一溶出原理

理論依據(jù)是Noyes-Whitney溶出速度方程:dc/dt=ksCs.1制成溶解度小的鹽或酯2與高分子化合物生成難溶性鹽3控制粒子大小4將藥物包藏于溶蝕性骨架中5將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中二擴(kuò)散原理理論基礎(chǔ)是Fick’s第一擴(kuò)散公式：dM/dt=ADKC/L.1包衣：包衣膜大多數(shù)是含有數(shù)種組分的混和物，基本組成為：包衣成膜材料，著色劑，抗粘劑，避光劑、增塑劑，溶劑，致孔劑。包衣材料有兩大類：（1）腸溶材料：如CAP、蟲膠、丙烯酸樹脂（EUDRAGIT）（2）阻滯劑：如石蠟、高級脂肪酸、醇、硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽。2制成微囊3制成不溶性骨架片劑4增加黏度以減小擴(kuò)散速度5制成植入劑6制成藥樹脂7制成乳劑或混懸劑利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片和滲透植入劑，它們均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。第一個(gè)滲透泵片是美國Alza公司開發(fā)研制的，并于1970年上市，這類制劑的商品名為OROS。滲透泵片在體內(nèi)最大的特點(diǎn)之一是在體內(nèi)能均勻恒速地釋放藥物，除此之外，其釋藥速率也不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、PH、胃排空時(shí)間等的影響，滲透泵型控釋片是迄今為止最為理想的一種口服控釋制劑。三滲透壓原理1控釋制劑的組成（1）藥物貯庫（2）控釋膜（3）能源（4）傳遞孔道2滲透泵型口服控釋制劑的類型和控釋原理及剖面圖單室雙室3組成滲透泵片的材料4影響滲透泵片釋藥的因素5舉例口服滲透泵型控釋制劑的剖面圖釋藥小孔半滲透膜含藥片心組成滲透泵片的材料1、藥物2、半透膜材料為無活性的、在胃腸液中不溶解的成膜聚合物。具有選擇性，只允許水分通過，不讓藥物或離子透過。常用的半透膜包衣材料有醋酸纖維素、乙基纖維素、丙酸纖維素、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等。3、滲透壓活性物質(zhì)滲透壓活性物質(zhì)也叫滲透壓促進(jìn)劑，起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其用量的多少往往關(guān)系到零級釋放時(shí)間的長短。常用的滲透壓活性物質(zhì)有乳糖-果糖、葡萄糖-果糖、蔗糖-果糖、氯化鈉、山梨醇、甘露醇等。組成滲透泵片的材料4、助滲劑也稱為促滲透聚合物。能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物推出釋藥小孔，故又稱促進(jìn)劑。常用的助滲劑有分子量在1萬~36萬的PVP、甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物等。5、其它組成藥室中除上述成分外，還可加入助懸劑如阿拉伯膠、瓊脂明膠等；黏合劑如PVP；潤滑劑如硬脂酸鎂；潤濕劑如脂肪季銨鹽等。

影響滲透泵片釋藥的因素

為使?jié)B透泵片獲得理想的釋藥速率，可控制下述幾個(gè)關(guān)鍵因素：1、膜內(nèi)外的滲透壓差滲透泵片釋藥的驅(qū)動(dòng)力就是依靠包衣膜內(nèi)外的滲透壓差。滲透泵片藥室內(nèi)的滲透壓至少要比膜外胃腸液滲透壓大4倍才能保證釋藥的均勻恒定。為了使藥室內(nèi)產(chǎn)生足夠大的滲透壓，各種藥物的滲透泵片都要加滲透活性物質(zhì)。所以片芯處方組成是維持滲透壓差的關(guān)鍵。2、包衣膜對水的滲透性不同材料構(gòu)成的包衣膜，對水有不同的滲透性，膜滲透性越大，水進(jìn)入藥室的速度也越快，系統(tǒng)釋藥也就越快。滲透泵的半滲透膜必須對水有一定的滲透性才能保證滲透泵的吸水速度足夠高而獲得一直有用的藥物釋放速率。為此常在包衣膜中加增塑劑和水溶性添加劑以及包不同滲透性的多層膜來增加膜的滲透性。影響滲透泵片釋藥的因素3、釋藥孔的大小滲透泵控釋片每片上至少應(yīng)有一個(gè)釋藥孔，可以通過機(jī)械打孔，也可以通過激光打孔或膜致孔的方法形成。釋藥小孔一般為圓形的，也可以是方形的、三角形的或不規(guī)則形的。釋藥小孔的大小可以從幾十微米到幾百微米不等，有些可能更大，應(yīng)視具體情況而定。為了使藥物能從釋藥小孔中釋放出來并維持恒定的零級釋藥速率，釋藥孔不能太大也不能太小。太大釋藥太快，若太小小于流體靜壓力，藥物就不能釋放出來，更談不上維持恒定的零級釋藥速率。4、包衣膜的厚度包衣膜的厚度應(yīng)適中，膜過薄則牢度不夠，一旦破裂，藥物迅速傾瀉而出，有可能引起藥物過量的危險(xiǎn)；膜過厚則難以將釋藥速率調(diào)整到產(chǎn)生持續(xù)有效的血藥濃度的釋藥水平。舉例一維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片為一種單室滲透泵片，每日僅需服藥1~2次。維拉帕米為白色結(jié)晶性粉末，溶于水、乙醇。為鈣通道阻滯劑，用于治療心律失常和心絞痛。該藥普通劑型一般為口服片劑，服后迅速吸收分布在組織中并達(dá)高濃度，隨后，其濃度快速下降，每日須服用3~4次，生物利用度欠規(guī)則，且常導(dǎo)致副作用。例二KCl控釋片例三氨茶堿控釋片四溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合作用五離子交換作用第三節(jié)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)一設(shè)計(jì)緩控釋制劑需要考慮的問題（影響因素）（一）藥物的理化因素1藥物的水溶性2劑量大小3藥物穩(wěn)定性4藥物分配系數(shù)（二）生物因素1生物半衰期2吸收情況3代謝（三）生理學(xué)因素（四）藥理學(xué)因素（五）食物的影響二緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)（一）藥物的選擇（二）設(shè)計(jì)要求：有兩項(xiàng)指標(biāo)1生物利用度2峰濃度與谷濃度之比（三）緩、控釋制劑的劑量計(jì)算（四）緩、控釋制劑的輔料（三）緩、控釋制劑的劑量計(jì)算關(guān)于緩、控釋制劑的劑量計(jì)算，有兩種方法：1、根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的方法計(jì)算：例如某藥制成普通制劑時(shí)，每日服2次，每次20mg，若改為緩、控釋制劑的話，則每日服1次，每次要服40mg。2、根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算：（四）緩釋、控釋制劑的輔料緩控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑（retardants）控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。1、骨架型阻滯材料有三類：①溶蝕型骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。通過延緩水溶性藥物的溶解、釋放過程起到緩釋作用。②親水性凝膠骨架材料：有MC,CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、殼聚糖等。③不溶性骨架材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。2、包衣膜阻滯材料有兩類：①不溶性高分子材料：有EC、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS或EudragitRL）、聚氯乙稀、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。②腸溶性高分子材料：有CAP、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)等。3、增粘劑增粘劑是一類水溶性高分子材料，它是通過增加粘度減慢擴(kuò)散速