第六章實(shí)驗(yàn)性研究終縞

第六章臨床療效研究陳新南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院第一節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)概述

一、基本概念實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是指將來(lái)自同一總體的研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)組人群人為施加某種干預(yù)措施后，隨訪并比較兩組人群的發(fā)?。ㄋ劳觯┣闆r或健康狀況有無(wú)差別及差別大小，從而判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性、實(shí)驗(yàn)性研究方法。研究對(duì)象是人，而不是動(dòng)物是實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)區(qū)別于其它基礎(chǔ)課實(shí)驗(yàn)的不同之處。隨機(jī)分組、對(duì)實(shí)驗(yàn)組人為施加干預(yù)因素，是實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)與其它流行病學(xué)研究方法的不同之處。第一節(jié)概述二、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的分類（一）按研究場(chǎng)所劃分第一節(jié)概述現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)臨床試驗(yàn)個(gè)體試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn)在社區(qū)或現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)在醫(yī)院或其它醫(yī)療照顧環(huán)境下進(jìn)行，接受處理的基本單位是個(gè)體病人接受處理的基本單位是未患病的個(gè)體接受干預(yù)的基本單位是整個(gè)社區(qū)（二）按設(shè)計(jì)的基本特征劃分真實(shí)驗(yàn)類實(shí)驗(yàn)必須具備以下四個(gè)特征：

1、隨訪一段時(shí)間才能得到結(jié)局。

2、必須施加干預(yù)措施。

3、有平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。

4、隨機(jī)分組缺少真實(shí)驗(yàn)必須具備的四個(gè)特征中的一個(gè)或幾個(gè)特征。第二節(jié)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法臨床療效研究是指在人體上進(jìn)行的、用來(lái)評(píng)價(jià)某些藥物或治療方法是否安全和有效的醫(yī)學(xué)研究。處理措施既可以是一種固定劑量的藥物或外科手術(shù)治療，也可以是完整的一組治療方案或某一種特定形式的治療單元。效應(yīng)可以是近期或遠(yuǎn)期療效及治療的毒副作用。一、選擇研究對(duì)象明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)知情同意書(shū)二、確定樣本量（一）影響樣本含量的因素：1.實(shí)驗(yàn)因素的預(yù)期作用大小2.第一類錯(cuò)誤概率（α）3.檢驗(yàn)效能（1-β）預(yù)期作用越大，所需樣本量越小α定得越小，所需樣本量越大1-β定得越大，所需樣本就越大（二）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中樣本含量的計(jì)算1.計(jì)量資料σ：為總體標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩樣品均數(shù)之差Zα、Zβ分別為α、β水平下的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差。n１＝n２＝2.計(jì)數(shù)資料試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本含量相等時(shí),樣本含量按下面公式計(jì)算p1,p2分別為兩組預(yù)期陽(yáng)性率,P=(P1+P2)/2。n１＝n２＝

三、對(duì)照組的設(shè)立（一）對(duì)照組的重要性患者治療后產(chǎn)生的病情變化，各種作用的綜合結(jié)果，包括：

1、疾病的自行緩解

2、霍桑效應(yīng)（Hawthormeeffect）

3、安慰劑效應(yīng)

5、向均數(shù)回歸

6、藥物的療效霍桑效應(yīng)在考察新的治療措施的療效時(shí)，受試對(duì)象將受到許多特別的關(guān)注，而受試對(duì)象本人也對(duì)試用新藥滿懷希望，病人會(huì)因此而更多地向研究人員報(bào)告好的結(jié)果，而實(shí)際上藥物本身的療效并沒(méi)有那么好，這種現(xiàn)象稱為霍桑效應(yīng)。

安慰劑效應(yīng)

安慰劑(Placebo)是指外形、顏色和氣味等方面與所考核的藥物相同，但不含特異性有效作用成分的制劑，常用淀粉片或生理鹽水注射液作為安慰劑。一些以主觀感覺(jué)不適為主要癥狀（如困倦、頭痛、眩暈、失眠、疲勞等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）的疾病，患者服用安慰劑后，癥狀會(huì)有所好轉(zhuǎn)，稱為安慰劑效應(yīng)。向均數(shù)回歸

一些具有極端的臨床癥狀、體征或化驗(yàn)指標(biāo)的病人，既使不進(jìn)行治療處理，在其后的連續(xù)測(cè)量中，這些指標(biāo)也有向正常值（均數(shù)）趨近的傾向，稱為向均數(shù)回歸。如血壓水平特別高的人既使不治療，過(guò)一段時(shí)間再測(cè)量血壓，也可能會(huì)降低一些。

臨床試驗(yàn)中，如果設(shè)立一個(gè)給予安慰劑治療的對(duì)照組，則對(duì)照組與治療組在疾病的自然緩解、霍桑效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)、向均數(shù)回歸等方面會(huì)完全相同，但沒(méi)有試驗(yàn)藥物的特異性作用。如果把試驗(yàn)組的效應(yīng)減去對(duì)照組的效應(yīng)，就得到了治療措施本身的特異性治療作用。

理想的對(duì)照組，除了未接受所考核的治療措施外，其年齡、性別、病理類型、病情的嚴(yán)重程度等影響疾病預(yù)后的因素及同時(shí)接受的其它治療措施與試驗(yàn)組病例應(yīng)相同，即治療組和對(duì)照組應(yīng)均衡可比。（二）對(duì)照組的設(shè)立方式安慰劑對(duì)照：對(duì)照組給予安慰劑。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：對(duì)照組給予效果肯定的標(biāo)準(zhǔn)方法治療。相互對(duì)照:當(dāng)比較幾種療法對(duì)某病療效差別時(shí)，各試驗(yàn)組間可互為對(duì)照?？瞻讓?duì)照：對(duì)照組不給任何處理。無(wú)對(duì)照（自身前后對(duì)照）：治療前后比較。四、隨機(jī)分組目的：使試驗(yàn)對(duì)象被均勻地分配到各組去，不受研究人員主觀意志或客觀條件的影響，使各種已知和未知的影響預(yù)后的因素均勻地分布于各研究組，從而達(dá)到各組均衡可比的目的。原則醫(yī)生和病人不能事先知道或決定病人將分配到哪一組接受治療；醫(yī)生和病人都不能從上一個(gè)病人已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)病人將分配到哪一組。兩種常用的隨機(jī)分組方法１、簡(jiǎn)單隨機(jī)化隨機(jī)數(shù)字表是最常用的方法。如要將15個(gè)病人分配到A、B、C三組中，可采用下列步驟將病人分組：①病例編號(hào)，②在隨機(jī)數(shù)字表內(nèi)任意一點(diǎn)開(kāi)始１５個(gè)抄隨機(jī)數(shù)字，③將隨機(jī)數(shù)字按大小編序號(hào)，④１－５號(hào)為Ａ組，６－１０號(hào)為Ｂ組，１１－１５號(hào)為Ｃ組。

簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組結(jié)果編號(hào)123456789101112131415隨機(jī)數(shù)932253643907106376358703047988序號(hào)155810734911613121214分組結(jié)果CABBBAABCBCAACC２、分層隨機(jī)化分層隨機(jī)化是根據(jù)已知對(duì)研究結(jié)果有影響的因素，事先設(shè)立若干個(gè)層次，把研究對(duì)象分成若干個(gè)亞層，然后在各層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)化分組。目的是使影響療效的其它因素在試驗(yàn)組與對(duì)照組中分布均勻，使兩組具有可比性。

有人要比較三種治療方案治療活動(dòng)性風(fēng)濕熱的療效，已知影響風(fēng)濕熱療效的因素有是否有風(fēng)濕性心臟病、病人年齡及發(fā)病時(shí)間，為了消除這三個(gè)因素對(duì)研究結(jié)果的影響，研究者按此三因素分層：有無(wú)風(fēng)濕性心臟病、年齡大于等于10歲或小于10歲、活動(dòng)性風(fēng)濕熱發(fā)病時(shí)間是否超過(guò)15個(gè)月，這樣可分8個(gè)層次：A、B、C…H表7－3分層隨機(jī)化分組結(jié)果層次風(fēng)心病年齡風(fēng)濕熱發(fā)病時(shí)間分組

A有≥10歲≥15個(gè)月

B有≥10歲＜15個(gè)月

C有＜10歲≥15個(gè)月

D有＜10歲＜15個(gè)月

E無(wú)≥10歲≥15個(gè)月

F無(wú)≥10歲＜15個(gè)月aF1、bF2、bF3、cF4、G無(wú)＜10歲≥15個(gè)月

H無(wú)＜10歲＜15個(gè)月五、盲法的應(yīng)用盲法的定義：在臨床試驗(yàn)中，如果研究對(duì)象或研究者都不知道研究對(duì)象的分組，也不知道接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施，這種試驗(yàn)的方法稱為盲法試驗(yàn)（blindtrial)目的：避免研究者或研究對(duì)象主觀因素對(duì)研究結(jié)果的影響。盲法的類型：?jiǎn)蚊?/p>

雙盲三盲

非盲

單盲

只有研究者了解分組情況，研究對(duì)象不知道自己是試驗(yàn)組還是對(duì)照組?？上藖?lái)自病人方面的主觀因素的影響。但避免不了臨床醫(yī)師在考核療效時(shí)主觀因素對(duì)結(jié)果的影響。單盲有利于臨床醫(yī)師處理研究對(duì)象可能發(fā)生的意外事件，使研究對(duì)象的安全得到保障。

雙盲研究對(duì)象和臨床醫(yī)師都不了解分組情況，而是由第三者(研究組其他人員)來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：可以避免病人和醫(yī)師的主觀因素所帶來(lái)的偏倚。雙盲試驗(yàn)需要一套嚴(yán)格的代號(hào)制度和保密制度，以確保雙盲試驗(yàn)順利進(jìn)行，并需第三者來(lái)監(jiān)督整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程，以保證試驗(yàn)的安全性。三盲不但病人和臨床醫(yī)師不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料分析的研究人員也不了解分組情況?？杀苊鈦?lái)自病人、負(fù)責(zé)療效觀察的醫(yī)師和負(fù)責(zé)資料分析的研究人員主觀因素的影響。非盲試驗(yàn)病人、臨床醫(yī)師和資料分析人員都知道病人接受治療的具體內(nèi)容。有些研究只能是開(kāi)放的。如干預(yù)措施是外科手術(shù)或評(píng)價(jià)某些生活方式的改變對(duì)疾病發(fā)生的影響等。容易受病人、臨床醫(yī)師和資料分析人員主觀因素的影響。第三節(jié)效果衡量的指標(biāo)及療效計(jì)算

一、效果指標(biāo)的選擇二、顯著性檢驗(yàn)三、療效計(jì)算一、療效指標(biāo)的選擇1.盡量選擇能量化的客觀指標(biāo)2.選擇靈敏度高的指標(biāo)3.選擇特異性高的指標(biāo)4.經(jīng)濟(jì)可行5.觀察時(shí)間適當(dāng)二、顯著性檢驗(yàn)

（一）差異性假設(shè)檢驗(yàn)（二）優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)（三）非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)（四）等效性假設(shè)檢驗(yàn)三、療效計(jì)算(一)反映療效大小的指標(biāo)1.相對(duì)危險(xiǎn)降低率2.絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率

3.需要治療人數(shù)

1.相對(duì)危險(xiǎn)降低率

relativeriskreduction,RRR

采取治療措施后減少的不利事件發(fā)生率占對(duì)照組不利事件發(fā)生率的百分比,表示試驗(yàn)組在采取治療措施后，發(fā)生不利臨床事件的相對(duì)危險(xiǎn)下降的程度。相對(duì)危險(xiǎn)降低率(RRR)=(P-A)/P×100%

式中P：對(duì)照組的事件發(fā)生率；A：試驗(yàn)組的事件發(fā)生率。

RRR是一個(gè)相對(duì)值，有時(shí)難以區(qū)分兩種治療不同疾病的治療措施的實(shí)際治療效果。例如:

殘疾發(fā)生率試驗(yàn)組對(duì)照組RRRA藥治療甲病39%50%22%B藥治療乙病0.00039%0.00050%22%兩種藥物的RRR均為22%,但實(shí)際意義是不一樣的。

這時(shí)我們應(yīng)該用什么指標(biāo)？2.絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率

absoluteriskreduction,ARR

它是對(duì)照組與試驗(yàn)組不利臨床事件發(fā)生率的差值。此值越大，臨床療效越好。ARR=P-A

P與A分別代表對(duì)照組與試驗(yàn)組的不利事件發(fā)生率。前面例子中：A藥治療甲?。篈RR=50%-39%=11%B藥治療乙?。篈RR=0.00050%-0.00039%=0.00011%從ARR可以看出，A藥應(yīng)用于臨床，其實(shí)際意義更大。3.需要治療人數(shù)

numberneededtotreat,NNT

它是絕對(duì)危險(xiǎn)度降低率的倒數(shù)。

NNT=1/ARR實(shí)際意義：用某種治療措施治療某病，需要治療多少病人才能防止1次不利結(jié)局的出現(xiàn)。前述例子中：A藥：NNT=1/11%=9，即A藥治療9個(gè)病人可減少一個(gè)人發(fā)生殘疾。B藥：NNT=1/0.00011%=909090，B藥需要治療909090個(gè)病人才能減少一個(gè)人發(fā)生殘疾。NNT能充分顯示不同防治措施的效果大小及顯然不同的臨床意義，是一個(gè)易于理解、便于比較的很好的療效判斷指標(biāo)。NNT數(shù)量越小，試驗(yàn)措施的實(shí)際意義越大。（二）不依從資料的處理和分析方法如果研究對(duì)象沒(méi)有完全按照研究者的意圖接受處理，而出現(xiàn)下述四種情況：隨機(jī)分組結(jié)果A治療B治療實(shí)際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療①②③④這時(shí)結(jié)果如何分析？1.打算治療分析2.效力分析3.實(shí)際治療分析1.打算治療分析

intention-totreatanalysis

比較①+②與③+④。不考慮患者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中治療內(nèi)容的改變，所有的結(jié)果事件都?xì)w因于原先規(guī)定的治療方案。所回答的問(wèn)題是：開(kāi)始這樣一種治療方案有多大的相對(duì)效益。優(yōu)點(diǎn)：所回答的問(wèn)題更符合臨床實(shí)際；兩組的可比性得以保持，增強(qiáng)了臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。缺點(diǎn)：增加治療效果假陰性的機(jī)會(huì)。如果分析結(jié)果顯示各組間不良結(jié)果事件的發(fā)生率無(wú)顯著性差別，則不能確定是考核的治療措施真的無(wú)效，還是由于不依從者太多所致。2.效力分析

efficacy

analysis

比較②與③，不考慮①和④。只在各組完成了指定治療的患者中進(jìn)行比較，確定治療的效果。它所回答的問(wèn)題是：所考核的新的治療措施本身是否優(yōu)于被比較的對(duì)照組的治療措施。把不依從者從試驗(yàn)組和對(duì)照組剔除后，會(huì)影響比較的兩組之間的可比性，效力分析已不再是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而僅僅是隊(duì)列研究。效力與效果區(qū)別效力(efficacy)：一種治療是否有效是效力問(wèn)題。它是通過(guò)將研究對(duì)象限定于那些能充分遵循醫(yī)囑的患者來(lái)確定的，它回答的是“在理想的環(huán)境下這種療法有效嗎？”這樣一個(gè)問(wèn)題。效果(effectiveness)：它是通過(guò)給予一組患者以該種治療，其中一些患者可以拒絕或接受這種治療，然后觀察總的效果。它回答的是“在普通的環(huán)境下這種療法有效嗎？”這樣一個(gè)問(wèn)題。3.實(shí)際治療分析

treatmentreceivedanalysis

比較②+④中改為A治療者與③+①中改為B治療者的結(jié)果。這種比較方法