第三章 癌基因

第三章癌基因基本概念癌基因研究的發(fā)展歷史RNA腫瘤病毒與病毒癌基因癌基因的分類和功能癌基因的激活機(jī)制問(wèn)題與展望一、基本概念（一）名詞解釋1、癌基因（oncogene）其編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū)遺傳性狀發(fā)生改變，增加癌源性或轉(zhuǎn)化潛能的基因Genesthataidcellgrowthandtumorformationarecalledoncogene,mutationoroverexpressionisoncogenic(capableofcausingcancer).Again-of-functionmutationdrivesacelltowardcancer.2、抑癌基因（Tumor-suppressorgene）這類因功能喪失后引起腫瘤發(fā)生的基因稱抑癌基因。又稱：隱性癌基因（recessiveoncogene）抗癌基因（anti-oncogene)腫瘤易感基因（tumorsusceptibilitygene）Genesthatinhibitcellgrowthandtumorformationarecalledanti-oncogenesortumorsuppressorgenes,lossorinactivationisoncogenic.Loss-of-functionmutationdrivesacelltowardcancer.3、原癌基因（proto-oncogene）、細(xì)胞癌基因（c-oncogene）正常細(xì)胞中存在的癌癥相關(guān)基因，其激活或表達(dá)異?？梢鸺?xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因叫原癌基因或細(xì)胞癌基因Normalcellulargeneswiththepotentialtobecomeoncogenesarecalledcellularoncogenes(c-oncs)orproto-oncogenes.Thenormalcellularcounterpartstoviraloncogenesarecalledcellularoncogenes(c-oncs)orproto-oncogenes.(proto-togobefore)4、病毒癌基因（v-oncogene,v-onc）病毒基因組中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞癌基因的同源物Viraloncogenesarisefromgeneticrecombinationbetweenproto-oncogenesandslowretroviruses.（二）、書寫方式1、癌基因①、由3個(gè)字母表示，通常源于它們的首次發(fā)現(xiàn)ras—ratsarcomas大鼠肉瘤abl—ableson病毒src—sarcoma②、3個(gè)字母后跟一個(gè)字母或數(shù)字，說(shuō)明這些基因是密切相關(guān)的成員erb—erythroblastosis成紅細(xì)胞增多癥病毒erbA--甲狀腺激素受體的病毒類似物erbB--表皮生長(zhǎng)因子受體的同源類似物2、

抑癌基因通常用2或3個(gè)字母編碼，有時(shí)也介入蛋白質(zhì)產(chǎn)物的大小Rb—retinoblastoma視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤Bcl-2—B-celllymphomaB淋巴細(xì)胞瘤P53—編碼的蛋白質(zhì)分子量53KD,又稱TP53

3、基因的蛋白產(chǎn)物在其分子量前面加P，或與基因相同的代碼加蛋白字樣ras產(chǎn)生的蛋白:ras蛋白,P21（三）遺傳學(xué)術(shù)語(yǔ)1、描述基因改變的名詞顯性——1個(gè)等位基因功能的增加超過(guò)了正常等位基因的活性負(fù)顯性——1個(gè)等位基因的突變導(dǎo)致正常功能的喪失隱性——1個(gè)等位基因功能的喪失無(wú)影響，要產(chǎn)生變化必須改變2個(gè)等位基因丟失異源雜合性（LOH）——當(dāng)?shù)诙€(gè)等位基因丟失時(shí)，細(xì)胞從異源雜合子轉(zhuǎn)變?yōu)橥措s合子。2、染色體結(jié)構(gòu)變化的表示法（1）、符號(hào)“+”和“—”的使用+8表示8號(hào)染色體增加了一條－7表示7號(hào)染色體減少了一條

將“+”和“—”符號(hào)放在某染色體短臂，長(zhǎng)臂的右上角，分別表示該染色體的短臂，長(zhǎng)臂的增加或減少例如：14q+表示14號(hào)染色體長(zhǎng)臂增加22q—表示22號(hào)染色體長(zhǎng)臂減少（2）各種重排類型的符號(hào)：del(deletion)缺失；dup(duplication)重復(fù)fra(fragilesite)脆點(diǎn)；i（isobrachialchromosome）等臂染色體inv(inversion)倒位；mar(markerchromosome)標(biāo)記染色體p染色體短臂；()起內(nèi)為結(jié)構(gòu)起了變化的染色體q染色體長(zhǎng)臂；?表示對(duì)染色體或染色體結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)尚無(wú)把握r環(huán)狀染色體；在涉及一個(gè)以上染色體的結(jié)構(gòu)重排時(shí)，把一染色體和另一染色體區(qū)分開t(translocation)易位

例如：del(11)(q23)：１１號(hào)染色體長(zhǎng)臂２３帶缺失inv(2)(p13p23)：２號(hào)染色體短臂的一個(gè)臂內(nèi)倒位t(9;22)(q34;q12)：９號(hào)染色體和２２號(hào)染色體之間發(fā)生易位3、人類的正常核型A組：1-3號(hào)染色體，大的中著絲粒染色體B組：4-5號(hào)染色體，大的亞中著絲粒染色體C組：6-12，X號(hào)染色體，D組：13-15號(hào)染色體，中等大小帶有隨體的近端著絲粒染色體E組：16-18號(hào)染色體，較短的中著絲粒或亞中著絲粒染色體F組：19-20號(hào)染色體，短的中著絲粒G組：21，22，短的帶有隨體的近端著絲粒染色體，Y號(hào)染色體，二、癌基因研究的發(fā)展歷史（一）實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)的誕生（二）環(huán)境因素和遺傳因素與細(xì)胞癌變關(guān)系的確立腫瘤形成原因的兩種不同的觀點(diǎn)環(huán)境因素致癌細(xì)胞染色體異常和基因缺陷是導(dǎo)致腫瘤的主要原因到20世紀(jì)70年代，兩種觀點(diǎn)得到統(tǒng)一：腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境和遺傳因素相互作用的結(jié)果（三）癌基因理論的確立

1、PeytonRousandRoussarcomavirusBorninTaxasin18971900gettingB.AfromJohnHopkinsuniversity1909RockfellerInstitute,thelabforcancerresearch1910attheageofthirty,Rousfound-RoussarcomavirusAbouthiswork：Spontaneouschickentumors-sarcomaPreparedcell-freefiltratesInoculateditonhealthychickensTherecipientsdevelopedtumorsofthesametypeasseenintheoriginalanimalRousconceivedforthefirsttimethatthechangeofnormalcellstocancercellswasnotnecessarilysudden,subordinatedcellsofthebodycoulddevelopintoindependent,anarchisticcancercellsthroughseveral,stepwisechanges.In‘tumorprogression’,Rousbelievedthatthepotentialcancercellsareina‘dormant’state,chemicalagents,virusesorhormonalstimulationmayawakenthemtoamoreaggressivelife.Itisnotyetclearinwhichwayvirusesinducecancerbutthereismuchtoindicatethatthevirusdoesnotbehavelikealittleboysettingfiretoahayrickandrunningaway,partofthevirusesowngeneticmaterialseemstobedirectlyresponsibleforthemalignantbehaviorofthevirustransformedtumorcell.Virustheoryoftumorprogressionwasconformedandreceived.Isolatedmorethanadozennewtumorvirustypesandcouldchangenormaltocancercellsintesttubeafteraveryshouttimeofcontact1960Bernhard用電鏡技術(shù)觀察到無(wú)細(xì)胞濾液中的感染因素是病毒1970BaltimoreandTemin發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶,逆轉(zhuǎn)錄病毒的致病原理2、癌基因Src1975－1985是癌基因研究的黃金時(shí)期1970Martin獲得溫度敏感的突變體RSV,其基因組中某一部分的表達(dá)(Src)可使雞的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞Bishop,Varmus等得到第一個(gè)癌基因全序列v-Src基因,來(lái)源于RSVVogt等在正常雞的基因組中發(fā)現(xiàn)了與v-Src相似的DNA序列1978Bishop,Varmus等在脊椎動(dòng)物正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了c-Src1977Erikson,Brugge分離出由v-Src癌基因編碼的PP60Src1978Erikson,Bishop,Varmus等報(bào)道PP60Src是一個(gè)蛋白激酶1979Pastan發(fā)現(xiàn)PP60Src是一個(gè)與胞漿膜相關(guān)的蛋白1980Sefton,Hunter發(fā)現(xiàn)在蛋白中有酪氨酸磷酸激酶殘基In1976theypublishedtheremarkableconclusionthattheoncogeneinthevirusdidnotrepresentatrueviralgenebutinsteadwasanormalcellulargene,whichthevirushadacquiredduringreplicationinthehostcellandthereaftercarriedalong.3、病毒癌基因的起源及原癌基因的發(fā)現(xiàn)J.MichaelBishopBornonFebruary22,1936,inNork,PennsylvaniaGraduatedfromGettyburgCollegeNIH,postdoctoral1968,UCSF,SanFranciscoHonorHaroldE.VarmusBornintheshadowofWorldWarTwo,onDecember18,1939,onthesouthshoreofLongIslandEnteredAmherstcollegeinthefallof19571970UCSF,aapostdoctoral1975UCSF,professorhonorAbouttheirwork:UsedonevariantofRousvirusConstructanucleicacidprobewhichselectivelyidentifiedtheoncogeneSearchforthecorrespondinggeneticmaterialinDNAfromdifferentspeciesthroughouttheanimalkingdom,infacteveninsimpleorganismscomprisingonlyafewcellsShowthatthegenehadafixedpositioninthechromosomesofacertainspecies,andthatthegene,whenitconstitutedpartofthecellulargeneticmaterial,wasdividedintofragments(amosaicgene)Theoncogeneinthevirusdidnotrepresentatrueviralgenebutacellulargenewhichthevirushadpickedupfarbackduringitsreplicationincellsandcarriedalong.Thiscellulargenewasfoundtohaveacentralfunctioninthecells.Itcontrolledtheirgrowthanddivision.Changesinanyoneormoreoftheseoncogenesmayleadtocancer.However,inourcellsthereisafamilyofprobablyseveralhundredgeneswhichareoldinevolutionarytermsandwhichcontrolthenormalgrowthanddivisionofcells.DisruptionsInthefunctioningofoneormoreofthesegenescancauseonecelltoslipoutofthenetworkofgrowthcontrol.Thecellrunsamokandatumormaybetheresult.（四）癌變的分子機(jī)制信號(hào)傳導(dǎo)與癌變細(xì)胞周期調(diào)控與癌變細(xì)胞凋亡與癌變疾病基因的識(shí)別研究已成為腫瘤學(xué)界和全世界關(guān)注的焦點(diǎn)，成為生物醫(yī)學(xué)的主要任務(wù)三、RNA腫瘤病毒與病毒癌基因1、病毒:DNA病毒,RNA病毒

2、RNA腫瘤病毒StructuregenomeThelifehistory3、逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因與腫瘤4、病毒癌基因的起源假說(shuō)：（1）來(lái)源于細(xì)胞的原癌基因原病毒DNA整合到原癌基因DNA的5‘端，發(fā)生缺失，導(dǎo)致gag/c-onc共轉(zhuǎn)錄，經(jīng)切除原癌基因內(nèi)含子等轉(zhuǎn)錄后修飾被組裝到病毒核衣殼內(nèi)原病毒DNA整合到原癌基因DNA的上游區(qū)，病毒的轉(zhuǎn)錄沒(méi)被終止，形成完整的病毒RNA和原癌基因的融合產(chǎn)物，經(jīng)修飾產(chǎn)生帶癌基因的突變型病毒RNA

(2)、v-onc與c-onc不同不含內(nèi)含子、重復(fù)序列和癌基因調(diào)控序列兩者的核苷酸序列不完全相同插入病毒中