血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的功能及機(jī)制

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的功能及機(jī)制

血管內(nèi)生長(zhǎng)因子（vgf）是一種高度生物活性的功能糖蛋白，最初在牛體內(nèi)發(fā)現(xiàn)并提取。由于它具有很強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生的能力,并能增強(qiáng)毛細(xì)血管的通透性,所以又稱為血管通透性因子。VEGF在創(chuàng)傷修復(fù)、腫瘤形成、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜血管翳形成等多種病理生理過(guò)程中均有表達(dá),參與了許多重要的生理或病理過(guò)程。本文對(duì)近年VEGF的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。1vegf基因VEGF分子是由2個(gè)相同的多肽鏈通過(guò)二硫鍵構(gòu)成的二聚體,亞基的相對(duì)分子質(zhì)量為18000~24000,總蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量為34000~46000。分子表面有許多陽(yáng)離子,呈強(qiáng)堿性,等電點(diǎn)高,對(duì)酸堿穩(wěn)定。它是一種典型的外分泌型蛋白,在多肽鏈的N端有一段信號(hào)肽,成熟肽段第1位氨基酸是丙氨酸,C端富含堿性氨基酸。VEGF基因全長(zhǎng)14kb,由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成,通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平不同的剪切方式形成不同的同分異構(gòu)體。人體細(xì)胞分泌的VEGF分子有4種,分別由206、189、165及121個(gè)氨基酸組成。VEGF206含有外顯子1~8完整的編碼區(qū),VEGF189缺失外顯子6中所編碼的16個(gè)氨基酸,VEGF165缺失外顯子6的編碼區(qū),VEGF121缺失了外顯子6、7的編碼區(qū)。VEGF121和VEGF165是主要的分泌形式。2vegf在血管生理和病理生理中的作用VEGF具有兩大重要功能:促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增生和增加血管通透性。兩種功能是分別通過(guò)不同的受體來(lái)實(shí)現(xiàn)的,即Flt21和KDR受體。這兩種受體均為酪氨酸激酶受體,當(dāng)VEGF與受體膜外成分部分結(jié)合后,酪氨酸蛋白激酶被激活,大量鈣離子內(nèi)流從而導(dǎo)致級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)過(guò)程,引起一系列的生物效應(yīng)。VEGF與Flt受體結(jié)合后可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖,從而促進(jìn)血管的增生;與KDR受體結(jié)合后則可以增加毛細(xì)血管后靜脈和小靜脈的通透性,促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和炎性物質(zhì)的滲出,其作用比組胺強(qiáng)5萬(wàn)倍,也明顯強(qiáng)于緩激肽,前列腺素E1、前列腺素E2及白三烯B4、C4、D4、E4等物質(zhì)。VEGF是目前已知的所有促血管生成因子中同時(shí)具備促血管增生和增強(qiáng)血管通透性功能的生長(zhǎng)因子。VEGF對(duì)淋巴管系統(tǒng)的影響在近期得到研究。在轉(zhuǎn)染腺病毒的鼠類皮膚上,鼠VEGF誘導(dǎo)形成了巨大的淋巴管,而應(yīng)用人VEGF異構(gòu)體僅影響皮膚淋巴管的擴(kuò)張。VEGF的淋巴管新生作用可能與炎性細(xì)胞的積聚有關(guān),如巨噬細(xì)胞,它表達(dá)VEGFR-1并分泌淋巴管新生因子。3vegf促進(jìn)血管形成VEGF與受體結(jié)合后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增生、游走、遷移,從而促進(jìn)新生血管形成,其過(guò)程主要包括以下步驟。3.1在細(xì)胞外間質(zhì)內(nèi)沉積VEGF作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體,引起血管通透性的增強(qiáng),血漿及血漿蛋白從血管中外滲,進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)。在外滲的血漿成分中,含有豐富的纖維素和纖維黏連蛋白,它們形成膠樣物質(zhì),沉積在細(xì)胞外間質(zhì)內(nèi),對(duì)爬入的血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞起支架作用。爬入的成纖維細(xì)胞分泌大量的結(jié)構(gòu)性蛋白和蛋白多糖,它們與新生的血管芽成分共同組成幼稚的肉芽樣結(jié)構(gòu)。3.2血管檢測(cè)方法新的血管主要是在原始血管的基礎(chǔ)上以芽生或橋接的方式形成的,前者稱為母血管,后者稱為女血管。母血管的內(nèi)襯細(xì)胞的胞質(zhì)向外突出,穿透血管內(nèi)腔,伸向外側(cè),形成芽體,這些突起互相連接形成穿越管腔的橋狀結(jié)構(gòu),從而形成新的管腔,新的血管雛形形成。3.3血管芽的發(fā)育和擴(kuò)張隨著內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的不斷分裂向基質(zhì)遷移,新生的血管芽不斷發(fā)育;另一方面,隨著蛋白酶對(duì)基質(zhì)的逐步降解,為血管芽的生長(zhǎng)開辟道路。3.4新血管的成熟和重建新生血管在蛋白酶的作用下,經(jīng)過(guò)一定時(shí)期的吸收和改建,管壁增厚,彈性增加,新生的血管組織逐漸成熟。4由于vegf的生物活性VEGF的表達(dá)主要受到轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)及轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié),目前已知的影響VEGF活性的因素主要有以下幾個(gè)方面。4.1原因三:主、結(jié)合供氧體、紅細(xì)胞生成素合成缺氧體研究發(fā)現(xiàn),缺氧條件下,細(xì)胞分泌VEGF的量明顯上升,說(shuō)明缺氧可以調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)。一般認(rèn)為,VEGF基因的啟動(dòng)子區(qū)域有缺氧誘導(dǎo)因子結(jié)合位點(diǎn)。缺氧誘導(dǎo)VEGF合成的機(jī)制與其促進(jìn)紅細(xì)胞生成素的合成機(jī)制相類似:缺氧刺激下細(xì)胞合成一種缺氧誘導(dǎo)蛋白,該蛋白可以激活正常的缺氧感受基因,從而調(diào)控VEGF的表達(dá)。另外,缺氧不僅可以誘導(dǎo)VEGF的轉(zhuǎn)錄,還可以增強(qiáng)VEGFmRNA的穩(wěn)定性,防止降解,從而間接提高VEGF的生理活性。腫瘤組織中心的壞死區(qū)常?？梢詸z測(cè)到較高水平的VEGF表達(dá),這可能與局部腫瘤組織氧供不足有關(guān),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的VEGF表達(dá)也與組織缺氧有密切關(guān)系。4.2vegf基因翻譯的調(diào)控機(jī)制表達(dá)的調(diào)控研究發(fā)現(xiàn),許多癌基因具有促進(jìn)或抑制VEGF基因表達(dá)的功能,前者主要是一些促癌基因,如缺氧可以刺激src基因的表達(dá),從而間接促進(jìn)VEGF的表達(dá);后者是一些抑癌基因,如VHL基因突變后上調(diào)VEGF的表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤的血管增生,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移。在腦膠質(zhì)血管瘤和人腎癌中,常?？梢詸z測(cè)到VHL基因的突變及伴隨的高水平VEGF表達(dá)和豐富的血管增生。研究發(fā)現(xiàn),VHL基因調(diào)控VEGF活性的機(jī)制比較復(fù)雜,同時(shí)涉及到轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平,它可以通過(guò)抑制缺氧調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)來(lái)抑制VEGF基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),或與SP1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子結(jié)合形成復(fù)合體,再與VEGF翻譯啟動(dòng)密碼子結(jié)合,直接干擾VEGF基因翻譯過(guò)程。另外,VHL可以通過(guò)抑制Zeta和delta蛋白激酶C的水平調(diào)節(jié)VEGF的活性。當(dāng)VHL缺失的時(shí)候,一些缺氧誘導(dǎo)蛋白通過(guò)與VEGF基因上游的非轉(zhuǎn)錄區(qū)(UTR)結(jié)合,促進(jìn)VEGF的轉(zhuǎn)錄。4.3細(xì)胞因子的檢測(cè)在腫瘤的生長(zhǎng)或炎癥的形成過(guò)程中,多種細(xì)胞因子對(duì)VEGF的合成起重要的調(diào)節(jié)作用,它們可以作用于不同的水平,促進(jìn)或抑制VEGF的表達(dá),共同參與某種病理生理過(guò)程。促進(jìn)VEGF表達(dá)的細(xì)胞因子包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素21等;抑制VEGF合成的細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素210、白細(xì)胞介素213等,它們是一些重要的炎性因子或廣泛作用的生長(zhǎng)因子。另外,一些小分子炎性介質(zhì)也參與了VEGF合成分泌的調(diào)節(jié),并與VEGF的表達(dá)形成反饋互動(dòng)關(guān)系,如NO是一種常見(jiàn)的炎癥小分子,研究發(fā)現(xiàn)NO可以促進(jìn)VEGF的合成,反之,VEGF分泌的增加也可以促進(jìn)NO的生成,二者互為因果,共同誘生,對(duì)于推動(dòng)炎癥的發(fā)展具有重要意義,所以VEGF在慢性炎癥的形成過(guò)程中具有重要的作用。4.4調(diào)節(jié)血管形成因子VEGF可以通過(guò)與肝素結(jié)合的形式分布于細(xì)胞表面及細(xì)胞外的間質(zhì)中,所以細(xì)胞外的硫酸肝素起到儲(chǔ)藏VEGF異構(gòu)體倉(cāng)庫(kù)的作用。研究發(fā)現(xiàn),硫酸肝素可以顯著增強(qiáng)VEGF165與VEGF22受體的結(jié)合力,并能夠恢復(fù)氧化的VEGF165分子與KDR受體的結(jié)合能力,但無(wú)法恢復(fù)氧化的VEGF121與VEGF22受體的結(jié)合能力,這就是一般情況下VEGF121分子比VEGF165的潛在生物活性更低的原因。另外,硫酸肝素還可以與VEGF受體結(jié)合,并調(diào)節(jié)受體與VEGF分子的親和力,從而間接調(diào)節(jié)VEGF的活性。綜上所述,VEGF是一種具有高度生物活性的促血管形成因子,它通過(guò)與受體的特異性結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)功能。VEGF的生物學(xué)效應(yīng)受到復(fù)雜的生物學(xué)調(diào)節(jié),認(rèn)識(shí)這些過(guò)程對(duì)于更好地理解一些病理生理現(xiàn)象,指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有十分重要的意義。5病理組織學(xué)檢測(cè)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族以及它們的受體在血管系統(tǒng)的發(fā)育和淋巴管系統(tǒng)的形成中占有極為重要的地位。在后期的生命中,這些分子參與相關(guān)的組織修復(fù),如創(chuàng)傷愈合及