炎癥機制新發(fā)現(xiàn)：膽堿吸收和代謝過程可以促進NLRP3炎癥小體活化

炎癥機制新發(fā)現(xiàn)：膽堿吸收和代謝過程可以促進NLRP3炎癥小體活化N'LRP3炎癥小體曾被稱為科研界的新秀之星,它在炎癥領(lǐng)域中的名氣很高，隨處可見，甚至在細(xì)胞焦亡領(lǐng)域中也占有一席之地，具有“炎癥霸主”之稱。NLRP3炎癥小體是模式識別受體家族的一員，發(fā)揮著抵抗病原物入侵的作用。因其與多種疾病密切相關(guān)(痛風(fēng)，二型糖尿病，阿爾茲海默癥等)，成為近年來興起的研究熱點。搜索近五年NLRP3相關(guān)的文獻，相關(guān)研究在爆發(fā)式增加。僅去年一年，NLRP3相關(guān)文章被引頻率就高達30233次，相信今年也不會低于這個數(shù)字。(筆者也好想站在風(fēng)口發(fā)一篇)indllindll4 。HE首先讓我們來看看這位霸主往日是如何排兵布陣的：NLRP3炎癥小體一般通過以下方式發(fā)揮作用：(1)NLRP3炎性體被激活后分泌成熟的IL-1g,IL-18，引起炎癥反應(yīng)，參與到多種的無菌性炎癥疾病的進程。(2)在應(yīng)激和炎性的病理條件下，誘導(dǎo)Caspasel依賴的程序性細(xì)胞死亡，也稱為細(xì)胞焦亡?？纯?，如此精密的布陣方式，就能看出這位霸主當(dāng)年的風(fēng)采，看似沉睡的他將再次復(fù)蘇，重現(xiàn)科研界。

InactiveH/po1he(icalActiveInactiveH/po1he(icalActiveNLRP3炎癥小體活化機制2019年6月，CellMetabolism雜志隆重報道：膽堿的吸收和代謝可以促進NLRP3炎癥小體的活化，產(chǎn)生更多的炎性因子（IL-邛，IL-18）參與炎癥的發(fā)生。CellMetabolism現(xiàn)在一起來看看作者是如何發(fā)現(xiàn)膽堿與NLRP3炎癥小體的關(guān)系及膽堿是如何參與NLRP3炎癥小體的活化過程：1、揭示膽堿與NLRP3炎癥小體間的關(guān)系作者在用LPS刺激BMDM（骨髓來源的巨噬細(xì)胞）時發(fā)現(xiàn)：LPS可以顯著上調(diào)巨噬細(xì)胞膽堿轉(zhuǎn)運蛋白CTL1的表達和促進巨噬細(xì)胞對膽堿的吸收，且這一過程依賴于NF-kB信號（通過敲除IKK8蛋白來抑制NF-kB信號可阻斷LPS對CTL1的誘導(dǎo)）。DNon^HLP3腳咆的□LE>5般Ongg因為NF-kB信號可以通過促進pro-IL-1410誠vnoudK&事±1忐事』q.z也EDNon^HLP3腳咆的□LE>5般Ongg因為NF-kB信號可以通過促進pro-IL-1410誠vnoudK&事±1忐事』q.z也E0.008,0.QO6-0.W4O.DDZ-8和W1IKK彌口ikkpnMmctl1FTTTubulinNLRP3蛋白的表達來增強NLRP3炎癥小體活化。太多的巧合終于勾起作者的好奇心，為了揭示膽堿及其代謝過程

是否會參與到NLRP3炎癥小體活化過程，作者經(jīng)過一系列的科研實驗。終于發(fā)現(xiàn)：當(dāng)利用shRNA敲低CTL1蛋白（膽堿轉(zhuǎn)運蛋白）時，NLRP3炎癥小體的活化受到了顯著抑制。與此相一致的是，當(dāng)將培養(yǎng)細(xì)胞的培養(yǎng)基換成不含膽堿的培養(yǎng)基時，NLRP3炎癥小體的活化同樣受到了顯著抑制。這表明CTL1介導(dǎo)的膽堿吸收過程是促進NLRP3炎癥小體活化的。Qinai■tnijleMIWWW10HM-2、膽堿是如何參與NLRP3炎癥小體活化過程Qinai■tnijleMIWWW10HM-2、膽堿是如何參與NLRP3炎癥小體活化過程（1）膽堿發(fā)揮作用時不可或缺的武器——膽堿激酶膽堿被吸收后，會被胞內(nèi)的Choka（膽堿激酶）磷酸化生磷酸膽堿，所以作者就想探究Choka是否也參與到膽堿促進NLRP3炎癥小體活化過程中。作者發(fā)現(xiàn)，利用shRNA敲低Choka或者利用Choka抑制劑（RSM932A）對細(xì)胞進行處理都可以顯著抑制NLRP3炎癥小體的活化。（2）磷酸膽堿是構(gòu)成線粒體膜脂重要組成成分膽堿被膽堿激酶（Choka）磷酸化生成的磷酸膽堿會被用于合成卵磷脂（PC）。因為PC是細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的重要組成磷脂，所以作者就想探究CTL1（膽堿轉(zhuǎn)運蛋白）和Choka（膽堿激酶）促進NLRP3炎癥小體活化是否是通過影響PC（卵磷脂）合成，導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)變化來實現(xiàn)的。而之前已有文章報道，線粒體在NLRP3炎癥小體活化過程中發(fā)揮了非常重要的作用，所以作者檢測了膽堿對線粒體膜脂質(zhì)組成的影響。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽堿缺乏時（利用不含膽堿的培養(yǎng)基處理），線粒體PC（卵磷脂）減少，SM（鞘磷脂）增加。（3）線粒體膜成分的改變影響線粒體的功能，AMPK信號通路被活化那么，線粒體膜脂質(zhì)組成的改變是否會影響線粒體的功能呢？作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膽堿缺乏時，線粒體呼吸鏈酶復(fù)合物/活性降低以及胞內(nèi)ATP含量減少，胞內(nèi)ATP含量減少進而導(dǎo)致AMPK信號活化，從而抑制NLRP3炎癥小體活化。

FiIII[it.言I'百（4）AMPK信號又是如何抑制NLRP3炎癥小體活化的？作者發(fā)現(xiàn)，敲除Choka（膽堿激酶）可以促進線粒體招募自噬蛋白P62/Sqstm1和DRP1，引起線粒體自噬，從而抑制NLRP3炎癥小體活化，而這一過程依賴AMPK信號（自噬現(xiàn)象在AMPKa缺陷鼠的細(xì)胞中消失）?？傊憠A參與NLRP3炎癥小體活化的機制如下：膽堿-被吸收-磷酸膽堿-合成卵磷脂-線粒體膜-維持ATP濃度-抑制AMPK信號通路介導(dǎo)的線粒體自噬-促進NLRP3炎癥小體活化總結(jié)：從全文中實驗材料的使用角度上看，我們可以發(fā)現(xiàn)，作者對本文中的關(guān)鍵蛋白CTL1（膽堿轉(zhuǎn)運蛋白）和Choka（膽堿激酶）進