鹽酸環(huán)丙沙星的中間體2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成

鹽酸環(huán)丙沙星的中間體2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成

0氟氯苯乙酮的合成2.4-5-氟二氯-醚（以下簡(jiǎn)稱氟二氯-醚）是氟二氯二氯二氯甲烷合成的中心。1983年，德國(guó)拜耳公司開發(fā)了一種名為避諾基的抗菌藥物。這種藥物具有獨(dú)特的抗菌作用，因此深受喜愛，促進(jìn)了環(huán)氧丙烯酸酯的快速發(fā)展。1988年世界銷售額為1.25億美元,1990年達(dá)到8億美元,目前,已成為世界產(chǎn)量最大的抗菌藥物之一。由于鹽酸環(huán)丙沙星需求量大,為了降低生產(chǎn)成本,其中間體氟氯苯乙酮的合成方法和工藝一直受到普遍的關(guān)注。早期氟氯苯乙酮的合成方法和工藝是以合成氟氯苯甲酸的中間步驟提出的。國(guó)際上,德國(guó)的拜耳公司首開先河,并在中國(guó)申請(qǐng)專利,隨后西班牙和中國(guó)[4,5,6,7,8,9,10,11,12]也開展了大量的研究工作,其中文獻(xiàn)[7,10-11]對(duì)氟氯苯乙酮的合成工藝進(jìn)行了專門的研究和探討,對(duì)其反應(yīng)的最佳條件進(jìn)行了選擇和優(yōu)化。經(jīng)過(guò)二十多年的發(fā)展,氟氯苯乙酮的合成工藝取得了不斷的進(jìn)展。1以2,4-二氯氟苯為原料Friedel-Crafts?；磻?yīng)是制備芳香酮類的重要的方法之一,該反應(yīng)具有不發(fā)生重排、產(chǎn)物單一、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn),因而成為制備芳酮的主要方法。氟氯苯乙酮的合成方法根據(jù)其?；瘎┑牟煌笾路譃槿N:1)以乙酸為?；瘎?LopezMolina等以2,4-二氯氟苯(下稱氟氯苯)為原料,乙酸作?；瘎?在DMF和SOCl2中,于0℃條件下回流,再與三氯化鋁在-10~120℃發(fā)生反應(yīng),所得產(chǎn)率約為84%。該方法生產(chǎn)成本偏高,不適于工業(yè)化生產(chǎn),因而后來(lái)逐漸被淘汰。2)以乙酸酐為酰化劑:早期文獻(xiàn)報(bào)道以氟氯苯為原料,乙酸酐作?；瘎?以三氯化鋁為催化劑發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng),產(chǎn)率僅為29%。該方法產(chǎn)率太低,在生產(chǎn)中失去競(jìng)爭(zhēng)力,因而也遭淘汰。3)以乙酰氯為?；瘎?氟氯苯乙酮的合成方法中以乙酰氯為酰化劑的報(bào)道有很多[4,5,6,7,8,9,10,11,12],都是先將氟氯苯和三氯化鋁在反應(yīng)器中混合,然后再緩慢滴加乙酰氯,于10~150℃條件下反應(yīng)1~3.5h,收率70~89.6%。該方法成本低、產(chǎn)率高,因而被普遍采用,目前工業(yè)生產(chǎn)大多采用這種方法。2氯化鋁的合成文獻(xiàn)[7,11-12]對(duì)以乙酰氯為?；瘎┑姆缺揭彝铣煞椒ǖ姆磻?yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討,認(rèn)為該反應(yīng)為Friedel-Crafts?；磻?yīng)。具體反應(yīng)機(jī)理如下:1)乙酰氯與催化劑三氯化鋁生成碳正離子中間體:2)碳正離子中間體與氟氯苯發(fā)生?；磻?yīng),生成的芳酮與三氯化鋁形成絡(luò)合物:3)絡(luò)合物水解分離出氟氯苯乙酮:從上述反應(yīng)歷程可知,用酰氯生成的芳酮總是與三氯化鋁形成摩爾比為1:1的絡(luò)合物,而與芳酮絡(luò)合的三氯化鋁不再具有催化作用。因此,進(jìn)行本反應(yīng)時(shí),每摩爾酰氯在理論上要消耗1mol三氯化鋁,而實(shí)際上三氯化鋁的用量通常要過(guò)量10%~15%。此外,水解時(shí)反應(yīng)釋放較大的熱量,故水解反應(yīng)需在一定量的冰水混合物中進(jìn)行,以避免局部過(guò)熱。3氟氯仿苯乙酮合成氟氯苯乙酮的合成工藝主要包括氟氯苯乙酮的合成和后處理兩個(gè)步驟。3.1反應(yīng)條件的選擇據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,根據(jù)其升溫程序不同可分為一階升溫工藝和二階升溫工藝:1)一階升溫工藝。弗里茲等將1mol的氟氯苯和1~3mol的乙酰氯和1~3mol的三氯化鋁加入反應(yīng)器中,在10~150℃下發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)。戴桂元等先將氟氯苯和三氯化鋁加入三頸瓶中,攪拌下于30~40℃滴加乙酰氯,升溫至120℃反應(yīng)2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:3.5:2.0,收率為78%。祁爭(zhēng)健等對(duì)氟氯苯乙酮的合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)的探討,對(duì)該工藝的投料配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和催化劑進(jìn)行了研究和優(yōu)化選擇,得出了最佳工藝條件:原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.5:1.5,反應(yīng)溫度110~120℃,反應(yīng)時(shí)間2h。同時(shí)也對(duì)AlBr3、AlCl3、FeCl3和BF3在該反應(yīng)中的催化性能進(jìn)行了比較。結(jié)果表明,用AlBr3和三氯化鋁作催化劑時(shí)所得氟氯苯乙酮的產(chǎn)率較高,但由于AlBr3的價(jià)格昂貴,因而采用三氯化鋁,最佳反應(yīng)條件收率達(dá)80%。張躍臻等采用先在三頸瓶中加入氟氯苯和三氯化鋁,再緩慢滴加乙酰氯,于60℃反應(yīng)2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.48:2.34,得到收率為84%。李和平等則是先將氟氯苯、三氯化鋁和乙酰氯加入反應(yīng)器中,于140℃攪拌3h,原料配比為氟氯苯:氯化鋁:乙酰氯=1:2.5:1.5,收率達(dá)89.6%。1997年南京金陵化工廠的張啟興對(duì)氟氯苯乙酮合成的工藝條件進(jìn)行了研究和優(yōu)化,得出最佳反應(yīng)條件:氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.54:1.54,反應(yīng)溫度115~120℃,反應(yīng)時(shí)間3h,產(chǎn)率大于80%。同年,趙寶珍等也對(duì)氟氯苯乙酮的合成工藝進(jìn)行了研究和探討,將氟氯苯、三氯化鋁和乙酰氯投至反應(yīng)器中,攪拌下升溫至135~140℃,保溫反應(yīng)1h,收率為80%。2)二階升溫工藝。唐維高等在冰水冷卻下向氟氯苯和三氯化鋁的混合物中滴加新蒸餾過(guò)的乙酰氯,攪拌下逐漸升溫至110℃,反應(yīng)1h,再升溫至120℃反應(yīng)1h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.38:1.67,收率75%。郭惠元等將氟氯苯和三氯化鋁加入反應(yīng)器中,攪拌下滴加新蒸餾的乙酰氯,控制滴加速度使反應(yīng)器內(nèi)溫度不超過(guò)40℃,滴加完后于同溫下攪拌1.5h,于120~125℃攪拌2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.48:1.52,收率80%。張虹等先是將氟氯苯和氯化鋁加入反應(yīng)器中,攪拌條件下緩慢滴加乙酰氯,升溫至110℃,保溫1.5h,再升溫至一定溫度,保溫2h,原料配比為氟氯苯:三氯化鋁:乙酰氯=1:2.47:1.84,收率70%。3.2u3000酸性刑法的萃取文獻(xiàn)[1,4-12]報(bào)道的后處理方法大致相同:水解※萃取※脫溶劑※減壓分餾,只是水解條件、萃取劑和減壓分餾過(guò)程中的壓力與溫度有所差別。1)水解條件。弗里茲、戴桂元、郭惠元、張躍臻、張虹和張啟興以及趙寶珍等人用冰水混合物水解;唐維高等將反應(yīng)后的混合物傾入加有HCl的酸性冰水中水解;祁爭(zhēng)健等趁熱將物料傾入一定量的酸性冰水混合物中;李和平等采取將反應(yīng)混合物冷卻后傾入有濃鹽酸的碎冰中水解的方法。2)萃取劑。弗里茲用CH2Cl2或HCCl3萃取;唐維高、戴桂元、張躍臻、李和平和張啟興等用CH2Cl2萃取;郭惠元等用氯仿萃取;趙寶珍等用甲苯萃取。3)減壓分餾的壓力與溫度。唐維高等減壓蒸餾收集(100~120)℃/1.33kPa的餾份,含量大于98%;戴桂元等收集(90~92)℃/67Pa餾份;郭惠元等收集(90~94)℃/0.27kPa餾份;張躍臻等收集(120~125)℃/0.2kPa餾份,含量93%;李和平等收集(89~91)℃/660Pa的餾份;張啟興收集(120~125)℃/2.0kPa的餾份,含量大于98%;趙寶珍等收集(110~120)℃/0.67kPa餾份,含量大于95%。4氯化鋁用量的影響文獻(xiàn)報(bào)道的氟氯苯乙酮合成工藝,雖然收率較高70%~89.6%,但具有兩大缺點(diǎn):(1)催化劑三氯化鋁的用量太大。由反應(yīng)過(guò)程可知,發(fā)生反應(yīng)后生成的氟氯苯乙酮能與三氯化鋁形成1:1的絡(luò)合物,而與氟氯苯乙酮絡(luò)合的三氯化鋁不再具有催化作用。因此,進(jìn)行本反應(yīng)時(shí),1mol乙酰氯