局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射治療進(jìn)展

局部晚期非小細(xì)胞肺癌的放射治療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌，其中大細(xì)胞肺癌最常見的是鱗癌和腺癌。40年前,肺癌治療還處于很粗糙的初始階段,肺癌多學(xué)科綜合治療的概念尚未形成。周圍型肺癌以手術(shù)治療為主,常采用肺葉切除及肺門淋巴結(jié)取樣。中心型肺癌的“袖式”切除術(shù)尚未開展,把隆突處病變、中心型肺癌、聲帶麻痹等均列為手術(shù)禁忌證。即使是早期周圍型肺癌,術(shù)后5年生存率也只有30%左右。放射治療只有深部X線和60Co照射?；瘜W(xué)治療以鹽酸氮芥和氧化氮芥為主,也無(wú)減輕化療所致嘔吐的有效藥物,常在晚上睡前注射適量氯丙嗪和異丙嗪的保護(hù)下用藥,鹽酸氮芥靜脈滴注后常引起嚴(yán)重惡心嘔吐。當(dāng)時(shí)化學(xué)藥物治療肺鱗癌或肺腺癌的有效率為10%左右。不能手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌病人1年生存率只有10%左右。40年后的今天,有哪些進(jìn)步呢?歸納起來(lái),有以下7個(gè)進(jìn)展點(diǎn):目前看來(lái),手術(shù)治療仍是肺癌多學(xué)科綜合治療的重要手段,不僅早期肺癌可以手術(shù)治療,局部晚期肺癌病人在綜合治療的某個(gè)階段,也可能需要手術(shù)治療。甚至個(gè)別轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌,在特定條件下也可考慮手術(shù)治療。手術(shù)治療的進(jìn)步包括以下幾點(diǎn):①系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù):對(duì)于可以完全切除的肺癌,應(yīng)進(jìn)行肺門和縱隔系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)(而不是淋巴結(jié)取樣);②氣道隆凸重建和支氣管肺動(dòng)脈成形術(shù):四川大學(xué)華西醫(yī)院報(bào)告84例共14種隆凸切除合并心臟大血管切除重建術(shù)全組手術(shù)死亡率為2.38%,5年生存率達(dá)31.73%;江蘇省腫瘤醫(yī)院報(bào)告41例隆凸切除形成術(shù),其中25例同時(shí)施行心臟大血管切除重建術(shù),5年生存率達(dá)26.83%;天津腫瘤醫(yī)院173例支氣管袖狀成形肺葉切除術(shù)與435例一側(cè)全肺切除術(shù)作比較,袖式肺葉切除術(shù)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于全肺切除術(shù)(P=0.019),術(shù)后5年生存率為42.3%,顯著高于全肺切除術(shù)的30.9%(P=0.007),提示袖式肺葉切除術(shù)優(yōu)于全肺切除術(shù);③電視胸鏡技術(shù)(VATS)的開展,使某些特定條件下難以承受開胸手術(shù)的早期肺癌患者避免了開胸手術(shù)而同樣獲得治愈。法國(guó)報(bào)道84例Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌作VATS治療結(jié)果,同期比較了76例開胸肺葉切除術(shù),發(fā)現(xiàn)VATS有減少肺部并發(fā)癥和縮短住院日之優(yōu)點(diǎn),但難以達(dá)到系統(tǒng)清掃淋巴結(jié),尚難以得到推廣。美國(guó)CALGB報(bào)告97例應(yīng)用VATS治療肺癌,死亡率2%,手術(shù)時(shí)間130分鐘,中位住院日3天。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:VATS只適用于肺功能較差,不能耐受肺葉或全肺切除而只作楔形或肺段切除的患者。④肺癌手術(shù)指征的擴(kuò)大,特定條件下的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者,依然可以通過(guò)手術(shù)治療而得到明顯延長(zhǎng)生存期或偶爾得到治愈。例如,周圍型肺癌腦轉(zhuǎn)移,如果肺部和腦部單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶均可完全切除,分期手術(shù)治療及術(shù)后輔助治療可望獲得良好效果,已有個(gè)別病例存活10年以上。40年前肺癌的放射治療主要應(yīng)用深部X線或60Co照射。2006年美國(guó)綜合腫瘤網(wǎng)絡(luò)(NCCN)在非小細(xì)胞肺癌放射治療原則提到:60Co和中電壓射線不適宜用于根治性放療。這些射線在腫瘤與肺組織交界處電子分布不平衡,從而導(dǎo)致放射治療劑量不足,尤其在小的腫瘤灶或腫瘤蔓延處更為嚴(yán)重。這一情況也見于高能射線治療中。除了當(dāng)腫瘤體積較大,周圍被實(shí)變和/或不張肺組織、腫大淋巴結(jié)、大血管包繞時(shí),為了得到更佳的劑量分布,增加治療比,可考慮使用高能光子(15MeV、18MeV等)射線外,其余多數(shù)患者應(yīng)予低能光子(4～10MeV)射線為宜。近10多年來(lái),腫瘤放射治療技術(shù)有重大進(jìn)展,有些問題也達(dá)到了共識(shí)。根據(jù)Fletcher的估計(jì),病灶直徑為5cm的非小細(xì)胞肺癌病灶需要80～90Gy的照射才能消滅癌細(xì)胞,但傳統(tǒng)的常規(guī)放射技術(shù)只能接受60Gy的照射,使放射治療難以達(dá)到更好的效果。三維適形放射治療(3DCRT)和調(diào)強(qiáng)適形放射治療(IMRT)問世后,經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐,已證明放射治療技術(shù)確實(shí)有了重大發(fā)展,其優(yōu)點(diǎn)在于提高腫瘤病灶放射劑量的同時(shí),可以減少射線周圍正常組織的損傷。Ⅰ期或Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者非手術(shù)治療時(shí)應(yīng)用3DCRT可達(dá)到較好的效果。IMRT對(duì)脊柱附近病灶也可以使腫瘤病灶得到足夠劑量的照射而使脊髓受到保護(hù)。非小細(xì)胞肺癌放射治療的應(yīng)用可以歸納為:①Ⅰ期和Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌由于醫(yī)學(xué)原因不能接受外科手術(shù)治療,但體力及功能狀態(tài)尚好,預(yù)計(jì)生存期較長(zhǎng)者應(yīng)接受根治性放療;②接受根治性放療或放療、化療者,應(yīng)避免因暫時(shí)和可處理的毒副作用而導(dǎo)致放射治療中斷或劑量減少,并應(yīng)細(xì)心監(jiān)測(cè)和加強(qiáng)支持療法;③白細(xì)胞減少的肺癌病人應(yīng)在白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常后再作放療,不允許注射粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)與放射治療同時(shí)進(jìn)行;④如手術(shù)切緣陰性而縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性,術(shù)后應(yīng)接受3個(gè)周期輔助化療后再行局部放療。若切緣陽(yáng)性,術(shù)后應(yīng)先行局部放療,然后再作輔助化療;⑤術(shù)后由于縱隔淋巴結(jié)受侵犯或腫瘤貼近切緣或切緣陽(yáng)性而接受放療者,應(yīng)與胸外科醫(yī)生及病理科醫(yī)生共同討論來(lái)確定合適的靶區(qū)。局部晚期非小細(xì)胞肺癌,放射治療與化療結(jié)合是主要治療模式,轉(zhuǎn)移性晚期(Ⅳ期)的非小細(xì)胞肺癌在疾病的某個(gè)階段也需要有放射治療的加入。早在20世紀(jì)60年代初期,非小細(xì)胞肺癌的化療主要用鹽酸氮芥和氧化氮芥。70年代有了氟尿嘧啶、絲裂霉素C、蒽環(huán)類藥物和順鉑。80年代有了長(zhǎng)春堿酰胺、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺等藥。90年代后有了第3代化療新藥。2006年美國(guó)NCCN已確定可用于治療非小細(xì)胞肺癌的藥物包括:順鉑、卡鉑、紫杉醇(泰素)、多西他賽(泰索帝)、長(zhǎng)春瑞濱(諾維本)、吉西他濱(健擇)、依托泊苷(VP-16)、伊立替康(開普拓)、長(zhǎng)春堿、絲裂霉素C、異環(huán)磷酰胺、培美曲塞等藥物?；仨?0年,60年代以鹽酸氮芥、氧化氮芥、環(huán)磷酰胺為代表,化療的有效率在10%左右;70年代的氟尿嘧啶、順鉑、蒽環(huán)類藥物為代表,例如FP方案(5FU+CDDP)治療肺腺癌、CAP方案(CTX+ADM+CDDP)治療肺鱗癌,化療有效率在20%左右;80年代治療非小細(xì)胞肺癌的常用方案是MVP方案(MMC+VDS+CDDP),EP方案(VP16+CDDP)和IVP方案(IFO+VDS+CDDP)等,化療有效率為30%左右;90年代以后,第3代化療藥物加順鉑或卡鉑,化療有效率可達(dá)40%左右,與此同時(shí),毒副作用有所減少。但近年來(lái),化療似乎達(dá)到一個(gè)平臺(tái),難以再提高療效。近20年來(lái),化療應(yīng)用類別上有了新的進(jìn)展。目前根據(jù)不同的應(yīng)用類別可分為下列幾種。3.1新輔助化療后效果及病例關(guān)系近年已進(jìn)行的ⅠB～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的術(shù)前誘導(dǎo)化療臨床研究,有些結(jié)果提示早期(ⅠB、ⅡA、ⅡB)非小細(xì)胞肺癌的誘導(dǎo)化療比局部晚期(ⅢA、ⅢB)患者有更多益處,但目前仍不能把誘導(dǎo)化療作為早期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)分析結(jié)果:對(duì)ⅢA(N2)非小細(xì)胞肺癌術(shù)前誘導(dǎo)化療組與直接手術(shù)治療組相比,5年生存率分別為28%和16%,前者優(yōu)于后者。從而認(rèn)為ⅢA(N2)期非小細(xì)胞肺癌是推薦術(shù)前誘導(dǎo)化療的主要對(duì)象。但在2005年,英國(guó)學(xué)者Richard等報(bào)告T3N1M0或T1-3N2M0的非小細(xì)胞肺癌患者在接受MIC(MMC+IFO+CDDP)或MVP(MMC+VBL+CDDP)新輔助化療后,再分成手術(shù)組(CT-S組)和只作放射治療而不手術(shù)組(RT組)。結(jié)果:CT-S組與RT組相比,中位生存期分別為13.8個(gè)月vs11.2個(gè)月;1年生存率分別為54%vs43%;2年生存率分別為15%vs16%,總生存期兩組類似,(HR=0.91,95%CI:0.49～1.72,P=0.78),提示新輔助化療后的走向,是手術(shù)切除好還是放療好?本組結(jié)果提示,兩組總生存期相類似。2005年ASCO發(fā)表SWOG進(jìn)行的S9900術(shù)前誘導(dǎo)化療研究結(jié)果,入組對(duì)象為ⅠB～ⅢA(T3N0-1)期非小細(xì)胞肺癌,因新輔助化療已有陽(yáng)性結(jié)果而提前結(jié)束入組。已入組的病例共354例,其中術(shù)前誘導(dǎo)化療組180例,單獨(dú)手術(shù)組174例,最后確定例數(shù)為335例。術(shù)前誘導(dǎo)化療方案為泰素225mg/m2(3h),卡鉑AUC=6,每3周重復(fù),共3個(gè)周期。治療相關(guān)死亡手術(shù)前化療組3例,術(shù)后30天死亡6例,單純手術(shù)組術(shù)后30天死亡4例。術(shù)前化療組與單純手術(shù)組的2年生存率分別為68%和64%,兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)果,又給術(shù)前誘導(dǎo)化療是否帶來(lái)生存期裨益提出疑點(diǎn)。此外,最令人擔(dān)心的一點(diǎn)是目前化療方案有10%～20%在化療后出現(xiàn)PD,病情繼續(xù)惡化,這少數(shù)病人不但達(dá)不到新輔助治療的目的,而且可能耽誤了治療時(shí)機(jī)。據(jù)此,新輔助化療的價(jià)值尚需深入研究才能得出可靠的結(jié)論。3.2年生存率關(guān)于非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療有個(gè)認(rèn)識(shí)過(guò)程。1995年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的Meta分析提示,以鉑為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療只使生存率提高5%,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著性差異,當(dāng)時(shí)據(jù)此認(rèn)為尚不能把手術(shù)完全切除的非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)后輔助化療列為標(biāo)準(zhǔn)治療。但近年來(lái)尤其是第3代化療新藥和鉑類藥物聯(lián)合的多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果逐步改變了這種看法。在2003年ASCO會(huì)議上,Chevalier等報(bào)告33個(gè)國(guó)家148個(gè)腫瘤中心1867例手術(shù)切除后的非小細(xì)胞肺癌化療組與對(duì)照組隨機(jī)對(duì)照,化療組應(yīng)用含鉑方案(VP-16+CDDP占56%,NVB+CDDP占27%,VBL+CDDP占11%,VDS+CDDP占6%),療程3～4個(gè)周期。對(duì)照組不用化療。中位隨訪時(shí)間56個(gè)月。結(jié)果:術(shù)后輔助化療組與對(duì)照組相比,2年生存率和5年生存率分別為70%、45%比67%、40%(RR:0.86;CI:0.76～0.98,P<0.03)。2年和5年無(wú)瘤生存率分別為61%、39%比55%、34%(RR:0.83;CI:0.74～0.94,P<0.003),提示手術(shù)切除后的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療有益。在2004年ASCO年會(huì)上,美國(guó)CALGB9633研究報(bào)告:實(shí)驗(yàn)組173例,對(duì)照組171例,全部病例均為ⅠB期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后病人,實(shí)驗(yàn)組男性占65%,功能狀態(tài)好(PS=0)者占55%,鱗癌占39%,而對(duì)照組男性占63%,PS=0者占58%,鱗癌占39%,實(shí)驗(yàn)組術(shù)后輔助化療方案紫杉醇+卡鉑,對(duì)照組不用化療,結(jié)果:實(shí)驗(yàn)組的3年總生存率為82%,4年無(wú)進(jìn)展生存率為61%,4年總生存率為71%。而對(duì)照組分別為69%、50%和59%(兩組比較,P<0.05)。2004年加拿大BR10研究組也對(duì)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療進(jìn)行了類似研究。實(shí)驗(yàn)組239例,男性占66%,PS=0者占49%,鱗癌占37%,ⅠB期占46%,對(duì)照組243例,男性占64%,PS=0者占49%,鱗癌占38%,ⅠB期占45%,實(shí)驗(yàn)組術(shù)后輔助化療方案是長(zhǎng)春瑞濱+順鉑,對(duì)照組不用化療。結(jié)果:實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比,5年無(wú)進(jìn)展生存率分別為61%與48%,5年總生存率分別為69%與54%,(兩組比較,P<0.05)。根據(jù)上述3項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)取得的證據(jù),美國(guó)2004年公布的國(guó)家腫瘤綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)也推薦T2N0(ⅠB期)切緣陰性者,術(shù)后宜作輔助化療。在2006年ASCO會(huì)議上,有兩項(xiàng)內(nèi)容值得關(guān)注:①法國(guó)和奧地利進(jìn)行一項(xiàng)國(guó)際肺癌試驗(yàn)(IALT),初步證明ERCCI(excisionrepaircross-complementingl)蛋白免疫組化染色預(yù)測(cè)肺癌輔助化學(xué)的益處,完全切除的非小細(xì)胞肺癌病人ERCCI蛋白陰性者可從以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療得到真正的好處;②加拿大國(guó)家腫瘤研究院BR.10對(duì)老年人輔助化療的一項(xiàng)研究報(bào)告,輔助化療可改善年齡大于65歲的非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期(但年齡在75歲以上者尚有待進(jìn)一步研究)。3.3線或平臺(tái)治療轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌的化療問題,曾有過(guò)一些爭(zhēng)論,質(zhì)疑化療能否帶來(lái)好處。但近10多年來(lái)世界各國(guó)絕大多數(shù)多中心隨機(jī)對(duì)照研究已證明:化療與最佳支持療法相比,前者在近期有效率、中位生存期及生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于后者。因此,已明確化療能給晚期非小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)裨益,條件是患者的體質(zhì)及功能狀態(tài)能夠承受化療。該研究并認(rèn)為功能狀態(tài)PS為3～4級(jí)者不宜化療,應(yīng)予最佳支持療法。在化療方案方面,主張以鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合,兩藥聯(lián)合化療比單藥化療的效果好,三藥聯(lián)合并沒有證明比兩藥好,且毒副作用增加。第3代治療非小細(xì)胞肺癌的新藥如泰素、泰索帝、健擇、諾維本、開普拓等與鉑類藥物聯(lián)合化療中的常規(guī)用量是60～70mg/m2,沒有證據(jù)表明順鉑劑量超過(guò)80mg/m2能提高療效。不能應(yīng)用鉑類藥物的病人(例如對(duì)鉑類藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)或?qū)︺K已明顯耐藥者),非鉑方案通常在第3代化療新藥中選兩藥聯(lián)合。2005年Tan等報(bào)告含鉑與非鉑方案一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究(含東西方國(guó)家),入組病例為ⅢB期及Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌病人。諾維本-健擇vs諾維本-卡鉑,總有效率分別為28%vs20.8%(P=0.15),中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.4個(gè)月vs3.9個(gè)月(P=0.18)。中位生存期分別為11.5個(gè)月vs8.6個(gè)月(P=0.01);1年生存率分別為48.9%vs34.4%。初步提示兩組有效率相似,但中位生存期及1年生存率以由諾維本-健擇所組成的非鉑方案組較好,推薦該方案可用作交替性治療。年齡大于70歲或功能狀態(tài)欠佳者必要時(shí)采用單藥化療。如果一線化療兩個(gè)周期復(fù)查病情有好轉(zhuǎn)(達(dá)到CR或PR),或處于穩(wěn)定(NC),可繼續(xù)應(yīng)用原方案至4個(gè)周期。如果2個(gè)周期后病情繼續(xù)惡化(PD),則要考慮二線化療方案。最佳的二線化療方案還不清楚,目前多推薦泰索帝(docetaxel)或培美曲塞(alimta)。Hanna等所進(jìn)行的一項(xiàng)培美曲塞與泰索帝復(fù)治非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究初步顯示;與泰索帝作為二線藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌相比,培美曲塞具有等同的臨床療效,且副作用較輕,可作為二線用藥。非小細(xì)胞肺癌的化療期限一般主張4個(gè)周期為宜,若對(duì)化療較敏感,療效好且毒副反應(yīng)可以接受者可用至6個(gè)月周期。完成化療計(jì)劃后的維持化療(mainteanancechemotherapy)或鞏固性化療(consolidationchemotherapy)尚無(wú)足夠證據(jù)能給生存期帶來(lái)好處。非小細(xì)胞肺癌影響化療效果的最大障礙是耐藥問題,目前尚未取得突破性進(jìn)展,使化療的水平近年來(lái)停滯在一個(gè)平臺(tái)上。2006年ASCC會(huì)議有兩點(diǎn)引人注目:①日本Yasuda等進(jìn)行雙盲對(duì)照研究,120例初治的ⅢB期及Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分成兩組,A組接受25mg/m2諾維本(d1,d8)和順鉑80mg/m2(d1),同時(shí)給予硝酸甘油經(jīng)皮貼劑,25mg每日1次,連用5天。B組化療方案同A組加安慰劑貼劑,每3周重復(fù),共4個(gè)周期。結(jié)果:A組與B組相比,總有效率分別為43/60比25/60(P<0.001)。疾病至進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為327天比185天;中位生存期413天比289天;Logistic回歸分析顯示,其療效與應(yīng)用硝酸甘油貼劑(RR=4.3,P=0.001)及鱗癌(RR=2.6,P=0.049)呈正相關(guān)。其機(jī)制可能通過(guò)增加實(shí)體腫瘤血液灌注來(lái)促進(jìn)藥物進(jìn)入,減少嚴(yán)重缺氧誘導(dǎo)多藥耐藥相關(guān)蛋白而改善了療效;②委內(nèi)瑞拉一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察治療晚期非小細(xì)胞肺癌三藥聯(lián)合與兩藥聯(lián)合比較。A組:PCG方案(泰素200mg/m2d1,卡鉑Auc=6,dl,健擇1000mg/m2,d1,d8);B組PC方案(泰素和卡鉑劑量與A組同),每21天重復(fù)周期,入組病例功能狀態(tài)為0～2級(jí)。結(jié)果:A組與B組相比,總有效率分別為46.0%vs20.2%(P<0.0001);中位無(wú)進(jìn)展生存期,7.6個(gè)月vs5.1個(gè)月(P<0.012);中位生存期10.8個(gè)月vs8.3個(gè)月(P=0.032);1年生存率分別為45%vs34%(P=0.032)。A組的血液學(xué)毒性較高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,這一結(jié)果重新引起人們對(duì)三藥聯(lián)合的關(guān)注。近10多年來(lái),非小細(xì)胞肺癌的治療在放射治療與化學(xué)治療的結(jié)合上有所進(jìn)展,尤其是對(duì)于不能手術(shù)完全切除的局部晚期(ⅢA、ⅢB)非小細(xì)胞肺癌,應(yīng)用放療/化療結(jié)合是一種較好的選擇。放療與化療結(jié)合的治療思路基于:①局部治療與全身治療相結(jié)合;②放射治療對(duì)G2期細(xì)胞殺傷較強(qiáng),而特異性周期化療藥物對(duì)S期或M期肺癌細(xì)胞容易殺傷,在細(xì)胞周期作用時(shí)相上有互補(bǔ)作用;③泰素、泰索帝、健擇、諾維本、順鉑等藥對(duì)放射治療有增敏作用;④放療和化療結(jié)合能維持較長(zhǎng)的有效期,甚至少數(shù)病人可能達(dá)到治愈。多數(shù)臨床隨機(jī)對(duì)照研究初步證實(shí),同時(shí)化療/放療(concurrentchemoradiotherapy)比序貫化療/放療(sequentailchemoradiotherapy)效果良好。日本學(xué)者Furuse等報(bào)道,化療方案用MVP(MMC+VBL+CDDP),比較同時(shí)化療/放療與序貫化療對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌的療效,結(jié)果:中位生存期分別為16.5個(gè)月和13個(gè)月;5年生存率分別為15.8%和8.9%;1年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率分別為49.9%和33.9%。3年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率分別為33.9%和21.1%,提示同時(shí)化療/放療優(yōu)于序貫化療/放療,能提高局部控制率和5年生存率(P<0.05)。1996年美國(guó)ASCO會(huì)議上美國(guó)羅德島腫瘤中心Choy醫(yī)師首次報(bào)道泰素與胸部放療結(jié)合治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌,取得較好療效,毒副反應(yīng)可以耐受。我國(guó)學(xué)者也開展了同時(shí)化療/放療,但同時(shí)也觀察到同時(shí)化療/放療的副作用太大,尤其是放射性食管炎及骨髓造血功能抑制,使部分病人難以堅(jiān)持治療。2005年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)召開的共識(shí)峰會(huì)上討論了局部晚期非小細(xì)胞肺癌化療/放療相結(jié)合療法,結(jié)合中國(guó)臨床實(shí)際,推薦序貫性化療/放療作為我國(guó)局部晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌是近年發(fā)展最快,最具潛力和在國(guó)際受到重視的亮點(diǎn)。其中以吉非替尼(gefitinib,ZD1839,Iressa),埃羅替尼(erlotinib,OSI774,tarceva)及貝伐單抗(bevacizumab,avastin)臨床研究較多,2002年國(guó)際多中心研究已公布IDEAL1/IDEAL2及INTACT1/INTACT2的研究結(jié)果,可歸納為:①Iressa(易瑞莎)主要作為二線或三線藥物應(yīng)用于化療失敗或化療后復(fù)發(fā),體質(zhì)和功能狀態(tài)差的晚期非小細(xì)胞肺癌患者;②Iressa的推薦劑量是每日口服250mg;③應(yīng)用iressa后緩解肺部癥狀的中位時(shí)間為8～10天;④單藥iressa治療非小細(xì)胞肺癌的有效率為18%(但PR+SD疾病控制率達(dá)到50%左右);⑤Iressa的主要毒副作用是痤瘡樣皮疹及腹瀉,一般不嚴(yán)重。偶有發(fā)生間質(zhì)性肺炎,應(yīng)予注意;⑥Iressa與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用未能增加療效,目前主張單藥應(yīng)用;⑦應(yīng)用iressa有效者要長(zhǎng)期維持服藥,直至出現(xiàn)PD或嚴(yán)重毒副作用才停用;⑧不吸煙的女性腺癌或肺泡癌患者有效機(jī)會(huì)較大。2005年,我國(guó)管忠震等報(bào)告“吉非替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌在中國(guó)的臨床研究”,每日口服iressa250mg。結(jié)果:全組客觀有效率為27.0%,疾病控制率為54.1%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間97天,中位生存期10個(gè)月,1年生存率44%。最常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件為皮疹(44.0%)皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(10.1%),大部分為Ⅰ～Ⅱ級(jí),不需處理。結(jié)論:吉非替尼對(duì)既往化療失敗的中國(guó)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者有較好的療效和安全性。與此同時(shí),美國(guó)和歐洲地區(qū)認(rèn)為一項(xiàng)關(guān)于吉非替尼治療化療失敗的晚期肺癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ISELstudy)與安慰劑相比,吉非替尼在總體生存期上無(wú)顯著性差。2006年美國(guó)NCCN非小細(xì)胞肺癌治療指南已剔除iressa而只用tarceva。在我國(guó)尚無(wú)應(yīng)用tarceva的多中心研究報(bào)告,在此不予討論。EGFR蛋白高表達(dá)不能預(yù)測(cè)iressa對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果。吳一龍等報(bào)道在135例非小細(xì)胞肺癌組織中,發(fā)現(xiàn)21例EGFR突變,總突變率為19.3%,男性突變率為21.3%,女性為26.8%;吸煙者突變率為17.3%,非吸煙者30.0%;非腺癌突變率為5.7%,腺癌突變率為34.1%;有突變者吉非替尼有效率為66.7%,無(wú)突變者無(wú)1例有效(只有穩(wěn)定病例),顯示中國(guó)人群EGFR突變與吉非替尼的效果相關(guān)。Thatcher醫(yī)師2006年在TheLancet發(fā)表文章,用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析與吉非替尼治療亞洲晚期難治性非小細(xì)胞肺癌胸的生存率相關(guān)因素,對(duì)性別、吸煙史、外顯子19缺失,EGFR外顯子21的L858R突變進(jìn)行多因素分析,不吸煙者中位生存期24.3個(gè)月,吸煙者7.4個(gè)月;L858R突變者中位生存期22個(gè)月,無(wú)突變者9.3個(gè)月。能夠預(yù)測(cè)埃羅替尼(tarceva)生存益處的生物學(xué)指標(biāo)主要是EGFR基因拷貝數(shù)量(P=0.008)。近年,抗VEGF的單克隆抗體“貝伐單抗”(bevacizumab,avastin)給難治性晚期非小細(xì)胞肺癌的新療法“生物化療”提供了“窗口”。ECOG4599臨床試驗(yàn)提示貝伐單抗與化療藥物相結(jié)合能夠改善非小細(xì)胞肺癌生存期的前景。小分子靶向藥物(Iressa,tarcera等)未能證明和化療結(jié)合能提高療效。但單克隆抗體可以和化療結(jié)合給非小細(xì)胞新癌患者帶來(lái)裨益。已完成臨床試驗(yàn)的有3種單抗:①貝伐單抗(bevacizumab,avastin),是重組人源性抗VEGF的單克隆抗體。ECOG4599隨機(jī)對(duì)照研究,入選病例為非鱗性非小細(xì)胞肺癌初治患者,功能狀態(tài)PS為O～1級(jí),無(wú)腦轉(zhuǎn)移。878例隨機(jī)分成PC組(泰素+卡鉑)和PCB組(泰素+卡鉑+貝伐單抗),兩組有效率分別為10%和27.7%(P<0.0001);男性有效率分別為12.2%和23.5%(P=0.006),女性分別為7.4%和31.7%(P<0.0001);中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.5個(gè)月和6.4個(gè)月(P<0.0001);中位生存期分別為10.2個(gè)月和12.5個(gè)月(P=0.0075);1年生存率分別為43.7%和51.9%,提示有貝伐單抗和化療結(jié)合的PCB方案其療效優(yōu)于單純化療的PC方案。目前認(rèn)為PCB方案只用于非鱗的非小細(xì)胞肺癌患者,此外,有咯血、腦轉(zhuǎn)移或正在進(jìn)行抗凝治療者切勿應(yīng)用;②IMC-C225(cetuximab,erbitux)是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體。Rosell等應(yīng)用cetuximab與化療方案結(jié)合治療EGFR高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌,治療組NP(NVB/DDP)+cetuximab,對(duì)照組單用NP,各組43例,有效率分別為31.7%和20%,提示cetuximab與NP結(jié)合能提高療效,且毒副作用可以耐受;③赫賽汀(herceptin,trastuzumab)。Gatzemeizer等應(yīng)用herceptin與化療方案GP(健擇+順鉑)對(duì)HER-2陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行對(duì)照性研究,共103例,隨機(jī)分成GP+herceptin及單用GP(健擇+順鉑),兩組有效率分別為36%和41%,TTP分別為6.3個(gè)月和7.2個(gè)月,均無(wú)顯著性差異。因而,目前以bevacizumab和cetuximab和化療結(jié)合作為非小細(xì)胞肺癌生物化療的選擇。中醫(yī)藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療作用在中醫(yī)腫瘤界已達(dá)到共識(shí)。近期有效率方面雖然達(dá)不到化療或放療的效果,但對(duì)緩解癥狀,延長(zhǎng)生存期和改善生活量及治療過(guò)程中無(wú)明顯的毒副作用,容易被病人所接受等方面有其獨(dú)到之處。目前我國(guó)已生產(chǎn)多種成藥或靜脈滴注的中藥制劑應(yīng)用于臨床,并取得了一定療效。但其精華所在乃是根據(jù)不同個(gè)體的“證”,運(yùn)用辨證施治與辨病論治相結(jié)合,開出中藥煎劑處方,病人頗受裨益。近20年來(lái),我國(guó)學(xué)者有關(guān)肺癌的治療有過(guò)多次報(bào)道:1987的劉嘉湘報(bào)告,扶正法治療122例晚期肺癌,結(jié)果顯示化療加中藥組在生存期方面明顯優(yōu)于單純化療組;1991年樸炳奎報(bào)告肺瘤平膏治療晚期肺癌399例,結(jié)果提示中藥肺癌平膏在改善癥狀和生存質(zhì)量及提高免疫功能方面有較好效果;1995年李佩文報(bào)告平肺方治療非小細(xì)胞肺癌109例結(jié)果提示在改善癥狀方面中藥組優(yōu)于化療組,中藥組生存時(shí)間為13.7個(gè)月,而化療組為9.2個(gè)月;1996年李金瀚報(bào)告中醫(yī)藥與化療結(jié)合治療肺癌,結(jié)果提示試驗(yàn)組與單純化療組對(duì)比,2年生存率分別為56.3%和15.8%(P<0.05);1997年劉燕珠報(bào)告中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌,中藥加化療組在改善癥狀和生存期方面明顯優(yōu)于單純化療組;1999年陳志峰等Meta分析顯示中醫(yī)藥組平均生存期為335.4天,化療組為231.8天,從而認(rèn)為中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌穩(wěn)定率高,在遠(yuǎn)期生存方面顯示了一定優(yōu)勢(shì)。此外,中醫(yī)藥在非