模式識(shí)別受體

PatternrecognitionreceptorsANDINFLAMMATION

炎癥是由各種因素引起的，如微生物感染、組織損傷和心肌梗死等。炎癥五個(gè)典型癥狀：紅，腫，熱，疼和組織功能的損失。炎癥反應(yīng)是由炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF），白細(xì)胞介素（IL）1，和IL-6等引發(fā)。調(diào)節(jié)炎癥組織的細(xì)胞死亡，血管內(nèi)皮通透性的改變，募集血細(xì)胞到炎癥組織，誘導(dǎo)急性蛋白的生產(chǎn)。模式識(shí)別受體是主要由免疫系統(tǒng)細(xì)胞表達(dá)的、識(shí)別微生物特定分子結(jié)構(gòu)即病原相關(guān)分子模式的免疫受體。病原相關(guān)分子模式一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被固有免疫細(xì)胞所識(shí)別。如：LPS、LTA、細(xì)菌DNA、病毒RNA/DNA。Patternrecognitionreceptors病原相關(guān)分子模式以及模式識(shí)別受體的定義模式識(shí)別受體的結(jié)構(gòu)及定位模式識(shí)別受體的分類及其配體模式識(shí)別受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路模式識(shí)別受體的激活與急慢性炎癥之間的關(guān)系模式識(shí)別受體的未來(lái)TLR受體與它們的配體TLRs也可以識(shí)別內(nèi)源性配體，如HMGB1，死的RNA，熱休克蛋白等。TLRs的結(jié)構(gòu)

胞外區(qū)：LRRs區(qū)(富含亮氨酸重復(fù)序列區(qū)）

胞內(nèi)區(qū)：TIR區(qū)（蛋白相互作用區(qū))細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體

---Toll樣受體(TLR3/7/8/9)（3，7,9在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上）

---NOD樣受體

---RIG-1樣受體細(xì)胞表面模式識(shí)別受體

Toll樣受體(TLR1/2/4/5/6/10)

TLR2TLR2TLR2主要識(shí)別細(xì)菌和支原體的脂蛋白。TLR2識(shí)別他的配體通過(guò)形成含有TLR1和TLR6的異質(zhì)二聚體。1/2和6/2復(fù)合體識(shí)別不同的配體。在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中刺激TLR2配體，如甘油三酯和脂蛋白，能誘導(dǎo)各種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生（I型干擾素除外）。TLR2在病毒感染的單核細(xì)胞中能誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生，表明TLR2對(duì)不同配體的細(xì)胞反應(yīng)的不同取決于細(xì)胞類型。

配體：脂蛋白

配體來(lái)源：革蘭陽(yáng)性菌，病毒，真菌

定位：細(xì)胞表面

TLR10TLR10與TLR1和TLR6相關(guān)，原因是它們的序列相似。TLR10的配體和配體來(lái)源尚不明確。TLR4TLR4識(shí)別高度保守病原相關(guān)分子模式，啟動(dòng)一系列免疫反應(yīng)，如抵抗病原體感染，增加分泌炎性細(xì)胞因子等，引發(fā)了一系列針對(duì)病原體的特異性免疫反應(yīng)?，F(xiàn)在證明的TLR4配體主要有：革蘭氏陰性菌分泌的脂多糖。

TLR4介導(dǎo)免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以分為兩種，一種是通過(guò)MyD88依賴性的，另一種不依賴于MyD88。。TLR5識(shí)別細(xì)菌鞭毛蛋白。作為對(duì)鞭毛蛋白的反應(yīng)，LPDCs（腸道樹(shù)突狀細(xì)胞）誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為IgA的漿細(xì)胞和觸發(fā)T細(xì)胞分化為Th17和Th1細(xì)胞。TLR11表達(dá)于小鼠，不在人體表達(dá)，與人的TLR5有很高的同源性。

配體：鞭毛蛋白

配體來(lái)源：細(xì)菌

定位：細(xì)胞表面TLR5andTLR11TLR3TLR3Toll樣受體3(TLR3)作為病毒雙鏈RNA識(shí)別受體在機(jī)體抗病毒天然免疫中發(fā)揮十分重要的作用，激活后誘導(dǎo)炎性因子和細(xì)胞因子的表達(dá)。TLR3識(shí)別配體后通過(guò)含TIR結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)接蛋白(TRIF)途徑活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子3(

IRF3),誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子并介導(dǎo)炎癥反應(yīng),同時(shí)誘導(dǎo)I型干擾素的釋放,介導(dǎo)免疫反應(yīng)。

配體：雙鏈RNA,人工合成的dsRNA類似物PolyI:C

配體來(lái)源：病毒

定位：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TLR7/8老鼠的TLR7以及人的TLR7/TLR8識(shí)別病毒的單鏈RNA（ssRNA）TLR9TLR9則主要介導(dǎo)病毒或細(xì)菌的未甲基化CpG的DNA。人pDCs(漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞）中大量表達(dá)TLR7/9。漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞是樹(shù)突狀細(xì)胞的一個(gè)重要亞群，因其在病毒刺激下能夠產(chǎn)生大量的IFN-α，發(fā)揮直接的抗病毒活性，pDC在連接固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用。pDC表達(dá)Toll樣受體和9，并且通過(guò)TLR7和TLR9對(duì)病毒核酸進(jìn)行識(shí)別，激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而引起pDC表型及功能的改變，發(fā)揮其免疫活性，產(chǎn)生大量的1型干擾素。pDC中的TLR7/9信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化將直接影響pDC的功能。

配體：非甲基化的DNA

配體來(lái)源：細(xì)菌和病毒

定位;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑MyD88依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TRIF依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MyD88依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本過(guò)程是：配體與其他輔助因子作用下形成配體與輔助因子復(fù)合體，與細(xì)胞膜上的受體TLR4結(jié)合，從而使TLR4胞內(nèi)段招募特異接頭蛋白MyD88,在信號(hào)介導(dǎo)分子腫瘤壞死因子相關(guān)因子6(TRAF6)的作用下激活I(lǐng)KKs復(fù)合體，使NF-κB復(fù)合體磷酸化釋放NF-κB入核，誘導(dǎo)下游一系列特異基因的表達(dá)MyD88依賴型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路組成：配體:LPS,Lipoprotein…受體:TLR接頭蛋白：MyD88（TLR3除外）蛋白激酶：IRAK轉(zhuǎn)錄因子：NF-κBMyD88包括DD（N端死亡結(jié)構(gòu)域）和C端TIR兩個(gè)結(jié)構(gòu)域IRAK4激活I(lǐng)RAK家族其他成員，IRAK1，IRAK2TLR家族成員(TLR3除外)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)都經(jīng)過(guò)一條經(jīng)典的信號(hào)通路，該通路起始于TLRs的一段胞內(nèi)保守序列———Toll/IL-1受體同源區(qū)(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞內(nèi)的信號(hào)介質(zhì)———白介素1受體相關(guān)蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)，進(jìn)而激活核因子NF-KB，誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)．TLRs信號(hào)通路上的許多接頭蛋白都具有TIR結(jié)構(gòu)域TRIF依賴型信號(hào)傳導(dǎo)通路TLR4介導(dǎo)免疫應(yīng)答的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以分為兩種，一種是通過(guò)MyD88依賴性的，另一種不依賴于MyD88而是TRIF（激活需要TRAM）配體:LPS,Lipoprotein…受體:TLR接頭蛋白：TRIF蛋白激酶：TBK轉(zhuǎn)錄因子：NF-κBMyD88信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要存在于TLR3和TLR4通路中，TLR3可以直接連接TRIF，TLR4則通過(guò)TRAM作為橋梁連接TRIF。RLRs與病毒識(shí)別RLR受體分類視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I（retinoic

acid-inducible

gene

I，RIG-I）黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）遺傳學(xué)和生理實(shí)驗(yàn)室蛋白2（LGP2）RLR受體結(jié)構(gòu):兩個(gè)N端CARD結(jié)構(gòu)域（capase活化和招募結(jié)構(gòu)域）（LGP2沒(méi)有此結(jié)構(gòu)域）,中央結(jié)構(gòu)域,C端RD結(jié)構(gòu)域(抑制結(jié)構(gòu)域）。C端結(jié)構(gòu)域參與雙鏈RNA的結(jié)合。LGP2和RIG-I的C-末端結(jié)構(gòu)域有一個(gè)RNA結(jié)合環(huán)。MDA5的C-末端結(jié)構(gòu)域也有一個(gè)大的基本面，但是比較平滑，因此MDA5的RNA結(jié)合活性比RIG-I和MDA5低。RLR受體定位：細(xì)胞質(zhì)中配體：病毒識(shí)別雙鏈RNARIG-I可以被RIG-I識(shí)別的病毒主要有副黏病毒科，如新城疫病毒、仙臺(tái)病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒。MDA5主要識(shí)別小RNA病毒科如EMCV；以及冠狀病毒，如鼠肝炎病毒。RIG-I和MDA5還都可以識(shí)別登革熱病毒、新尼羅河病毒以及呼腸孤病毒

。RIG-I識(shí)別小于1kb的雙鏈RNA以及5’端帶有三磷