慢性粒細(xì)胞白血病

慢性粒細(xì)胞白血病慢性白血病咨詢專欄里有關(guān)慢粒的咨詢最多，早就應(yīng)當(dāng)整頓一種專門介紹慢粒的帖子了，現(xiàn)就以前咨詢的帖子中比較集中問題整頓某些資料，有些方面談?wù)勎业囊娊?，供大家參考。在病友交流的慢粒專區(qū)已有諸多朋友轉(zhuǎn)載了某些代表性的文章或者總結(jié)了自己或病友的經(jīng)驗(yàn)、體會(huì)，相信已經(jīng)給病友提供了諸多有用的信息，我沒有具體瀏覽，如果我提供的資料或談的見解和那些帖子的內(nèi)容或大家在其它地方看到的有矛盾，可能只是不同的觀點(diǎn)而已，也可能確實(shí)某一方是錯(cuò)誤的，但愿指出，通過一起分析或查找文獻(xiàn)，力求搞清問題，盡量不誤導(dǎo)病友。

首先談?wù)劼５脑\療問題。慢性粒細(xì)胞白血?。–ML、慢粒）在血液系統(tǒng)腫瘤中和慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病、原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等一起歸屬于骨髓增殖性疾病一大類。

慢粒在臨床上沒有特異性的臨床體現(xiàn)，起病普通都比較緩慢，大多數(shù)病人是因其它疾病就診檢查發(fā)現(xiàn)的。慢粒絕大多數(shù)有脾大，肝大也不少見，其它的常見的有乏力、消瘦、盜汗，出血、發(fā)熱、骨痛等普通都在后期出現(xiàn)；血象重要是體現(xiàn)為血細(xì)胞的增高，白細(xì)胞增多最常見，也能夠同時(shí)有紅細(xì)胞、血小板的增高，特別是血小板，外周血白細(xì)胞分類往往有異常，能夠看到幼稚粒細(xì)胞、幼稚紅細(xì)胞，或嗜堿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞的增多。典型的慢粒骨髓象是增生明顯或極度活躍，粒系增生為主，粒紅比例明顯增高，原始粒細(xì)胞比例能夠略高，嗜酸、嗜堿細(xì)胞比例增高。慢粒臨床分期涉及慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BP），上述只是談了慢粒慢性期的臨床體現(xiàn)、血象和骨髓象，慢粒加速期和急變期另作介紹。慢性期持續(xù)時(shí)間跨度很大，短則局限性一種月，長(zhǎng)則好幾年。慢粒在遺傳學(xué)方面有特異性的t（9，22）核型（也就是Ph染色體或者稱費(fèi)城染色體），并且有對(duì)應(yīng)的BCR-ABL融合基因體現(xiàn)，有別于其它的骨髓增殖性疾病，慢粒初診時(shí)有時(shí)候不典型，從臨床體現(xiàn)、血常規(guī)和骨髓象方面和其它骨髓增殖性疾病不容易分辨，往往就是通過看與否有Ph染色體和BCR-ABL融合基因體現(xiàn)來鑒別。但是，在我國(guó)血液科醫(yī)生經(jīng)常參考的協(xié)和醫(yī)院出版的血液系統(tǒng)疾病診療和療效原則一書中，還是列出了“不典型慢性粒細(xì)胞白血病”這一特殊概念，在諸多血液學(xué)著作中也是這樣劃分的，其實(shí)這個(gè)不典型慢粒也就是臨床體現(xiàn)、血象、骨髓象均比較符合慢粒，就是檢查發(fā)現(xiàn)不存在Ph染色體和BCR-ABL融合基因的。由于兩者治療上有很大的區(qū)別，所謂的不典型的慢粒，基本上不考慮酪氨酸激酶克制劑這樣的靶向治療，而是和其它骨髓增殖性疾病差不多，以羥基脲、干擾素、化療等為主，因此有人認(rèn)為干脆不分什么典型慢粒、不典型慢粒，如果沒有Ph染色體和BCR-ABL融合基因的，就不診療所謂的不典型慢粒。我這里就不具體談應(yīng)當(dāng)按照哪種觀點(diǎn)進(jìn)行分類、診療，只是介紹一下，懂得這回事就行了。

有關(guān)慢粒的Ph染色體（細(xì)胞遺傳學(xué)）和BCR-ABL融合基因（分子生物學(xué)），再多談某些。檢查與否存在t（9，22）核型的技術(shù)重要有常規(guī)的染色體顯帶技術(shù)（G顯帶最慣用）和原位免疫熒光雜交（FISH），前者特異性強(qiáng)，費(fèi)用便宜，但是費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，敏感性不高，受諸多因素影響，容易出現(xiàn)假陰性（也就是說檢查成果是陰性的，可實(shí)際狀況可能原來是陽性的，只是沒有查出來），后者敏感性更高，但是設(shè)備規(guī)定高，費(fèi)用高，并且發(fā)現(xiàn)不了可能存在的其它異常核型。現(xiàn)在比較通用的是用RT-PCR辦法定量檢測(cè)BCR-ABL融合基因，敏感性比FISH還要高，可能會(huì)有假陽性，因此對(duì)實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量控制規(guī)定很高，而設(shè)備規(guī)定不太高，為了提高檢測(cè)成果的對(duì)的性，最佳是在檢測(cè)技術(shù)穩(wěn)定、可靠的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，固然，對(duì)于病人來說，普通是很難理解醫(yī)院分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的實(shí)際狀況的。細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查不僅僅是為了診療需要，還對(duì)后來的治療選擇起到指導(dǎo)作用，并提供了一種可靠的療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。如果有Ph染色體和BCR-ABL融合基因，不僅僅有助于擬定診療，也提供了治療上選擇酪氨酸激酶克制劑的根據(jù)，治療期間，當(dāng)獲得血液學(xué)緩和后，進(jìn)一步觀察、評(píng)價(jià)療效就需要參考染色體核型、融合基因體現(xiàn)數(shù)量的變化了。諸多三甲醫(yī)院也往往由于人員、設(shè)備、技術(shù)等方面的因素沒有條件開展這些檢查。但是基于這些檢查的重要性，初診時(shí)應(yīng)當(dāng)爭(zhēng)取完善這個(gè)檢查，治療期間也應(yīng)當(dāng)爭(zhēng)取定時(shí)監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)，經(jīng)治的醫(yī)院沒有條件就爭(zhēng)取送標(biāo)本到有條件的醫(yī)院去檢查。下面介紹一下慢粒加速期和急變期。普通慢粒病人出現(xiàn)下列之兩者可考慮為加速期。

(1)不明因素的發(fā)熱、貧血、出血加重和/或骨骼疼痛。

(2)脾臟進(jìn)行性腫大。

(3)不是因藥品引發(fā)的血小板進(jìn)行性減少或增高。

(4)原始細(xì)胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）在血中及／或骨髓中＞１０％。

(5)外周血嗜堿粒細(xì)胞＞２０％。

(6)骨髓中有明顯的膠原纖維增生。

(7)出現(xiàn)Ｐｈ以外的其它染色體異常。

(8)對(duì)傳統(tǒng)的抗慢粒藥品治療無效。

(9)ＣＦＵ－ＧＭ增殖和分化缺點(diǎn)，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

具下列之一者可診療為急變期：

(1)原始細(xì)胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）或原淋＋幼淋，或原單＋幼單在外周血或骨髓中≥２０％；

(2)外周血中原始粒＋早幼粒細(xì)胞≥３０％；

(3)骨髓中原始粒＋早幼粒細(xì)胞≥５０％；

(4)有髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。下面談?wù)劼５闹委煛?/p>

對(duì)于確診的慢粒，傳統(tǒng)的治療選擇重要有羥基脲、馬利蘭、干擾素、小劑量高三尖杉酯堿、小劑量阿糖胞苷、聯(lián)合化療（普通只是在加速或急變后選擇）、中藥以及異基因造血干細(xì)胞移植，1998年第一種酪氨酸激酶克制劑（甲磺酸伊馬替尼）正式被同意臨床應(yīng)用，慢粒的治療算是進(jìn)入了一種全新的時(shí)代。通過長(zhǎng)達(dá)近的實(shí)踐中的觀察，伊馬替尼已經(jīng)被擬定為慢粒慢性期的首選方案，高風(fēng)險(xiǎn)的異基因干細(xì)胞移植不再被首先推薦，固然也認(rèn)識(shí)到伊馬替尼還不是最抱負(fù)的靶向治療藥品，還不能確保從根本上去除白血病干細(xì)胞的克隆，也存在耐藥的問題，新的酪氨酸激酶克制劑（達(dá)沙替尼、尼洛替尼等）也只是部分解決了伊馬替尼存在的問題（重要是耐藥問題），隨著干細(xì)胞移植有關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，異基因干細(xì)胞移植也還是值得信賴的治療選擇，特別是對(duì)于年紀(jì)不大、有全相合同胞供者的慢?；颊?。

不管是現(xiàn)有的多個(gè)酪氨酸激酶克制劑，還是異基因干細(xì)胞移植，對(duì)于加速期、急變期的慢粒，效果都不抱負(fù)，特別是急變期慢粒，因此，慢粒慢性期的病人千萬不要抱僥幸的心理，除非是實(shí)在沒有條件，否則不應(yīng)當(dāng)把酪氨酸激酶克制劑、異基因干細(xì)胞移植這些好的治療選擇留到加速或急變后再采用。

固然，在我國(guó)，諸多慢粒患者經(jīng)濟(jì)能力還確實(shí)不能承受伊馬替尼等酪氨酸激酶克制劑的費(fèi)用，印度產(chǎn)的VEENAT畢竟都是非正規(guī)渠道購(gòu)置，能長(zhǎng)久有穩(wěn)定貨源的不多，并且患者根本不能分辨真假，價(jià)格也不是非常便宜，因此必定不是我國(guó)慢?；颊叩氖走x方案。那么對(duì)于實(shí)在沒有條件使用酪氨酸激酶克制劑的慢粒慢性期患者，羥基脲、馬利蘭、干擾素、小劑量阿糖胞苷、中藥等可能是普通的備選方案，馬利蘭這幾年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也沒貨了，也是通過非正規(guī)渠道購(gòu)置，羥基脲是最慣用的。使用羥基脲期間，需要注意的是一定要根據(jù)血常規(guī)成果調(diào)節(jié)劑量，絕對(duì)不可能長(zhǎng)久一種劑量不變的，重要是警惕不要造成血細(xì)胞減低太嚴(yán)重了，如何調(diào)節(jié)劑量是沒有一種固定的方案的，由于每個(gè)病人用藥前血細(xì)胞計(jì)數(shù)不盡相似，對(duì)于相似劑量的羥基脲的治療反映更是千差萬別，譬如說同樣是用藥前10萬白細(xì)胞，予以同樣的劑量每天6片，有些病人可能3、4天就減少到1萬下列，有些可能2、3周也到不了這個(gè)水平。普通來說，安全起見，使用羥基脲，白細(xì)胞控制在1萬左右就行了，不要強(qiáng)求減少到4、5千，使用羥基脲把白細(xì)胞控制到完全正常的范疇和略高于正常的范疇對(duì)于病人的長(zhǎng)久生存沒有什么明顯的差別，如果減低過了頭，反而由于容易繼發(fā)感染和出血，減少了生活質(zhì)量。影響劑量調(diào)節(jié)時(shí)機(jī)和具體用量的不僅僅是復(fù)查的血細(xì)胞水平，尚有血細(xì)胞變化的速度，如果減低很快，就不要等待白細(xì)胞減少到1、2萬才開始減量，藥品是有后續(xù)作用的，譬如說每天6片，白細(xì)胞一周左右從10萬減少到1萬左右，即使立刻停藥，血細(xì)胞可能還會(huì)繼續(xù)進(jìn)一步下降幾天。剛開始用藥，可能不清晰對(duì)于藥品的反映終究如何敏感，因此最佳最少一周查兩次血常規(guī)。有關(guān)羥基脲，尚有2個(gè)問題，血細(xì)胞很高時(shí)使用羥基脲或馬利蘭等藥品，一定要注意水化、堿化，水化是指大量飲水（也能夠通過輸液解決），增加排尿，對(duì)于一種沒有心、腎功效不全的成人，一天的進(jìn)水量最少應(yīng)當(dāng)在5、6千毫升，堿化是口服碳酸氫鈉、別嘌醇，這樣做的因素是為了保護(hù)腎臟。另外，使用羥基脲的目的重要是控制過高的血細(xì)胞，特別是白細(xì)胞，因此在血細(xì)胞不是很高時(shí)，就不一定需要持續(xù)用藥，也就是說這個(gè)藥普通都是間斷服用，根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)酌情決定加減量或停藥。馬利蘭就不具體介紹了，一來極少有人用了，二來需要注意的事項(xiàng)其實(shí)和羥基脲差不多。

干擾素也是國(guó)內(nèi)慣用的慢粒治療選擇，使用羥基脲，理論上只有可能獲得血液學(xué)緩和，而不可能獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩和，而使用干擾素，還是有可能獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩和的，也就是Ph染色體核型比例明顯減少甚至轉(zhuǎn)陰，固然這樣的幾率是比較低的。國(guó)外以前普通是聯(lián)合小劑量阿糖胞苷，國(guó)內(nèi)極少這樣用。現(xiàn)在的國(guó)產(chǎn)干擾素制劑已有諸多個(gè)類，效果其實(shí)也不錯(cuò)，價(jià)格不高。其最常見的副作用就是發(fā)熱、頭昏、肌肉酸痛等流感樣癥狀，常見于剛開始使用時(shí)，有些病人在持續(xù)注射幾次后副作用會(huì)逐步減輕，因此不要第一次出現(xiàn)明顯副作用就不再使用。長(zhǎng)久使用很可能還會(huì)有乏力、食欲減退比較常見的副作用，不同的干擾素制劑可能副作用不同，也就是說某個(gè)病人使用某種品牌的干擾素出現(xiàn)嚴(yán)重副作用時(shí)，換用其它品牌干擾素，可能副作用很輕微的。國(guó)外的用藥劑量普通都是500～600萬單位/次，每七天5次，國(guó)內(nèi)極少用這個(gè)劑量，普通都是300萬單位/次，隔日一次或一周3次，也有耐受比較好的，會(huì)增加劑量。現(xiàn)在有了聚乙二醇干擾素，是長(zhǎng)效制劑，能夠每七天注射一次，方便多了，只是價(jià)格太貴，1000多元一支。現(xiàn)在論壇咨詢有關(guān)慢粒治療最多的還是有關(guān)伊馬替尼的用藥問題，甲磺酸伊馬替尼，諾華公司生產(chǎn)的商品名是格列衛(wèi)（Glivec），印度產(chǎn)的商品名是Veenat，系酪氨酸激酶克制劑，能從細(xì)胞水平靶向性克制酪氨酸激酶，從而選擇性克制慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡，固然酪氨酸激酶不是白血病細(xì)胞特有，正常的細(xì)胞增殖、分化也有此酶參加，因此其副作用范疇很廣也就不難理解，好在普通都不嚴(yán)重。當(dāng)代醫(yī)學(xué)遵照的是循證醫(yī)學(xué)，通俗的理解，也就是凡事力求有證可循，一種藥品的實(shí)際安全性和效果如何不是藥廠或哪位專家說了算，伊馬替尼仿佛是1998年正式上市，國(guó)內(nèi)更晚，能夠算是一種新藥，新藥上市前已經(jīng)通過了嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其療效和安全性，但是其實(shí)還是有諸多問題需要更長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)踐去檢查，特別是遠(yuǎn)期療效、遠(yuǎn)期不良反映和能否停藥等問題?，F(xiàn)在國(guó)際上有關(guān)伊馬替尼的最有名的一種大樣本研究“IRIS研究”迄今已經(jīng)近8年，現(xiàn)在為止，在療效和安全性方面還是很必定的，但是能否停藥這個(gè)問題現(xiàn)在還沒有定論，已有某些其它有關(guān)的專門有關(guān)停藥問題的研究，發(fā)現(xiàn)部分病人能夠停藥，但是其實(shí)停藥后觀察的時(shí)間還不是很長(zhǎng)，因此這個(gè)問題尚有待更多、更長(zhǎng)時(shí)間的研究。下面介紹一下IRIS研究在第7年的簡(jiǎn)樸總結(jié)（IM就是指伊馬替尼、格列衛(wèi)）：

1.IM耐受性好。

2.持續(xù)治療2年后的IM毒副作用減少，最常見的副作用：浮腫、胃腸道反映、皮疹等過敏反映、肌痙攣、骨痛、血細(xì)胞減少，闡明IM毒副作用并不由于長(zhǎng)久治療而增加，未見蓄積性毒性。

3.持續(xù)治療4年IM的遺傳學(xué)與分子生物學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)，提示緩和強(qiáng)度隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)。

4.IM治療5年中15％失效或進(jìn)展，第2年是高峰，2年后來失效和進(jìn)展危險(xiǎn)度明顯下降。

5.IM療效與Sokal危險(xiǎn)度有關(guān)：

CML-CP（慢性期）診療時(shí)Sokal低、中、高危度比較，獲得CCyR（完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩和）率分別為89％：82％：69％。治療60個(gè)月的進(jìn)展率分別為3％：8％：17％。然而在獲得CCyR的患者中則低、中、高危的無疾病進(jìn)展率分別為99％：95％：95％，闡明如能獲得CCyR，其疾病穩(wěn)定性和初診時(shí)的危險(xiǎn)度不有關(guān)。6.早獲得CCyR者PFS（無進(jìn)展生存）/OS（總生存）高。以治療12個(gè)月為界，CCyR：MCyR：未獲MCyR者PFS分別是97％：93％：81％。（MCyR是指重要細(xì)胞遺傳學(xué)緩和）

7.MMoR與PFS/OS有關(guān)性。治療12個(gè)月獲得CCyR并獲得MMoR者在60個(gè)月時(shí)無一例進(jìn)展。（MMoR是指重要分子學(xué)緩和，也就是融合基因水平）

8.IM需要長(zhǎng)久治療。IM是基因產(chǎn)物克制劑，非疾病基因逆轉(zhuǎn)劑，靜止期的CML干細(xì)胞對(duì)IM不敏感。

9.IM治療CML-AP和BP療效遠(yuǎn)不如CP抱負(fù)。前面說過，只要條件允許，確診慢粒后就應(yīng)當(dāng)盡早開始伊馬替尼治療，而不應(yīng)當(dāng)?shù)却铀倩蚣弊儯捎诤苊鞔_，加速期或急變后使用伊馬替尼的效果也不抱負(fù)。固然，最大的問題不是醫(yī)患對(duì)伊馬替尼的認(rèn)知，而是費(fèi)用，現(xiàn)在有些優(yōu)惠項(xiàng)目能夠協(xié)助一部分病人節(jié)省諸多費(fèi)用。另外，如果能確保買到貨真價(jià)實(shí)的Veenat，也是能夠考慮的。有關(guān)伊馬替尼的劑量，在格列衛(wèi)主頁上的處方信息中已經(jīng)具體介紹，我就不再重復(fù)，只是談?wù)剛€(gè)人有關(guān)劑量的某些體會(huì)和見解。記不清伊馬替尼具體是哪一年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的，可能是在前后，我沒有看到過此藥在國(guó)內(nèi)上市前做過有關(guān)劑量的臨床實(shí)驗(yàn)，一開始的推薦劑量就是和國(guó)外同樣，成人慢粒慢性期患者，普通都是推薦每天400mg。按照對(duì)國(guó)外藥品的認(rèn)識(shí)，有不少藥品的國(guó)外的推薦劑量不合用于中國(guó)人，諸多藥品在國(guó)內(nèi)上市一段時(shí)間后，國(guó)內(nèi)醫(yī)生會(huì)發(fā)現(xiàn)需要適宜減低劑量。伊馬替尼同樣如此，剛開始我們普通主張病人劑量按照每天400mg用藥，盡量不減量和停藥，以免更容易發(fā)生耐藥，但是實(shí)際使用過程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)不少病人不能耐受這個(gè)劑量，浮腫、胃腸道反映、皮疹等過敏反映、肌痙攣、骨痛、血細(xì)胞減少等不良反映太嚴(yán)重，而不得不減量或停藥，特別是年紀(jì)偏大的病人，對(duì)部分病人采用減低劑量后，發(fā)現(xiàn)效果還是不錯(cuò)，劑量減低最明顯的是每天100mg，部分病人已經(jīng)觀察了5年左右了，病情還是很穩(wěn)定。因此我個(gè)人的體會(huì)是，如果年紀(jì)不大，一開始還是應(yīng)當(dāng)按照闡明書推薦劑量用藥，只要副作用不嚴(yán)重，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持不減量，畢竟有研究成果證明劑量大一點(diǎn)效果更加好。如果是體格很瘦?。ú凰阈∨笥?，譬如只有七八十斤下列的成人）的或者七八十歲以上的老年病人，并且副作還比較嚴(yán)重，能夠考慮適宜減量，不一定強(qiáng)求每天400mg的劑量。格列衛(wèi)主頁處方信息中介紹過有關(guān)劑量調(diào)節(jié)的問題，其實(shí)實(shí)際使用過程中不是想處方信息中講的那么簡(jiǎn)樸，需要經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)病情、監(jiān)測(cè)血常規(guī)頻率、患者和家眷的狀況綜合考慮。我先把那部分內(nèi)容貼到這里，然后談?wù)勛约旱哪承w會(huì)。

CML慢性期（起始劑量400毫克／日或小朋友和青少年260mg／m^2／日）：當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0×10^9／L和／或血小板＜50×10^9／L時(shí)應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×10^9／L和血小板≥75×10^9／L時(shí)應(yīng)當(dāng)恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400毫克/日或小朋友和青少年260mg／m^2／日，如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值，治療中斷后的重新治療劑量減至300mg／日或小朋友和青少年200mg／m^2／日。加速期或急變期（起始劑量600毫克／日或小朋友和青少年340mg／m^2／日）：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少（中性粒細(xì)胞＜0.5×10^9／L和／或血小板＜10×10^9／L），應(yīng)擬定與否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)（抽取骨髓或活檢），如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引發(fā)的，建議劑量減少到400毫克／日或小朋友和青少年260mg／m^2／日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300毫克／日或小朋友和青少年200mg／m^2／日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1.0×10^9／L和血小板≥20×10^9／L。再用時(shí)劑量為300毫克／日或小朋友和青少年200mg／m^2／日。我要談的個(gè)人體會(huì)是，判斷與否減量不僅僅要看中性粒細(xì)胞、血小板的計(jì)數(shù)，還要看減低的速度，譬如說，開始用藥前血小板是500×10^9/L，用藥1、2個(gè)月過程中逐步減低到40×10^9/L，按照處方信息推薦的，這個(gè)血小板水平是應(yīng)當(dāng)停藥的，但是考慮到減低速度不是很快，并且在40×10^9/L這個(gè)水平還是比較安全的，如果當(dāng)時(shí)臨床上沒有什么鼻出血、牙齦出血、口腔黏膜血泡等明顯的出血傾向，我覺得是能夠不用急著停藥的。如果是短短1、2個(gè)星期就從500×10^9/L快速減低到100×10^9/L下列，盡管遠(yuǎn)沒到闡明書上推薦的停藥原則，也應(yīng)當(dāng)警惕了，需要注意增加血常規(guī)監(jiān)測(cè)頻率，以免血小板極低時(shí)發(fā)生大出血了才發(fā)現(xiàn)。中性粒細(xì)胞也是同樣，用藥后減低是必然的，如果減低速度比較慢，中性粒細(xì)胞在1.0×10^9/L左右，只要注意好了加強(qiáng)防止感染的方法（采用和急性白血病化療期間、化療后防止感染類似的方法）,這個(gè)水平普通也不至于有危險(xiǎn)，但是如果減低很快，需要警惕，由于藥品尚有一定的后續(xù)效應(yīng)，即使停藥后血細(xì)胞可能還會(huì)繼續(xù)減低，中性粒細(xì)胞低于0.5×10^9/L就屬于粒細(xì)胞缺少了，粒細(xì)胞缺少持續(xù)時(shí)間一長(zhǎng)是有發(fā)生嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)的。慢粒病人用藥后血細(xì)胞減低是很常見的，在獲得完全血液學(xué)緩和前普通都會(huì)有不同程度的血細(xì)胞減低，之因此建議減停藥品不僅僅看血細(xì)胞水平，還要看減低速度，還是想爭(zhēng)取盡量減少由于減停藥品對(duì)療效產(chǎn)生的不利影響。固然這個(gè)速度是很難在這里具體講的，上面只是舉了個(gè)別例子的，具體用藥還得由經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)具體狀況靈活掌握，也不贊同病人自己調(diào)節(jié)劑量，應(yīng)當(dāng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥，特別是血細(xì)胞較低時(shí)。尚有一種問題，某些病人可能由于本地醫(yī)療條件不夠或病人本身活動(dòng)不便，不能確保在血細(xì)胞明顯減低時(shí)更頻繁的（譬如一周2次）的監(jiān)測(cè)血常規(guī)，或者存在容易出血的狀況（涉及到血小板）或活動(dòng)性感染（涉及到中性粒細(xì)胞），那么在碰到因血細(xì)胞減低考慮減停藥品問題時(shí)應(yīng)當(dāng)穩(wěn)妥某些，在可減可不減的狀況下寧可適宜減量或臨時(shí)停藥，避免發(fā)生大出血或嚴(yán)重感染。慢性病人初治時(shí)不管是是用羥基脲還是伊馬替尼，由于不理解患者對(duì)藥品的反映終究如何，因此剛開始1個(gè)月左右最少一周查一次血常規(guī)，如果變化特別快，可能需要一周兩次左右。如果治療前血細(xì)胞很高，尚有必要監(jiān)測(cè)血生化指標(biāo)，涉及血尿酸、電解質(zhì)，伊馬替尼尚有可能出現(xiàn)肝腎功效異常，肝腎功效也需要定時(shí)監(jiān)測(cè)，譬如說一開始2周左右一次。后來根據(jù)血細(xì)胞具體狀況酌情決定復(fù)查血常規(guī)、肝腎功效的間隔期。如果通過治療后病情穩(wěn)定，血細(xì)胞沒有反常的波動(dòng)，譬如白細(xì)胞或嗜堿細(xì)胞忽然明顯升高、紅細(xì)胞和血小板不明因素的明顯減低等，剛開始治療的1、2年內(nèi)骨髓檢查普通三個(gè)月左右一次就行，其實(shí)這樣的病情穩(wěn)定的狀態(tài)下復(fù)查骨髓涂片檢查的意義不是很大，重要是由于需要復(fù)查染色體和融合基因，往往正好同時(shí)復(fù)查一次骨髓涂片鏡檢。由于剛開始治療的六個(gè)月內(nèi)BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰性的可能性不大，如果想省點(diǎn)錢的話，在血常規(guī)比較穩(wěn)定的狀況下，前6個(gè)月能夠不查融合基因，只是復(fù)查染色體核型就行，在染色體核型轉(zhuǎn)為正常核型后再開始定量監(jiān)測(cè)融合基因。染色體檢查能夠3~6個(gè)月一次，經(jīng)濟(jì)條件不困難的話，普通推薦3個(gè)月左右復(fù)查一次。在染色體核型確實(shí)轉(zhuǎn)為正常核型（也就是說獲得了完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩和，但是最佳是最少2次檢測(cè)成果）后，能夠只復(fù)查血常規(guī)、定量檢測(cè)融合基因來觀察病情、療效，染色體核型分析延長(zhǎng)到一年左右復(fù)查一次，除非是出現(xiàn)病情異常變化需要理解與否存在病情進(jìn)展或者出現(xiàn)其它異常核型（克隆演變）。BCR-ABL融合基因在轉(zhuǎn)陰性前能夠每3個(gè)月左右復(fù)查一次，兩次檢測(cè)均為陰性后，能夠延長(zhǎng)到6個(gè)月左右一次，如果定時(shí)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)錄本有升高，應(yīng)當(dāng)縮短復(fù)查間隔，譬如1~3個(gè)月，有條件的話同時(shí)查BCR-ABL激酶突變。當(dāng)出現(xiàn)血象異常變化或脾臟增大等白血病有關(guān)臨床體現(xiàn)時(shí)，需要及時(shí)復(fù)查，涉及骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查和染色體，甚至需要檢測(cè)與否存在BCR-ABL激酶突變。

有關(guān)BCR-ABL激酶突變分析，能夠用來協(xié)助判斷發(fā)生對(duì)酪氨酸激酶克制劑的耐藥，由于突變的類型在不停的被發(fā)現(xiàn)、增多，因此能夠認(rèn)為是一種逐步認(rèn)識(shí)的過程，有些突變可能現(xiàn)在還沒有被發(fā)現(xiàn)或者發(fā)現(xiàn)了但是臨床意義沒有被認(rèn)識(shí)。至于這個(gè)檢測(cè)何時(shí)需要做，普通建議未能在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)獲得預(yù)期的療效時(shí)就應(yīng)當(dāng)做激酶突變分析，譬如說服用伊馬替尼18個(gè)月未能獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩和，就有必要做這個(gè)檢測(cè)。意大利Sokal等1984年國(guó)際慢粒預(yù)后研究組提出相對(duì)危險(xiǎn)公式，可供參考。

相對(duì)危險(xiǎn)=exp{0.0116×(年紀(jì)-43.4)+0.0345×(脾大小-7.15)+0.118×［(血小板數(shù)/700)２-0.0563］+0.087×(原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.10)}

對(duì)46歲下列的患者采用下列公式：

相對(duì)危險(xiǎn)=exp{0.025×(脾大小-8.14)+0.0324×(原始細(xì)胞百分?jǐn)?shù)-2.22)+0.1025×［(血小板數(shù)/700)２-0.627］-0.0173×(紅細(xì)胞壓積-3.24)-0.2682×(性別-0.40)}

男性為1，女性為2；血小板計(jì)數(shù)(×１０^９/L)，紅細(xì)胞壓積以%計(jì)算，年紀(jì)為歲，脾大小為肋下厘米數(shù)。

按上述公式計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)值，將慢性粒細(xì)胞白血病分為低危組(<0.8)；中危組(0.8～1.2)；高危組(>1.2)。

1988年意大利CML協(xié)作組應(yīng)用該分級(jí)將508例慢粒進(jìn)行分組，低危組占總數(shù)32%，2年存活率為93%；中危組占41%，2年存活率為80%；高危組占29%，2年存活率為70%。

1998年德國(guó)Hasford對(duì)多中心1571例干擾素治療的慢?；颊哌x擇21項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析，得出6項(xiàng)預(yù)后危險(xiǎn)參數(shù)，它涉及性別、脾臟、血小板、外周血中原始細(xì)胞以及外周血中嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞。

預(yù)后評(píng)分=［0.6666×年紀(jì)(<50歲為0，否則為1)+0.420×(脾肋緣下cm數(shù))+0.0584×原始細(xì)胞數(shù)(%)+0.0413×嗜酸粒細(xì)胞數(shù)(<3%為0，否則為1)+0.2039×嗜堿粒細(xì)胞數(shù)(<3%為0，否則為1)+1.0956×血小板數(shù)(<1500×１０^９/L為0，否則為1)］×1000

按上述公式計(jì)算預(yù)后評(píng)分值，將慢性粒細(xì)胞白血病分為低危組(<780)；中危危組(780～1480)；高危組(>1480)。

國(guó)內(nèi)醫(yī)科院血液學(xué)研究所209例Ph(+)慢?；颊卟捎肅OX回歸模型進(jìn)行20個(gè)因素及多預(yù)后分析，最后得到預(yù)后公式：

預(yù)后指數(shù)=0.1723×外周血原始細(xì)胞(%)+0.0708×外周血早幼粒細(xì)胞(%)+0.4399×外周血有核紅細(xì)胞(無為0，有為1)+0.6198×骨髓原始細(xì)胞(<4%為0，≥4%為1)。

<0.5為低危組，有87例，中位生存期76個(gè)月；0.5～1.3為中危組，76例，中位生存期56個(gè)月；>1.3為高危組，46例，中位生存期31.5個(gè)月。3組的5年生存率也有明顯的差別使用伊馬替尼的慢粒患者有兩個(gè)都很關(guān)注的問題，一種是終究能否停藥，一種是服藥期間的生育問題，在12月召開的新一屆美國(guó)血液年會(huì)上都有某些有關(guān)研究成果的公布。

早在，國(guó)外就有學(xué)者報(bào)道了小樣本的研究成果，病例數(shù)只有12例，都是服用伊馬替尼獲得完全的分子生物學(xué)緩和（BCR-ABL基因轉(zhuǎn)陰）2年以上，停藥后6例分子生物學(xué)復(fù)發(fā)（也就是說基因再次轉(zhuǎn)陽性），6例仍處在完全分子生物學(xué)緩和狀態(tài)，幸運(yùn)的是，發(fā)生分子學(xué)復(fù)發(fā)的再次服藥還能獲得分子生物學(xué)緩和，但這部分病人與否由于這次停藥后復(fù)發(fā)造成后來病情變得不穩(wěn)定，尚有待觀察。

近來有了更多的醫(yī)學(xué)中心（都是國(guó)外的）對(duì)此進(jìn)行了臨床研究，又觀察了70例同樣是服用伊馬替尼獲得完全的分子生物學(xué)緩和（BCR-ABL基因轉(zhuǎn)陰）2年以上的慢?；颊叩耐Ｋ幒鬆顩r，仍能發(fā)現(xiàn)一部分病人復(fù)發(fā)（具體數(shù)據(jù)由于沒有看到全文臨時(shí)沒法提供），并且發(fā)現(xiàn)，小部分較長(zhǎng)時(shí)間服用伊馬替尼停藥數(shù)年內(nèi)未見復(fù)發(fā)，其意思是服藥時(shí)間比較長(zhǎng)（預(yù)計(jì)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止2年的分子生物緩和）的患者相對(duì)不容易發(fā)生復(fù)發(fā)，那么這部分患者與否就此不復(fù)發(fā)了，尚有待繼續(xù)觀察。

總之，這個(gè)問題很受關(guān)注，但是，終究能否停藥、何時(shí)停藥更為安全尚有諸多未知數(shù)，需要更多時(shí)間、更多研究。伊馬替尼和妊娠。

前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成果提示該藥是有致畸性的，因此闡明書中建議服藥女性患者應(yīng)當(dāng)避免妊娠。但是此藥上市多以來，某些服用伊馬替尼的女性患者，不僅妊娠了，并且大部分產(chǎn)出了正常的嬰兒（遠(yuǎn)期影響還沒法評(píng)定），但是，某些特殊的發(fā)育畸形（如尿道下裂、臍膨出、骨骼發(fā)育缺點(diǎn)等）較未服用伊馬替尼這明顯增多。

因此，仍然建議服用伊馬替尼的女性避免妊娠，如果堅(jiān)持要妊娠，應(yīng)告知孩子畸形的風(fēng)險(xiǎn)。

有關(guān)伊馬替尼對(duì)男性患者生育的影響幾乎沒有有關(guān)研究今天看到一種報(bào)道是法國(guó)的一種有關(guān)慢?；颊咄Ｋ幯芯康模@個(gè)研究從開始納入了100例已經(jīng)獲得分子生物學(xué)緩和最少六個(gè)月的（也就是BCR-ABL基因陰性了）的慢?；颊哌x擇停藥觀察，觀察的中位時(shí)間仿佛是二十多個(gè)月，最后不清晰是什么因素，能夠分析的病例是60多例，成果發(fā)現(xiàn)到停藥1年時(shí)61%的患者沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)（沒有具體說是什么復(fù)發(fā)），41%的病例還能保持分子生物學(xué)緩和，結(jié)論是慢?；颊呤怯械竿Ｋ幍?，格列衛(wèi)是有可能徹底治愈這個(gè)病的。結(jié)論聽起來確實(shí)很讓人鼓舞，但是但愿不要因此容易選擇停藥，由于從成果中能夠看出，還是有不少病人基因再次轉(zhuǎn)陽性，還是有部分病人是復(fù)發(fā)的。有關(guān)慢粒治療后療效判斷原則：

完全血液學(xué)緩和：血小板低于45萬，白細(xì)胞低于1萬，外周血中無髓系不成熟細(xì)胞，嗜堿粒細(xì)胞低于5%，骨髓中原始細(xì)胞低于5%，無白血病有關(guān)的癥狀體征，原先能夠觸及的腫大脾臟已經(jīng)觸及不到。

遺傳學(xué)緩和原則的：普通分析最少20個(gè)中期分裂相，如果t（9；22）完全消失，全是正常核型，那么算是完全緩和；如果t（9；22）核型的分裂相比例占1~34%算是部分緩和；如果是35~90%算是