新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥

新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）全解Cirtin缺點造成的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NICCD)是一種以黃疸、肝功效異常為重要臨床體現(xiàn)的遺傳代謝病。作為一種線粒體溶質(zhì)載體蛋白，citrin在糖有氧分解、糖異生、尿素循環(huán)以及蛋白質(zhì)和核苷酸的合成過程中起重要作用，因此其缺點可造成復(fù)雜多樣的代謝絮亂，涉及低血糖、高乳酸、高氨血癥、低蛋白血癥、高脂血癥和半乳糖血癥等。本病文獻(xiàn)報道最早見于，患者以日本人為主，但近來的研究提示在中國，特別是華南并不罕見，如華南四省區(qū)(廣東、廣西、湖南和香港)的小樣本調(diào)查成果表明該地區(qū)人群的NICCD致病基因攜帶率竟達(dá)1/48。提高對本病的認(rèn)識、診療和治療水平，對于改善患兒臨床癥狀至關(guān)重要，應(yīng)當(dāng)引發(fā)我國兒科臨床工作者足夠的重視。臨床體現(xiàn)總結(jié)NICCD重要臨床體現(xiàn)：①新生兒或嬰兒期起病，有肝大、黃疸等嬰兒肝炎綜合癥體現(xiàn)，部分患兒可有凝血功效障礙，可有白內(nèi)障等半乳糖血癥體現(xiàn);②血生化檢測可發(fā)現(xiàn)膽紅素(直接膽紅素為主)、膽汁酸、酶學(xué)指標(biāo)(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白/總蛋白減少，同時有不同程度高血氨、高乳酸血癥，往往伴甲胎蛋白明顯增高;③血氨基酸分析發(fā)現(xiàn)瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高;④尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血癥標(biāo)志物的增高。鑒別診療NICCD以肝臟受累為突出臨床體現(xiàn)，除了先天性感染外，還需與下列代謝性疾病鑒別：①酪氨酸血癥Ⅰ型，也有肝大、黃疸、肝功效異常，但尿液分析以4-羥基苯乳酸和4-羥基苯丙酮酸增高為突出特點，治療依賴限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊藥品，如NTBC，且病程遷延，不能堅持治療者遠(yuǎn)期預(yù)后也不樂觀，容易發(fā)展為肝硬化和肝癌。②半乳糖血癥，也是新生兒發(fā)病，肝大、黃疸、肝功效異常明顯，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明顯增高，酶學(xué)分析1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GLAT)或尿苷二磷酸-半乳糖-4-表異構(gòu)酶(GALE)活性減少，部分患兒血半乳糖明顯增高，而半乳糖-1-磷酸明顯減少，提示半乳糖激酶(GALK)缺點。治療本病治療以飲食控制為主。發(fā)病過程中的一種核心環(huán)節(jié)是膽汁淤積造成脂溶性維生素和脂肪酸腸道吸取不良，因此要減少飲食中的長鏈脂肪酸，代之以吸取不依賴膽汁中的中鏈脂肪酸，同時注意補充維生素A，D，E，K等脂溶性維生素。半乳糖也會加重肝臟負(fù)擔(dān)，應(yīng)減少攝入。大量碳水化合物或者靜脈應(yīng)用甘油和果酸制劑都能夠加重NICCD病情，甚至能夠造成嚴(yán)重的腦水腫，而臨床實踐中發(fā)現(xiàn)富含蛋白質(zhì)和脂肪的食物含有改善癥狀的效果。這些經(jīng)驗應(yīng)當(dāng)引發(fā)臨床足夠的重視，以免加重病情，甚至造成不必要的糾紛。病情嚴(yán)重者可加用精氨酸控制血氨。丙酮酸鈉和枸緣酸鈉對于控制高血氨可能有效，但需要積累更多的臨床經(jīng)驗。即使大多數(shù)患兒預(yù)后良好，但也有少數(shù)患兒最后需接受肝臟移植治療。后話新生兒黃疸臨場常見，但碰到黃疸持久不退且有肝功效損害者應(yīng)想到citrin缺少。若伴有高血氨和高乳酸血癥，同時AFP明顯增高，則應(yīng)從速做血樣MS-MS和尿樣UP-GC-MS等有關(guān)檢測，盡早做出NICCD的臨床診療，方便采用針對性方法早期治療，改善患兒預(yù)后。嬰兒膽汁淤積性黃疸須知全網(wǎng)公布：-06-2321:24發(fā)表者：王建設(shè)(訪問人次：3310)嬰兒膽汁淤積性黃疸是指結(jié)合膽紅素升高引發(fā)的黃疸，它含有潛在的危險因素，意味著肝膽功效的異常。早期發(fā)現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，及早、對的診療黃疸的病因，對于疾病的治療和預(yù)后有重要意義。

一、病因

膽汁淤積性黃疸需要及時診療和治療。分辨患兒為膽汁淤積性黃疸還是非膽汁淤積黃疸含有重要意義。

1月齡膽汁淤積性黃疸的最常見因素是膽道閉鎖和嬰兒肝炎，其它因素尚有：a1抗胰蛋白酶缺少癥、肝外膽道阻塞，如膽總管結(jié)石、膽囊管囊腫；代謝異常，如酪氨酸血癥、半乳糖血癥、甲狀腺功效低下；膽汁酸代謝的先天缺點；Alagille綜合癥；Citrin缺點、感染；以及其它少見疾病。其中由細(xì)菌性敗血癥、半乳糖血癥、全垂體功效減退或結(jié)石引發(fā)的黃疸，為急性起病，容易引發(fā)醫(yī)生和家長的警惕，從而得到早期診療和治療。值得注意的是，有一部分膽汁淤積性黃疸患兒由于體現(xiàn)良好，生長正常，往往被認(rèn)為是生理性黃疸或母乳性黃疸。這些患兒如能及時就診、得到及早治療，可改善病情，避免并發(fā)癥。特別膽道閉鎖患兒，如果在45-60天內(nèi)實施手術(shù)，能夠重建膽汁流、達(dá)成肝臟最長久存活。

二．對黃疸患兒的初步評定

1、黃疸，白色大便和/或深色尿液提示可能存在膽汁淤積性黃疸

嬰兒排出白色便提示可能存在膽汁淤積，特別持續(xù)白便含有高度特異性。值得注意的是，有文獻(xiàn)報道少數(shù)新生兒雖排出白色大便，但白便次數(shù)少于3次，經(jīng)檢查，這些新生兒并不存在肝臟疾病。由于疾病的動態(tài)性，部分患兒可能在疾病早期大便顏色無異常，如膽道閉鎖患兒早期為不完全閉鎖，可能大便顏色正常。并且由于造成黃疸的病因不同，大便顏色也不相似。

深色尿液也是結(jié)合膽紅素升高的一種非特異性體現(xiàn)。

如果健康足月新生兒黃疸伴白便或黃疸持續(xù)存在超出3周齡時，應(yīng)進(jìn)一步檢測結(jié)合膽紅素與否升高。

2、總膽紅素和直接膽紅素的測定

結(jié)合或非結(jié)合膽紅素升高均可造成嬰兒黃疸，因此檢測分析血清膽紅素對于分辨黃疸病因含有重要作用。

2周齡嬰兒發(fā)現(xiàn)黃疸，應(yīng)當(dāng)檢測總膽紅素（TB）和直接膽紅素(DB)以進(jìn)行臨床評定。母乳喂養(yǎng)的患兒如果無其它病史（沒有深色尿和淺色大便），體檢正常，并能夠確切監(jiān)護(hù)，能夠在3周齡時復(fù)診。如黃疸持續(xù)存在，則進(jìn)行總膽紅素和直接膽紅素的測定。TB<5mg/dL時，DB>1.0mg/dL；或TB>5mg/dL,DB占TB的比例>20%均為異常。

三、對結(jié)合膽紅素升高的嬰兒的初步評定

結(jié)合膽紅素升高表明存在膽汁淤積,需要對病因進(jìn)行完整的診療性評定。評定的目的是：擬定膽汁淤積的病因，最少要能排除膽道閉鎖。

1、病史和體格檢核對于結(jié)合膽紅素升高患兒的評定意義項目特殊問題意義病史父母或同胞之間與否出現(xiàn)同樣狀況如父母有類似狀況，提示常染色體顯性遺傳疾??；如出現(xiàn)在兄弟姐妹之間提示遺傳性疾病或非遺傳性疾病如：α-1AT缺少、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）、Alagille綜合征、囊性纖維化（CF）血緣關(guān)系與否存在常染色體隱性遺傳疾病？宮內(nèi)感染對嬰兒的影響

TORCH感染、HBV、其它妊娠膽汁淤積家族性進(jìn)行性肝內(nèi)膽汁淤積胎兒超聲發(fā)現(xiàn)有否膽總管囊腫和腸道異常ABO血型或Rh血型不合溶血出生體重不大于胎齡兒要著重考慮膽道閉鎖新生兒感染（尿路感染、敗血癥、病毒感染）常有結(jié)合膽紅素升高喂養(yǎng)史和體重增加狀況嬰肝能夠造成生長發(fā)育緩慢（FTT）；代謝性疾病可造成厭食、FTT和黃疸腸道病史—嘔吐和排便嘔吐：代謝性疾病、幽門狹窄、腸梗阻；排便延遲：CF、甲低；

腹瀉：感染、代謝性疾病、PFIC1、CF

白陶土樣便：膽道閉鎖營養(yǎng)來源母乳或配方乳品；

配方奶粉：含半乳糖—半乳糖血癥

含果糖或蔗糖—遺傳性果糖不耐受情緒異常易激惹：可能與代謝性疾病有關(guān)

嗜睡：甲低或全垂體功效減退尿色深色尿提示結(jié)合膽紅素升高大便顏色白色或陶土樣便提示膽汁淤積，注意排除膽道閉鎖過量出血凝血異常、Vk缺少體格檢查生命體征；體重、身高、頭圍；健康狀況整體評價；

營養(yǎng)狀況評價與否存在急性疾病五官檢查有否Alagille綜合征體現(xiàn)；有否鞏膜黃染；眼底鏡檢查（有否宮內(nèi)感染），裂隙燈檢查與否有Alagille或白內(nèi)障；與否嬰兒鼻漏胸部和心臟檢查肺炎：提示感染引發(fā)黃疸

心衰：充血性肝病

心臟雜音或其它先天性心臟疾?。耗懙篱]鎖或Alagille綜合征腹部檢查腹脹、腹水、腹壁靜脈曲張；

肝臟大小、質(zhì)地；脾臟大小、質(zhì)地；

有否腫塊、臍疝觀察尿布深黃色尿液提示結(jié)合膽紅素升高

白色或陶土樣便：膽汁淤積，注意排除膽道閉鎖皮膚

神經(jīng)系統(tǒng)有否外傷、瘀點、皮疹

總體評定精力、發(fā)音語調(diào)、協(xié)調(diào)能力等

2、半乳糖血癥和甲狀腺功效低下患兒，應(yīng)評定或重復(fù)進(jìn)行新生兒篩查，這些疾病需要盡快解決以避免后遺癥。另外應(yīng)當(dāng)注意到，膽汁淤積癥患兒盡管得到確診，仍然有存在其它疾病的可能性。如果按照初步診療經(jīng)適宜治療后黃疸仍不緩和，應(yīng)當(dāng)考慮應(yīng)用其它辦法進(jìn)一步評定。

3、超聲檢查

超聲檢查有助于鑒別解剖構(gòu)造異常，如膽總管囊腫等。經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊較小或缺如提示肝外膽道阻塞，但是超聲檢查的敏感度只有73%，因此不能僅憑超聲成果來排除肝外膽道阻塞。超聲發(fā)現(xiàn)“三角征”(肝門部纖維塊)有助于診療肝外膽道閉鎖。但是這項技術(shù)還依賴于操作者的技術(shù)水平和經(jīng)驗。

對于不明病因造成的膽汁淤積癥，推薦使用超聲檢查來進(jìn)行評定和協(xié)助診療。

4、GGT(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)

GGT曾經(jīng)被用于鑒別膽道閉鎖和嬰肝，特別是年長的膽汁淤積嬰兒低GGT有助于協(xié)助排除梗阻；低GGT伴AKP升高提示遺傳性或代謝性疾病造成的肝內(nèi)膽汁淤積。GGT升高的程度對于區(qū)別膽汁淤積的病因沒有協(xié)助。

四、對膽汁淤積性黃疸患兒的進(jìn)一步評定

膽汁淤積性黃疸重要應(yīng)分辨肝細(xì)胞性膽汁淤積和梗阻性膽汁淤積；分辨是生理性膽汁淤積還是解剖構(gòu)造異常造成的膽汁淤積；需要用藥品治療還是手術(shù)解決。

有價值的檢測辦法涉及：經(jīng)皮肝穿刺活檢、核素掃描、十二指腸抽吸液分析等。

1、經(jīng)皮肝穿刺活檢

經(jīng)皮肝穿活檢安全快速，有助于提供特異性診療。50%-99%的膽道閉鎖患者通過肝穿活檢得到對的診療。肝活檢診療膽道閉鎖（BA）的敏感度為99%，特異度為92%，診療嬰肝的特異性略低。需要注意的是，由于疾病的體現(xiàn)隨時間而不同，肝活檢在新生兒膽汁淤積的診療中會受到疾病動態(tài)性的影響。在膽道閉鎖病程的早期進(jìn)行肝活檢可能難以與嬰肝相鑒別。

肝活檢可見肝內(nèi)膽管的膽汁淤積和損傷，能夠提供特異性的診療根據(jù)。例如，a1抗胰蛋白酶缺少癥，PAS陽性；Alagille綜合征可見膽管缺少；硬化性膽管炎存在膽管壞死性損害；還可發(fā)現(xiàn)其它代謝和儲積性疾病的特性性體現(xiàn)。

對不能擬定病因的膽汁淤積施行經(jīng)皮肝穿刺活檢，由含有專業(yè)兒科肝病經(jīng)驗的病理學(xué)家對病理成果進(jìn)行描述。在病程早期進(jìn)行（不大于6周齡）肝穿，如果病理成果不夠明確，需要重復(fù)肝穿。

2、核素掃描

靜脈注入的放射性物質(zhì)在預(yù)期的時間內(nèi)排入腸道，如注入24小時后在腸道掃描區(qū)域沒有顯影，提示膽道阻塞或肝細(xì)胞性功效障礙。

核素掃描診療膽道閉鎖的敏感性較高，完全膽道梗阻的患兒根本不排泄放射性物質(zhì)。核素掃描診療膽道閉鎖或其它阻塞性疾病的特異度較低，某些解剖構(gòu)造正常的患兒也有不排泄示蹤劑的現(xiàn)象。

盡管核素掃描有較高的敏感度，但是耗費時間、價格昂貴，存在假陽性和假陰性成果，因此膽汁淤積指南委員會認(rèn)為，只有在其它辦法不能排除膽道阻塞的狀況下，核素掃描才有一定價值。

3、十二指腸液抽吸分析

通過置管或激發(fā)實驗，收集十二指腸液，分析膽紅素濃度，如果抽吸液的膽紅素濃度低于血清膽紅素濃度為陽性成果。少量文獻(xiàn)認(rèn)為十二指腸抽吸液分析膽紅素濃度以診療膽道阻塞。十二指腸抽吸液分析辦法敏感度與核素掃描相似，且技術(shù)規(guī)定不高、價格便宜。但是由于該技術(shù)耗費時間、侵入性、不方便，因此應(yīng)用不廣泛。

指南認(rèn)為，如果其它辦法不能發(fā)現(xiàn)膽道阻塞，可考慮進(jìn)行十二指腸抽吸液分析。

4、磁共振胰膽管顯像（MRCP）

MRCP需要深度鎮(zhèn)靜或全麻以及先進(jìn)的技術(shù)、豐富的臨床經(jīng)驗來評價膽汁淤積癥，委員會認(rèn)為本辦法不作為常規(guī)使用。

5、內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影（ERCP）

這項技術(shù)在分析較小嬰兒膽汁淤積中得到越來越多的應(yīng)用。ERCP是內(nèi)鏡插管到膽道以及肝胰壺腹，并注入對比造影劑，使膽管系統(tǒng)顯影，病人需要全麻。小型兒科側(cè)視十二指腸鏡推動了這項技術(shù)在小嬰兒中的推廣。有較高的敏感性和特異性。

由于設(shè)備費用問題以及操作需要專業(yè)技術(shù)兩方面的限制，使得ERCP應(yīng)用較少。在施行ERCP之前，應(yīng)先進(jìn)行肝穿活檢。由于ERCP能夠明確新生兒膽汁淤積的因素，避免腹部探查手術(shù)，因此在有專業(yè)人員和設(shè)備的狀況下，可對小嬰兒實施ERCP。

五、總結(jié)

識別不不大于2周齡患兒的黃疸、發(fā)現(xiàn)便/尿異常有助于及早發(fā)現(xiàn)病情，及時診療。如果按照初步診療通過適宜治療，病情未改善，應(yīng)進(jìn)一步完整評定。即使患兒外觀體現(xiàn)較好，也應(yīng)及時評定，由于這些患兒可能存在嚴(yán)重的、需緊急治療的疾病，如肝外膽道阻塞等。如果能夠早期診療并進(jìn)行手術(shù)治療，患者肝臟能夠獲得較長久存活。

膽汁淤積癥的實驗室檢查應(yīng)涉及直接膽紅素。如果TB<5mg/dl,而DB>1.0mg/dl,或者TB>5mg/dl,而DB>20%,應(yīng)當(dāng)考慮為異常。2周齡的嬰兒發(fā)現(xiàn)黃疸，應(yīng)當(dāng)檢測TB和DB以進(jìn)行臨床評定，對于母乳喂養(yǎng)的患兒，如果無其它病史（沒有深色尿和淺色大便），體檢正常，并能夠確監(jiān)護(hù)，能夠在3周齡時復(fù)診，如果黃疸持續(xù)存在，應(yīng)檢測TB和DB。

肝穿刺活檢診療精確性最高。但是由于肝外膽道閉鎖含有進(jìn)展性和動態(tài)發(fā)展的特點，經(jīng)皮肝穿刺活檢也可能出現(xiàn)漏診。

核素掃描可排除肝外膽道阻塞。

超聲用來排除解剖學(xué)異常，隨著影像學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展，如果“三角征”（肝門部纖維塊）能夠得到確證，超聲可能會有更多的用途

ERCP能夠在設(shè)備狀況良好以及擁有富有經(jīng)驗的小朋友胃腸科醫(yī)師的診療中心應(yīng)用。

MRCP的應(yīng)用狀況分析還較少。

十二指腸抽吸液分析或激發(fā)實驗應(yīng)用于偏遠(yuǎn)地區(qū)的患兒或無其它檢測條件時。

總之，新生兒膽汁淤積癥需要較快診療，以達(dá)成較好的治療效果，改善病人預(yù)后。指南有助于臨床醫(yī)師的診療。在評定過程中，臨床醫(yī)師不應(yīng)僅靠單一檢測辦法來擬定造成膽汁淤積的病因；對病人保持警惕，及時發(fā)現(xiàn)黃疸，結(jié)合實際狀況，選擇適宜的、節(jié)省時間的診療辦法；及時向上級醫(yī)師報告病情，及時轉(zhuǎn)診，以得到明確的診療和及時的治療。另外，本領(lǐng)域的科研工作也有待進(jìn)一步深化和發(fā)展。Citrin缺點的疾病譜citrin缺點造成的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency,NICCD）

Tomomasa等于發(fā)現(xiàn)一例16歲CTLN2患者在嬰兒時期曾有過短暫的低蛋白血癥和黃疸病史，同年Ohura等在膽汁淤積癥伴多個氨基酸（涉及瓜氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸）異常的嬰兒患者中發(fā)現(xiàn)存在與CTLN2相似的SLC25A13基因突變。從而將NICCD和CTLN2兩種疾病結(jié)合起來。

NICCD的特點是新生兒或嬰兒時期發(fā)病，發(fā)病年紀(jì)多在2月齡以內(nèi)，極少晚于5月齡發(fā)病。男女性別比例無差別，孕周及胎次與本病關(guān)系不大。平均出生體重低于正常，因素可能是citrin缺點從宮內(nèi)時期就開始起到影響作用。

NICCD特性性體現(xiàn)是膽汁淤積性黃疸，可伴有肝腫大、肝功效損害和肝臟脂肪變性以及由于代謝異常所引發(fā)的多個生化指標(biāo)異常，如血清總膽汁酸、結(jié)合膽紅素升高；轉(zhuǎn)氨酶濃度輕度升高，AST升高的水平高于ALT升高的水平；血清總蛋白減少、低血糖、半乳糖血癥、凝血功效異常等。NICCD尚有其它多個非特異的臨床體現(xiàn)，涉及喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育緩慢、皮下出血、溶血性貧血、低血糖驚厥、水樣腹瀉、嗜睡等，這些患兒可能不以黃疸、肝功效損傷而就診，如Tomomasa等報道1例患兒以腹脹、腹水就診，未見明顯黃疸。經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)患兒血總膽紅素和直接膽紅素輕度升高，凝血酶原時間延長，低蛋白血癥，血氨水平升高，存在肝功效損害和氨基酸譜異常[13]，經(jīng)基因檢測證明為citrin缺點造成的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥。

NICCD患兒的另一特點氨基酸譜的異常。絕大多數(shù)患兒存在氨基酸血癥，如瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸等的升高。患兒氨基酸譜的升高有一定的特點，由于母體對胎兒氨基酸和葡萄糖的調(diào)節(jié)作用在胎兒出生后立刻停止，因此患兒生后5天瓜氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、精氨酸和蘇氨酸升高。其中瓜氨酸的升高時間最早。多數(shù)NICCD患兒瓜氨酸水平升高較對照組升高2SD，但也有患兒的瓜氨酸水平僅略微升高，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)這些患兒的多個氨基酸水平均低，采用瓜氨酸/總氨基酸比值進(jìn)行比較，NICCD高于對照組+3SD，可見瓜氨酸水平仍然相對升高。NICCD患兒在1月齡復(fù)查氨基酸譜，瓜氨酸和半乳糖、膽汁酸的水平較出生5天時的水平更高。隨訪發(fā)現(xiàn)，1歲后患兒氨基酸水平可逐步恢復(fù)正常。少數(shù)患兒未檢測到氨基酸血癥，可能是由于氨基酸血癥較為短暫，患兒就診時氨基酸譜已恢復(fù)正常。

NICCD肝組織病理學(xué)可見彌漫肝細(xì)胞微泡或大泡狀脂肪變性，膽管擴(kuò)張，內(nèi)有淤積的膽汁，輕到中度纖維化，個別患者可見肝門處淋巴細(xì)胞浸潤及肝巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

NICCD現(xiàn)在尚無確切的診療指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積的患兒，伴有肝臟腫大，肝功效損傷，AST/ALT比值升高，低蛋白血癥、低血糖、凝血功效異常等生化指標(biāo)的異常，質(zhì)譜分析提示氨基酸的異常，肝活檢提示脂肪變性，則高度懷疑NICCD，對患兒進(jìn)行SLC25A13基因檢測能夠確診。

早期檢出NICCD患兒，有助于減少白內(nèi)障、出血、營養(yǎng)吸取障礙等并發(fā)癥。新生兒篩查能夠提供早期檢出患兒的機(jī)會。Ohoura等通過臨床回想性分析發(fā)現(xiàn)，約40%的患兒在新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)異常指標(biāo)，如半乳糖血癥、蛋氨酸血癥、丙氨酸血癥等。部分患兒出現(xiàn)瓜氨酸血癥和高膽紅素血癥后，很快出現(xiàn)血游離肉堿、C2—肉堿、長鏈?；鈮A的升高，這些異常ALT/AST比值升高之前即可出現(xiàn)。因此血串聯(lián)質(zhì)譜的分析可為臨床的診療提供一定的參考作用。

另一有助于診療的辦法是WesternBlot。由于citrin不僅存在于肝組織，在腎臟、心臟和淋巴細(xì)胞中也有體現(xiàn)，當(dāng)SLC25A3基因發(fā)生突變時，外周淋巴細(xì)胞中citrin蛋白缺少。D.Tokuhara等采集外周靜脈血淋巴細(xì)胞，用westernblot辦法檢測citrin缺點癥，發(fā)現(xiàn)NICCD純合或復(fù)合雜合突變患兒citrin蛋白缺少，而無突變的對照組citrin蛋白正常存在，因此有助于NICCD的診療。Westernblot辦法較基因分析更為簡便，有更強(qiáng)的可行性。如果把基因檢測與citrin蛋白檢測相結(jié)合，能夠有效彌補基因分析的局限性之處。

NICCD的治療重要涉及飲食調(diào)節(jié)和對癥治療。由于乳糖對于NICCD患兒可能是一種毒性物質(zhì)，當(dāng)黃疸持續(xù)時，應(yīng)當(dāng)避免攝入乳糖，并予以高蛋白低碳水化合物食品。主動防止膽汁淤積并發(fā)癥，如營養(yǎng)不良和維生素K缺少，予以富含中聯(lián)脂肪酸配方奶粉，并補充脂溶性維生素；如果膽汁淤積持續(xù)存在，需要重復(fù)檢測PT，如PT延長，需及時補充維生素K，病情嚴(yán)重發(fā)生大量出血者可予以新鮮凍干血漿；熊去氧膽酸和苯巴比妥可用于利膽和控制瘙癢；確診為NICCD的患兒，即使新生兒篩查陰性，也需要進(jìn)行半乳糖水平檢測，以防止白內(nèi)障的發(fā)生。NICCD患兒通過飲食調(diào)節(jié)及對癥治療，多能獲得良好效果，患兒的癥狀和體征在1歲前多數(shù)能夠自然緩和，實驗室指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。

NICCD病程多為自限性，預(yù)后較好。但是并非全部NICCD患兒都獲得良好預(yù)后。Tamamori等報道1例NICCD患兒盡管通過主動治療仍然發(fā)展為肝衰竭，最后于患兒10月齡時進(jìn)行了肝臟移植。Yeh等觀察到在103例患者中，3例NICCD患者發(fā)展為肝衰竭。并且已經(jīng)證明部分純合突變的NICCD患兒癥狀緩和十到數(shù)十年后發(fā)展為致命性的CTLN2，或者在癥狀緩和后出現(xiàn)其它異常，如低血糖酮癥、智能發(fā)育的短暫落后，以及癲癇發(fā)作、胰腺炎、高蛋白飲食嗜好等其它類似于CTLN2的體現(xiàn)，因此對NICCD患兒進(jìn)行長久親密的隨訪尤為重要，有助于及早發(fā)現(xiàn)異常狀況，及時采用干預(yù)方法。

三、以生長緩慢和出血為重要體現(xiàn)的citrin缺點癥

隨著對Citrin缺點癥認(rèn)識的加深，某些體現(xiàn)特殊的病例也逐步報道。Dimmock等發(fā)現(xiàn)一例特殊體現(xiàn)的Citrin缺點癥?；純盒律鷥汉Y查無異常，新生兒期未出現(xiàn)膽汁淤積，發(fā)育正常；2月齡時注意到生長發(fā)育緩慢，以胃食管返流收入院，予以雷尼替丁和胃復(fù)安，未見明顯好轉(zhuǎn)。7月齡時發(fā)生出血，血紅蛋白2g/L,予以新鮮凍干血漿和濃縮紅細(xì)胞治療；8月齡時口腔滲出性出血，檢查發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間輕度延長（PT15.4s），部分凝血活酶時間延長（36.7s），血白蛋白值低于正常（3.2g/L），血紅蛋白（7g/dl），肝功效指標(biāo)正常，腹部CT掃描未見異常。9月齡時患兒又因便血及直腸大出血入院，PT延長（19.4s），APTT檢測凝血因子Ⅱ、Ⅴ低于正常值，伴明顯的生長發(fā)育緩慢，白蛋白明顯減少（28g/L）,但肝轉(zhuǎn)氨酶始終在正常范疇，同時存在明顯的生長發(fā)育緩慢。為了查出生長發(fā)育緩慢的因素