小兒麻醉藥理(講稿)

小兒麻醉藥理

兒童不是縮小化的成人在生命最初幾個(gè)月,機(jī)體生長(zhǎng)成熟迅速,對(duì)藥物的吸收,分布,再分布,代謝,分泌也會(huì)發(fā)生迅速的變化，觀察嬰兒對(duì)多種麻醉藥物和神經(jīng)肌肉阻滯劑的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)其血腦屏障對(duì)藥物的通透性和神經(jīng)肌肉接頭對(duì)藥物的敏感性均和成人不同。盡管機(jī)體的生生長(zhǎng)和心智的成熟是在整個(gè)兒童期逐步完成的，但是藥理學(xué)的成熟主要發(fā)生在生命的頭六個(gè)月中。

2藥物吸收與分布按體重計(jì)算，新生兒體內(nèi)總液量、細(xì)胞外液以及血容量較成人大。靜脈給藥早期分布容積大可部分解釋為達(dá)到某種藥效新生兒按公斤體重計(jì)算較成人需要的藥量更大。心輸出量的一大部分分配到血供豐富的器官，尤其是腦部（34%,成人是14.3％），因此很多藥物的腦部濃度都比成人高肌肉組織和脂肪儲(chǔ)備少使得非效應(yīng)部位攝取量少?gòu)亩S持較高的血藥濃度。細(xì)胞外和血漿蛋白的惰性結(jié)合取決于結(jié)合蛋白的常數(shù).新生兒階段血漿結(jié)合蛋白的量和質(zhì)都有所降低。嬰兒，尤其是早產(chǎn)兒血漿白蛋白濃度較其他年齡段（30~40g/L)低，且白蛋白對(duì)藥物的親和力較低量（白蛋白和其他血漿蛋白）、藥物的蛋白親和，游離脂肪酸和膽紅素濃度較高及血液pH值較低都進(jìn)一步影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合,蛋白結(jié)合低導(dǎo)致很多藥物的表觀分布容積增大（如氯胺酮）3生物轉(zhuǎn)化和排泄肝臟細(xì)胞色素P450與還原酶的對(duì)應(yīng)結(jié)合決定亞鐵血紅素細(xì)胞色素P450的分解，是肝臟藥物氧化代謝的限速步驟

,細(xì)胞色素P4502E1同功酶（CYP2E1）活性在出生后迅速上升和成人類似，其他亞類活性是逐漸上升至成年達(dá)峰值。不同藥物反復(fù)給藥可“誘導(dǎo)”細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，加快其合成，減慢其降解。因此嬰兒酶活性較低可能并不是酶系統(tǒng)本身活性低，而是刺激不足。在新生兒，藥物的氧化代謝最為缺乏，底物降解其次，水解作用和成人相似，出生后幾天，氧化和降解酶上升至成人水平。肝臟的藥物酶代謝系統(tǒng)在新生兒很不完善或是缺乏的。二相反應(yīng)包括結(jié)合硫酸基，醋酸基、葡萄糖醛酸、氨基酸等反應(yīng)在出生時(shí)都十分有限。新生兒的肝臟組織UDP、葡萄糖醛酸、UDP轉(zhuǎn)移酶含量都很低，無(wú)法合成葡萄糖苷酸83。小兒1個(gè)月時(shí)可產(chǎn)生醋酸結(jié)合反應(yīng)，2個(gè)月時(shí)可結(jié)合葡萄糖醛酸，3個(gè)月時(shí)可結(jié)合氨基酸

菊粉或硫代硫酸鹽的清除可反映腎小球?yàn)V過(guò)率，新生兒和小兒較成人慢。如果結(jié)合體表面積計(jì)算容量清除率，3個(gè)月大時(shí)可達(dá)到成人水平。如果按體重計(jì)算，10天或2周即可達(dá)到成人水平。

4吸入性麻醉藥物的生物轉(zhuǎn)化、吸收、分布

吸入性麻醉藥物主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，代謝產(chǎn)物可能對(duì)肝臟組織有毒。四氯化碳、氯仿對(duì)成年動(dòng)物肝臟有毒，但對(duì)小于1~2周的動(dòng)物肝臟無(wú)毒性。肥胖患者應(yīng)用氨氟醚麻醉產(chǎn)生的游離氟化物有腎毒性，但嬰兒應(yīng)用則沒(méi)有，可能和嬰兒藥物脂肪沉積較少有關(guān)

七氟醚在肝腎經(jīng)微粒體CYP2E1代謝。大部分成人七氟醚在體內(nèi)降解后血漿無(wú)機(jī)氟濃度多超過(guò)50μm，超過(guò)了腎毒性的閾值。兒童血漿無(wú)機(jī)氟濃度峰值和吸入七氟醚濃度、時(shí)間成正比，兒童吸入2.7MAC-hours七氟醚后，血漿氟濃度仍很低（16um），而且氟離子清除很快。公斤體重潮氣量（7ml/kg)一生基本不變，嬰兒的肺泡通氣量相對(duì)較大，尤其是和功能殘氣量（FRC）比較，嬰兒該比值是5：1，而成人是1.4：1。因此嬰兒吸入性麻醉藥物的洗入和洗出時(shí)間均較成人短。嬰兒行控制通氣肺泡通氣量增加可進(jìn)一步加大此比值。嬰兒組織（腦、心）中氟烷濃度上升較成人快得多，吸入誘導(dǎo)早期，嬰兒組織麻醉藥物濃度較成人高

5分流對(duì)吸收的影響

心內(nèi)分流可改變吸入性麻醉藥物的吸收，這種影響對(duì)相對(duì)不溶的藥物影響更大（如氧化亞氮、七氟醚），右向左分流減慢麻醉藥物的吸收，動(dòng)脈血藥濃度上升較慢108。麻醉誘導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)。有大量右向左分流的先天性心臟病患兒采用加壓通氣加快誘導(dǎo)速度十分危險(xiǎn)，如果此時(shí)麻醉藥物過(guò)量產(chǎn)生嚴(yán)重的心血管抑制，想要快速的降低藥物濃度也同樣困難

左向右分流對(duì)麻醉藥物吸收的影響由分流量大小及是否同時(shí)存在右向左分流決定。大量左向右分流（＞80%）可加快麻醉藥物自肺向動(dòng)脈血內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，小的分流（＜50%）對(duì)吸收影響較小。

紫紺患者血球壓積增高對(duì)血?dú)馊芙庀禂?shù)沒(méi)有影響

6MAC各種吸入性麻醉藥物的需要量一般和年齡成反比

剛出生數(shù)周內(nèi)，甚至在清醒狀態(tài)下痛覺(jué)就可能已被減輕，數(shù)月內(nèi)，痛覺(jué)的敏感度和對(duì)痛刺激的身體反應(yīng)迅速成熟。MAC值增加和血漿黃體酮濃度下降有關(guān)，在藥理學(xué)劑量下，黃體酮對(duì)小鼠即可作為麻醉藥物。出生后代謝率氧耗均增加也可導(dǎo)致麻醉藥物需求量的增加。

不同年齡的動(dòng)物在某一麻醉效應(yīng)終點(diǎn)非液相腦組織內(nèi)的氟烷濃度可能是相似的，而低齡動(dòng)物需要較高的藥物分壓以代償發(fā)育中腦組織較高的水分。7吸入麻醉藥物的心血管效應(yīng)嬰兒或小小孩誘導(dǎo)時(shí)出現(xiàn)心率減慢、低血壓、心臟驟停的機(jī)率較成人高，這可能和兒童心血管系統(tǒng)對(duì)藥物有效成分敏感度較高或藥物吸收、分布與成人不同有關(guān)。Rao等注意到氟烷、異氟醚、氨氟醚對(duì)離體新生小鼠心房心肌收縮力的抑制較成熟心肌明顯，原因可能是新生小鼠的心肌收縮成分較少。吸入濃度相同時(shí)，誘導(dǎo)早期嬰兒心肌、腦部的藥物濃度較成人高。這種組織藥物濃度高可能導(dǎo)致較高的心血管效應(yīng)。吸入性麻醉藥物的MAC值與致死濃度之間的范圍就定義為安全極限或治療分?jǐn)?shù)，異氟醚的治療分?jǐn)?shù)比氟烷高，Cook等指出幼年鼠的治療分?jǐn)?shù)較成年鼠低50%。他們的研究提示在麻醉藥物濃度較高時(shí)，嬰兒的心肌收縮力和心血管保護(hù)性反射都無(wú)法維持

8七氟醚七氟醚是中效的多氟甲基異丙基醚類麻醉藥物，血?dú)馊芙舛葹?.6，油氣分配系數(shù)47.289。血?dú)馊芙舛鹊停T導(dǎo)亦很快。健康成年人七氟醚的MAC值為1.71%±0.07%，95%有效濃度（ED95）為2.07%，復(fù)合吸入氧化亞氮，MAC值可下降61%七氟醚在嬰兒和兒童的MAC值是氟烷的3~4倍，比成人高25%，1~3歲兒童復(fù)合吸入60%的氧化亞氮，MAC值僅下降25%，

即使未使用術(shù)前藥的患兒也可以耐受七氟醚吸入誘導(dǎo)

。如果不復(fù)合吸入氧化亞氮，咳嗽、屏氣，興奮也較常見(jiàn)

七氟醚揮發(fā)罐所限，“加壓”給藥（在誘導(dǎo)洗入早期高濃度吸入）僅能達(dá)到3MAC（8%約等于3MAC）。這可以解釋復(fù)合純氧吸入七氟醚誘導(dǎo)有時(shí)會(huì)較慢、不均勻

9多項(xiàng)研究顯示七氟醚可維持健康嬰幼兒及先天性心臟病患兒的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，未預(yù)先使用阿托品的嬰兒，約20%吸入高濃度七氟醚（8%）出現(xiàn)結(jié)性心率或心動(dòng)過(guò)緩（HR<80次/分）。預(yù)先使用阿托品的患兒即使出現(xiàn)心率的變化也非常小

使用1.5MAC七氟醚，患兒血壓和射血分?jǐn)?shù)基本維持不變。1.5MAC氟烷導(dǎo)致MAP、CI射血分?jǐn)?shù)明顯下降，HR不變。異氟醚CI、射血分?jǐn)?shù)維持不變、MAP降低較氟烷輕，HR增快。芬太尼、咪唑安定可導(dǎo)致心率明顯減慢，但心臟收縮功能維持良好。

10靜脈藥物

巴比妥酸鹽按mg/kg計(jì)算，巴比妥酸鹽對(duì)新生動(dòng)物的致死性較成年動(dòng)物強(qiáng)，致死劑量以下給與同樣劑量的藥物，新生動(dòng)物的睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)。新生動(dòng)物血腦屏障對(duì)巴比妥酸鹽通透性較成年動(dòng)物高，新生兒?jiǎn)拘?、出現(xiàn)呼吸衰竭導(dǎo)致死亡的腦部環(huán)己烯巴比妥濃度也較成人低，說(shuō)明巴比妥酸鹽在新生兒腦部的藥效較強(qiáng)。新生兒代謝巴比妥酸鹽的能力較差，一部分以原型從尿液中排出的長(zhǎng)效巴比妥酸鹽作用時(shí)間可能延長(zhǎng)、血藥濃度升高183,184。葡萄糖醛酸結(jié)合巴比妥酸鹽的能力發(fā)育較快，出生后頭三個(gè)星期可增加約30倍

11苯二氮卓類藥物

安定：母親在分娩時(shí)接受安定作為鎮(zhèn)靜劑，孩子在出生后數(shù)日都可表現(xiàn)為缺乏生氣、體溫調(diào)節(jié)不良

早產(chǎn)兒、足月兒清除安定的速度較大月齡的嬰兒、兒童、成人均慢，同樣注射安定4小時(shí)后，早產(chǎn)兒血漿內(nèi)尚測(cè)不出其去甲基代謝產(chǎn)物N-去甲基安定，48小時(shí)后該代謝產(chǎn)物濃度仍在上升，相反的是在較大嬰兒和兒童1小時(shí)后即可在血漿中測(cè)得N-去甲基安定，24小時(shí)達(dá)峰值。

12咪唑安定在兒童作為誘導(dǎo)用藥，咪唑安定即使劑量高達(dá)0.6mg/kg也不如戊巴比妥可靠。在兒童，多種途徑給與咪唑安定作為術(shù)前藥效果均可（肌注、口服、腸道、經(jīng)鼻、舌下）。咪唑安定可產(chǎn)生比較安靜的鎮(zhèn)靜效果，減少分離焦慮，方便麻醉誘導(dǎo)，產(chǎn)生前事遺忘。口服咪唑安定（0.5~1.0mg/kg）有效。起效時(shí)間在15~30min之間?？诜溥虬捕砂踩赜糜谧辖C型心臟病患兒，不會(huì)影響血氧飽和度。然而在兒童觀察到術(shù)后一些行為異常，部分患兒出現(xiàn)煩躁、搖晃、視覺(jué)模糊等216,217口服咪唑安定的主要缺點(diǎn)是味道較苦，必須和其他糖漿或果汁一起服用。腸道給與咪唑安定已成功用于患者的鎮(zhèn)靜，0.3mg/kg~0.6mg/kg用于重癥監(jiān)護(hù)患者的基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜，持續(xù)輸入0.4~2.0ug/(kg.min),所有的患兒都充分鎮(zhèn)靜，氧耗量明顯減少13依托咪酯

有關(guān)依托咪酯最主要的關(guān)注點(diǎn)是長(zhǎng)期使用后死亡率的增高。多數(shù)研究者認(rèn)為死亡率增高和腎上腺皮質(zhì)功能抑制有關(guān)258~262。依托咪酯通過(guò)阻斷兩種線粒體細(xì)胞色素P450依賴酶（膽固醇側(cè)鏈裂解酶、11-B-羥化酶）來(lái)抑制腎上腺皮質(zhì)激素的合成，這種抑制不僅發(fā)生在長(zhǎng)期使用依托咪酯之后，單次推注也可產(chǎn)生。對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制已經(jīng)使依托咪酯能否作為麻醉藥物產(chǎn)生了爭(zhēng)議。

14異丙酚

誘導(dǎo)劑量的異丙酚可產(chǎn)生血壓和SVR下降。HR變化不一定，心輸出量輕微減少。一些研究評(píng)估了不同年齡兒童異丙酚誘導(dǎo)所需的劑量。小小孩及嬰兒的需要量較成人大。然而雖然催眠作用很強(qiáng)，但異丙酚的誘導(dǎo)還是呈現(xiàn)速度依賴的特點(diǎn)。Stokes和Hutton指出，推注速度慢誘導(dǎo)時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)，但劑量會(huì)減少。注射痛在給與異丙酚時(shí)很常見(jiàn)，和給藥的靜脈粗細(xì)有關(guān)系。Westrin指出注射痛在嬰兒較大齡兒童發(fā)生率更高，分別為50%和18%，異丙酚可引起不自主運(yùn)動(dòng)，但腦電圖并不出現(xiàn)癲癇樣改變15氯胺酮最近研究提示新生兒極少代謝氯胺酮。Waterman和Livingstone發(fā)現(xiàn)給與氯胺酮后小鼠睡眠時(shí)間隨年齡增長(zhǎng)而縮短297。幼鼠入睡明顯較成年鼠快。小于三個(gè)月的嬰兒和較大嬰兒分布容積相似，但清除半衰期延長(zhǎng)。小嬰兒的氯胺酮清除是減慢的，代謝及腎臟排泄慢可能是主要原因。嬰兒應(yīng)用氯胺酮，尤其為了控制體動(dòng)而使用大劑量時(shí)，也可能出現(xiàn)呼吸抑制和呼吸暫停。嬰兒還可能出現(xiàn)廣泛的伸肌痙攣。先天性心臟病患兒行心導(dǎo)管操作用氯胺酮麻醉時(shí)，可能出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓的急性升高。但只要?dú)獾?、通氣維持良好，無(wú)論P(yáng)VR是否高的患兒應(yīng)用氯胺酮PVR都不應(yīng)該有改變

氯胺酮對(duì)呼吸抑制小，想避免氣管插管時(shí)這是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，但喉應(yīng)激性不變甚至增高是其缺點(diǎn)。唾液和分泌物增多可能導(dǎo)致嘔吐、梗阻、誤吸

16阿片類藥物阿片類藥物對(duì)新生動(dòng)物毒性比較大動(dòng)物強(qiáng)，新生動(dòng)物血腦屏障對(duì)嗎啡、二氫嗎啡的通透性較大動(dòng)物高。推注嗎啡數(shù)小時(shí)后，盡管血藥濃度相同，幼鼠的腦內(nèi)嗎啡濃度要高出2倍~4倍

出生時(shí)低親和力的呼吸抑制相關(guān)的阿片類受體量大且保持恒定，相反，和鎮(zhèn)痛相關(guān)的高親和力受體量少，直到年齡較大才能達(dá)到成人水平Y(jié)aster指出新生兒行多種手術(shù)，初始劑量10~12.5ug/kg芬太尼可提供充分的麻醉75min，Collins觀察早產(chǎn)兒行動(dòng)脈導(dǎo)管未閉結(jié)扎術(shù)，芬太尼的清除半衰期明顯延長(zhǎng)（6~32小時(shí)）多數(shù)小兒心臟手術(shù)快通道麻醉芬太尼藥量均控制在20ug/kg17舒芬太尼舒芬太尼藥效是芬太尼的5~10倍，安全極限大，半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值（LD50：ED50）約為10：1。Hickey和Hansen比較了5、10ug/kg舒芬太尼和50、75ug/kg芬太尼對(duì)復(fù)雜先天性心臟病患者的血流動(dòng)力學(xué)影響。盡管心率和血壓有輕微變化，但他們觀察到患者的氧合功能均有明顯改善，因此認(rèn)為二者即使大劑量仍是安全的且對(duì)于紫紺患者可以明顯降低PVR，增加肺血流改善組織氧合

Greeley和Bruijn研究362了心胸手術(shù)患兒應(yīng)用舒芬太尼時(shí)和年齡相關(guān)的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)變化，他們注意到新生兒較嬰兒、兒童及青少年清除速率明顯慢、穩(wěn)態(tài)分布容積大，清除半衰期明顯延長(zhǎng)

Guay等觀察了20位2~8歲兒科患者的藥效學(xué)發(fā)現(xiàn)健康兒童舒芬太尼血漿清除率比心臟病患兒明顯要高363。18瑞芬太尼計(jì)算機(jī)模擬提示瑞芬太尼持續(xù)輸注時(shí)間對(duì)血漿或效應(yīng)藥物濃度下降50%所需的時(shí)間沒(méi)有影響。血漿和效應(yīng)室平衡半衰期是1.3min。嬰兒瑞芬太尼清除亦很快，分布容積大，半衰期不隨年齡改變

2個(gè)月以下嬰兒分布容積最大（均值452ml/kg），2個(gè)月以下嬰兒藥物排泄速率為90ml/(kg.min),2個(gè)月到2歲之間是92ml/kg/min，比其他年齡組（46~76ml/(kg.min)）均快

所有年齡組半衰期都相似（平均3.4~5.7分鐘）

心肺轉(zhuǎn)流不影響瑞芬太尼的藥效學(xué)特點(diǎn)，需要臟器清除的阿片類藥物，心肺轉(zhuǎn)流都會(huì)減慢其排泄，增加分布容積，延長(zhǎng)半衰期。

0.2~0.3μg/(kg.min)瑞芬太尼復(fù)合0.6MAC七氟醚適用于先天性心臟病患兒的介入治療

耐藥性也是應(yīng)用瑞芬太尼時(shí)要考慮的問(wèn)題。Guignard和Vinik、Kissin的非雙盲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示瑞芬太尼存在急性耐受19血管活性藥物如果阿托品采用靜脈逐漸加量的方法給藥，2歲以下兒童按公斤體重計(jì)算需要更大的量才能加快心率，通常14.3μg/kg可起效。30μg/kg阿托品在嬰兒、兒童、成人都足以阻斷膽堿能刺激的威脅。所有年齡組，5~10μg/kg阿托品均可輕微減少唾液量。Down’s綜合癥患者對(duì)阿托品敏感度高，患兒瞳孔會(huì)散大，反復(fù)給藥心率增加更為明顯

對(duì)于兒童患者，多巴胺對(duì)α、β及多巴胺受體的作用是可變的，小劑量（3~5μg/(kg.min））通常還是激活作用。靜脈給與的多巴胺30%和蛋白結(jié)合，因此嬰兒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)會(huì)明顯影響游離多巴胺的比例。臨床靜脈給與多巴胺的劑量范圍通常在5~10μg/(kg.min)之間，但有時(shí)在早產(chǎn)兒，劑量可高達(dá)30μg/(kg.min)。多巴胺是新生兒、嬰幼兒心臟手術(shù)術(shù)后低心排狀態(tài)最常用的兒茶酚胺類藥物。20在兒童，米力農(nóng)可降低SVR37%，降低PVR27%，降低左、右心充盈壓。米力農(nóng)的擴(kuò)血管作用比多巴酚丁胺和硝普鈉均強(qiáng)，和兒茶酚胺類藥物不同，尚未發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)可增加心肌氧耗467。血漿最佳治療濃度是100~300ng/ml468。最近研究發(fā)現(xiàn)靜脈給與50μg/kg的負(fù)荷劑量后續(xù)以大劑量（0.75μg/(kg.min)）的米力農(nóng)是安全的，可明顯降低手術(shù)人群術(shù)后出現(xiàn)低心排的危險(xiǎn)，通常在心肺轉(zhuǎn)流期間給與負(fù)荷劑量。21神經(jīng)肌肉阻斷劑

兒童的維庫(kù)溴胺ED95比成人及嬰兒高。同等劑量的維庫(kù)溴胺（2倍ED95），作用時(shí)間（從給藥至90%恢復(fù)）在嬰兒最長(zhǎng)（73min),兒童是35min,成人是53min。因此維庫(kù)溴胺在嬰兒不屬于中效肌松劑。吸入性麻醉藥物可加強(qiáng)維庫(kù)溴胺的作用但和劑量不相關(guān)羅庫(kù)溴胺是非去極化甾類肌松劑，和維庫(kù)溴胺相似，但藥效只有維庫(kù)溴胺的1/8~1