腦轉(zhuǎn)移瘤的階梯治療方案

腦轉(zhuǎn)移瘤的階梯治療方案腦轉(zhuǎn)移瘤的現(xiàn)狀原發(fā)腦腫瘤腦轉(zhuǎn)移瘤Epidemiology

of

centralnervoussystem

metastases.

AlexandruDetal.ProgNeurolSurg.(2021)膠質(zhì)瘤1100.4近年來腦轉(zhuǎn)移瘤的變化趨勢發(fā)病率激增，已躍居神經(jīng)腫瘤疾病譜第一位腦轉(zhuǎn)移瘤激增的原因？靶向、免疫治療的突破使得系統(tǒng)腫瘤得以控制，而血腦屏障的存在使得神經(jīng)系統(tǒng)成為腫瘤細(xì)胞唯一的避難所！Current

approaches

tothe

treatment

of

metastatic

braintumours.NatRevClinOncol.2021,11:203-22.EichlerAF,LoefflerJS.Multidisciplinarymanagementofbrainmetastases.Oncologist2021;12(7):884-898.腦轉(zhuǎn)移瘤的治療手段治療手段:放射治療系統(tǒng)化療對癥支持治療外科手術(shù)長期以來，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中居核心地位全腦放療將腦轉(zhuǎn)移瘤平均生存時間從1~2個月延長到3~6個月全腦放療的優(yōu)勢可同時處理多個彌散性病灶對影像檢查不可見的微轉(zhuǎn)移灶有效可一定程度預(yù)防新轉(zhuǎn)移瘤的出現(xiàn)全腦放療的局限性全腦放療具有不可重復(fù)性，大局部病人只有一次使用時機(jī)，而惡性腫瘤反復(fù)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率>70%。因此早在二十年前，放射外科醫(yī)生就建議，應(yīng)延遲使用全腦放療，而應(yīng)將此作為終末期患者的最后一個治療手段。DeAngelisLM,DelattreJY,PosnerJB.Radiation-induceddementiainpatientscuredofbrainmetastases.Neurology1989;39(6):789-796.全腦放療嚴(yán)重影響中長期存活患者的生活質(zhì)量，神經(jīng)認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害〔發(fā)生率>50%〕

遠(yuǎn)期并發(fā)癥:神經(jīng)認(rèn)知功能下降放射性腦白質(zhì)變性AngelisLM,DelattreJY,PosnerJB.Radiation-induceddementiainpatientscuredofbrainmetastases.Neurology2021;39(6):789-796.全腦放療的局限性放射敏感腫瘤：小細(xì)胞肺癌乳腺癌生殖細(xì)胞腫瘤……放射抵抗腫瘤：黑色素瘤肉瘤腎細(xì)胞癌……全腦放療的局限性治療效果與腫瘤放射敏感性有關(guān)最近兩項meta分析結(jié)果提示：SCLC患者三年腦轉(zhuǎn)移瘤新發(fā)比例降低50%，存活率增加27%。

預(yù)防性全腦放療是否有效？GoreEM,BaeK,WongSJ,etal.PhaseIIIcomparisonofprophylacticcranialirradiationversusobservationinpatientswithlocallyadvancednon-small-celllungcancer:primaryanalysisofradiationtherapyoncologygroupstudyRTOG0214.JClinOncol.2021;29(3):272–8.另一項三期臨床試驗結(jié)果：NSCLC預(yù)防性全腦放療盡管降低了腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率，但對總體預(yù)后無幫助。

全腦放療的爭議全腦放療還會繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位嗎？AndrewsDW,ScottCB,SperdutoPW,etal.Wholebrainradiationtherapywithorwithoutstereotacticradiosurgeryboostforpatientswithonetothreebrainmetastases:phaseIIIresultsoftheRTOG9508randomisedtrial.Lancet2004;363(9422)結(jié)論：全腦放療+放射外科在腦轉(zhuǎn)移瘤患者神經(jīng)功能保護(hù)、局部控制率及平均生存時間等方面優(yōu)于單純?nèi)X放療。

全腦放療+放射外科VS全腦放療AoyamaH,ShiratoH,TagoM,etal.Stereotacticradiosurgerypluswhole-brainradiationtherapyvsstereotacticradiosurgeryalonefortreatmentofbrainmetastases:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2006;295(21):2483Y2491.結(jié)論：放射外科+全腦放療可降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但并不能延長患者總體生存時間。

放射外科+全腦放療VS放射外科KocherM,SoffiettiR,AbaciogluU,etal.Adjuvantwhole-brainradiotherapyversusobservationafterradiosurgeryorsurgicalresectionofonetothreecerebralmetastases:resultsoftheEORTC22952-26001study.JClinOncol2021;29(2):134Y141.結(jié)論：放射外科/手術(shù)+全腦放療可減少腫瘤復(fù)發(fā)率及患者死于神經(jīng)系統(tǒng)疾病比例，但對患者優(yōu)良生存質(zhì)量的持續(xù)時間及總體生存時間無影響。

放射外科/手術(shù)+全腦放療VS放射外科/手術(shù)全腦放療是否必要？增加全腦放療反而不利于預(yù)后全腦放療獲益還是有害？2021年北美放射腫瘤學(xué)會(ASTRO)指南：對于有限個數(shù)的腦轉(zhuǎn)移瘤SRS后不建議常規(guī)追加WBRT。

最新進(jìn)展全腦放療的作用逐漸轉(zhuǎn)變正如精準(zhǔn)的適形放療已逐步替代既往的普通放療，全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的主導(dǎo)地位也將逐漸被取代；但全腦放療對于神經(jīng)系統(tǒng)廣泛轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤終末期患者等仍有不可替代性。神經(jīng)外科手術(shù)對腦轉(zhuǎn)移瘤還有幫助嗎？外科手術(shù)VS放射外科最近20年，多項研究對外科手術(shù)與放射外科做了詳盡的比較?？傮w結(jié)論是：外科手術(shù)的局部控制率低于放射外科。SRSSURGERYPvalue1-yearratesofsurvival56%47%0.03Localcontrol82%66%0.006病例：睪丸精原細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移并腫瘤卒中，腦疝，急診開顱手術(shù)，術(shù)后放射外科+化療，術(shù)后20個月，腦轉(zhuǎn)移瘤控制良好，KPS90分。神經(jīng)外科手術(shù)是腦轉(zhuǎn)移瘤放射外科治療的根本保障NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤絨癌腦轉(zhuǎn)移瘤乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)仍然具有不可替代性Stereotacticradiosurgeryforthemanagementofbrainmetastases.SuhJH.NEnglJMed.2021Mar25;362(12):1119-27外科手術(shù)的作用應(yīng)該關(guān)注于：迅速解除腫瘤負(fù)荷，緩解顱內(nèi)高壓危象，這一作用仍然是其他治療手段所無法替代的。腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)理念逐漸轉(zhuǎn)變手術(shù)理念的改變，決定了外科醫(yī)生不應(yīng)以全切除所有腫瘤為目標(biāo)，手術(shù)以減壓、解除腫瘤負(fù)荷和為放射外科創(chuàng)造條件為目標(biāo)，盡可能保護(hù)患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量。放射外科有什么優(yōu)勢？放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍已得到廣泛認(rèn)同的優(yōu)良的局部控制率。可屢次重復(fù)治療，對于多發(fā)和屢次腦轉(zhuǎn)移瘤治療有絕對優(yōu)勢。對靶區(qū)外組織損傷小，神經(jīng)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率低。惡性腫瘤系統(tǒng)綜合治療的進(jìn)步，尤其是靶向藥物的應(yīng)用，使得越來越高比例的腫瘤病人可以長期生存，對生存質(zhì)量的要求也越來越高。放射外科已逐漸成為腦轉(zhuǎn)移瘤治療的主力軍以新型伽瑪?shù)稙榇淼姆派渫饪萍夹g(shù)進(jìn)步。既往的伽瑪?shù)兑淮沃荒苤委?-5個病灶，效率低下，沒有能力替代全腦放療。而目前新型的Perfexion伽瑪?shù)犊梢淮涡灾委?0~60個病灶。LeksellGammaKnife?PERFEXION?系統(tǒng)LeksellGammaKnife?ICON?系統(tǒng)精準(zhǔn)最正確劑量分布：治療精度到達(dá)0.15毫米精確的動態(tài)適形，放射劑量分布陡峭LeksellGammaKnife?PERFEXION?的優(yōu)勢Highconformityandlowselectivity高適形性和低選擇性Highconformityandhighselectivity高適形性和高選擇性LeksellGammaKnife?PERFEXION?的優(yōu)勢高效自動生成治療方案多等中心治療，可一次性照射多個轉(zhuǎn)移病灶，縮短治療時間26個轉(zhuǎn)移灶治療方案的制訂可以在一小時內(nèi)完成整個治療過程在3小時內(nèi)完成多發(fā)轉(zhuǎn)移灶治療病例平安具有更高的放射防護(hù)水平，輻射量僅為原來的1%全自動病人擺位系統(tǒng)準(zhǔn)直器全自動更換最大程度地防止了人為操作錯誤LeksellGammaKnife?PERFEXION?的優(yōu)勢LeksellGammaKnife?PERFEXION?的優(yōu)勢LeksellGammaKnifeCLeksellGammaKnifePERFEXION治療范圍更廣治療范圍擴(kuò)大到顱底、頸椎、頸部脊髓和鼻咽部對于多發(fā)遠(yuǎn)隔部位病變可單次治療治療空間增大300%乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤〔前額、小腦遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移灶〕乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移女性，64歲2021-5-14外院行右乳腺癌改進(jìn)根治術(shù)病理：浸潤性導(dǎo)管癌III級，ER(-)PR(-)Her-2(-)術(shù)后行多西他賽60mg化療兩個周期左側(cè)肢體力弱一月就診發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移腫瘤科轉(zhuǎn)入行伽瑪?shù)吨委熧ゑR刀治療方案14-16Gy，48%等劑量曲線伽馬刀治療方案14-16Gy,48%等劑量曲線2021-1-27伽馬刀2021-2-22021-3-72021-1-27伽馬刀2021-2-22021-3-72021-1-27伽馬刀2021-2-22021-3-7放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問題Howmanyistoomany?Howlargeistoolarge?Howmanytimesistoomanytimes?1“3個〞是腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式的分水嶺？世界最權(quán)威的NCCN指南中，腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式近幾年無改變Stereotacticradiosurgeryforpatientswithmultiplebrain

metastases

(JLGK0901):amulti-institutionalprospectiveobservationalstudy.YamamotoM,SerizawaT,ShutoT,LancetOncol.2021Apr;15(4):387-95.結(jié)論：單獨伽瑪?shù)短幚?-10個腦轉(zhuǎn)移瘤效果不劣于2-4個組，伽瑪?shù)犊蛇m用于治療多達(dá)10個腦轉(zhuǎn)移瘤。

Howmanyistoomany?Stereotacticradiosurgeryforpatientswithmultiplebrain

metastases:acase-matchedstudycomparingtreatmentresultsforpatientswith2-9versus10ormoretumors.YamamotoM,KawabeT,SatoY.JNeurosurg.2021Dec;121Suppl:16-25結(jié)論：伽瑪?shù)犊蓡为毺幚?0個以上多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤，其治療效果〔平均存活時間、神經(jīng)功能影響、并發(fā)癥等〕不劣于2-9個組。Howmanyistoomany?WBRTvsSRS放射生物學(xué)效應(yīng)比較對于>10個腦轉(zhuǎn)移瘤，SRS比WBRT對腫瘤生物有效劑量高3-5倍，對正常神經(jīng)組織要低80%~90%以上。Biologicalimplicationsofwhole-brain

radiotherapyversusstereotactic

radiosurgery

ofmultiplebrainmetastases.XueJ,KubicekGJ,GrimmJ,LaCoutureT,ChenY,GoldmanHW,YorkeE.JNeurosurg.2021Dec;121Suppl:60-8.病例：乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，36處轉(zhuǎn)移灶，最大徑4cm，單次治療，治療時間3h，術(shù)后3天出院，無不良反響。伽瑪?shù)吨委熀?個月復(fù)查，腫瘤控制滿意，6個月后死于系統(tǒng)疾病。Perfexion伽瑪?shù)吨委煆V泛多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例病例：胃間質(zhì)瘤多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，42處轉(zhuǎn)移灶，最大徑3.2cm，單次治療，治療時間3.5h，術(shù)后3天出院，無不良反響，伽馬刀治療后3個月復(fù)查，腫瘤控制滿意，最終死于系統(tǒng)疾病。Perfexion伽瑪?shù)吨委煆V泛多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤病例放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問題Howmanyistoomany?Howlargeistoolarge?Howmanytimesistoomanytimes?2結(jié)論：體積<16cm3伽瑪?shù)犊刂菩Ч己茫X水腫等并發(fā)癥輕

Howlargeistoolarge?YangHC,etal:Whatfactorspredicttheresponseoflargerbrainmetastasestoradiosurgery?Neurosurgery2021;68:682–690.結(jié)論：伽瑪?shù)秵未沃委熌X轉(zhuǎn)移瘤的體積上限為26cm3〔直徑3cm〕，大體積腦轉(zhuǎn)移瘤最正確邊緣劑量為11-12Gy。

Howlargeistoolarge?Stereotacticradiosurgery

forlarge

brain

metastases.HanJH,KimDG,KimCY,ChungHT,JungHW.ProgNeurolSurg.

2021;25:248-60SCLC腦轉(zhuǎn)移術(shù)后1個月術(shù)后3個月術(shù)后6個月放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例放射外科治療大型腦轉(zhuǎn)移瘤病例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移術(shù)后2個月術(shù)后15個月放射外科治療腦轉(zhuǎn)移瘤面臨的新問題Howmanyistoomany?Howlargeistoolarge?Howmanytimesistoomanytimes?3結(jié)論：SRS后新發(fā)/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤適合再次接受SRS治療。推遲WBRT的使用，將其作為終末期最后的治療手段可以減低神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，提高生存質(zhì)量。

重復(fù)治療的平安性IntJRadiatOncolBiolPhys.

2021Aug1;92(5):993-9.JNeurooncol.2021Oct;115(1):37-43.

結(jié)論：對SRS治療后進(jìn)展/復(fù)發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤，重復(fù)SRS21-24Gy/3F是平安可行的治療方案。

分割治療可提高SRS平安性Repeated

stereotacticradiosurgery

forpatientswithprogressive

brain

metastases.MinnitiG,ScaringiC,PaoliniS.JNeurooncol.2021Sep14國外病例報告：女性，74歲2002年11月診斷肺腺癌，行右上肺葉切除，T2M0N0術(shù)后四周期紫杉醇+卡鉑化療2005年1月發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移2005~2021年間先后五次伽瑪?shù)吨委熜掳l(fā)/復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病10年后肺和腦均控制良好無進(jìn)展，KPS90分SRS重復(fù)治療腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率高，放射損害輕肺癌腦轉(zhuǎn)移十年五次伽瑪?shù)恫±派渫饪频木窒扌詿o法處理微轉(zhuǎn)移灶無法預(yù)防新發(fā)轉(zhuǎn)移灶無法干預(yù)外周腫瘤123結(jié)論：SRS同時行系統(tǒng)治療〔化療、免疫、靶