腸道菌群與小兒健康

腸道菌群與小兒健康

胃粘膜是人體與環(huán)境相互作用的地方。通過腸粘膜，身體可以與腸道中的微生物相互作用。這些微生物包括腸動物群和身體滲透的細菌。胃腸道黏膜含有大量淋巴組織,約80%免疫細胞存在于胃腸道黏膜,使腸相關淋巴樣組織(GALT)成為體內(nèi)最大的免疫器官。腸道正常菌群主要通過對GALT免疫應答的調(diào)節(jié)作用影響宿主的健康,腸道微生態(tài)學變化與宿主的健康狀況、飲食和環(huán)境密切相關。益生菌是指從食物中提供、通過調(diào)整腸道微生態(tài)環(huán)境對宿主健康起有益作用的無致病性微生物,主要菌種是雙歧桿菌和乳酸桿菌。近年來研究焦點在腸道菌群與免疫學機制關系方面,益生菌通過促進腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮其有益功效,在預防小兒腹瀉、抗生素相關性腹瀉、過敏性疾病、炎癥性腸病、壞死性小腸結(jié)腸炎中發(fā)揮重要作用。1腸道菌群結(jié)構(gòu)和腸黏膜屏障功能腸道正常菌群是復雜的微生態(tài)體系,含有約500多種微生物,對維持腸道菌群結(jié)構(gòu)和腸黏膜屏障功能發(fā)揮重要作用。腸道菌群平衡是通過增強體液免疫、調(diào)節(jié)T細胞免疫應答來實現(xiàn)。1.1腸道菌群結(jié)構(gòu)嬰兒出生前腸道是無菌的,生后不久腸道菌群開始定植。喂養(yǎng)方式直接影響腸道菌群的定植,母乳喂養(yǎng)兒雙歧桿菌定植速度快,而且是腸道優(yōu)勢菌,其次為乳酸桿菌、類桿菌、大腸桿菌等。隨著輔食的添加,腸道菌群結(jié)構(gòu)開始傾向于成人,兒童不同生長時期腸道菌群結(jié)構(gòu)有所不同,存在個體差異。腸道微生態(tài)平衡對維系宿主健康有重要意義。腸道正常菌群參與機體營養(yǎng)物質(zhì)合成和未消化物質(zhì)的發(fā)酵,發(fā)酵產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、醋酸、丙酸等對腸道黏膜有營養(yǎng)作用,參與蛋白質(zhì)和膽汁酸代謝。許多因素如飲食、年齡、應用抗生素、特定疾病狀態(tài)等均可影響腸道菌群結(jié)構(gòu)。腸黏膜和GALT共同構(gòu)成保護性屏障,調(diào)控腸腔內(nèi)微生物和食物抗原。腸道菌群是此屏障的主要成份,通過GALT進行免疫調(diào)節(jié)。腸道菌群失衡時嬰兒易患某些疾病,研究發(fā)現(xiàn)如新生兒期時腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,梭菌數(shù)量多而雙歧桿菌數(shù)量少,易發(fā)生變態(tài)反應性疾病。研究顯示,濕疹嬰兒糞便中類桿菌數(shù)量多,雙歧桿菌數(shù)量少;克隆氏病患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量均減少;腸道菌群與壞死性小腸結(jié)腸炎、抗生素相關性腹瀉及艱難梭狀芽孢桿菌腹瀉密切相關。上述研究為益生菌干預提供理論依據(jù)。1.2對免疫調(diào)節(jié)的作用免疫應答分為先天性和獲得性。先天性免疫應答是生來具有的最基本的免疫防御機制,不需要抗原刺激,無免疫記憶。獲得性免疫建立、成熟需要特殊抗原刺激,并對該抗原產(chǎn)生免疫記憶。淋巴細胞在獲得性免疫中發(fā)揮重要作用,輔助型T細胞依據(jù)產(chǎn)生細胞因子不同分為Th1、Th2和Treg(調(diào)節(jié)型)。Th1細胞促進IL-2、γ干擾素產(chǎn)生,促進T細胞增殖、巨噬細胞活化,是宿主重要的抗炎機制,這些細胞因子過度表達可導致遲發(fā)型超敏反應和炎癥性腸病(IBD)。Th2細胞通過產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-10促進不同類型反應,引起嗜伊紅細胞聚集,這些細胞因子過度表達可導致過敏反應。Treg具有Th1和Th2兩種免疫應答特征,通過轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)抑制Th1或Th2過度表達,Treg在對食物或細菌抗原的免疫耐受中發(fā)揮重要作用。T細胞與細胞因子旁路的平衡在調(diào)節(jié)炎癥反應和免疫耐受之間發(fā)揮重要作用?；罨疶細胞產(chǎn)生的這些細胞因子對宿主既起保護作用,又參與炎癥反應,這些細胞亞型的過度表達可導致臨床疾病的發(fā)生(如過敏或IBD)。益生菌可加強腸黏膜屏障、促進黏液層分泌、降低抗原致敏。研究表明益生菌通過誘導Treg產(chǎn)生抗炎癥因子TGF-β,抑制T細胞增殖,減少Th1和Th2細胞因子過度表達,平衡T細胞應答,糾正免疫偏移。腸道菌群的建立對免疫系統(tǒng)的發(fā)育、成熟至關重要,微生物刺激腸黏膜分泌黏液及黏液因子,這些物質(zhì)是抵御病原菌侵入的第一道防線,微生物同樣促進IgA成熟和IgM分泌。腸道某些細菌通過抑制T細胞增殖過程中產(chǎn)生的Th1和Th2細胞因子而抑制炎癥反應,這一過程發(fā)揮了腸道菌群的免疫調(diào)節(jié)作用,使宿主免遭炎癥侵襲?！靶l(wèi)生學假說”的提出就是針對兒童早期缺乏細菌或其他抗原刺激,Th1/Th2失衡,Th2對抗原過度表達,導致IgE大量產(chǎn)生,后者是過敏性疾病的介導物質(zhì),導致以后哮喘病、變態(tài)反應性疾病和其他免疫性疾病的發(fā)生。新生兒出生時以Th2占優(yōu)勢,生后接觸各種過敏原易誘導這一旁路。腸腔中的微生物可直接激活T細胞向Th1發(fā)展,抑制IgE產(chǎn)生,避免Th2型過敏反應,平衡T細胞應答,減少過敏或免疫相關性疾病。所以,免疫系統(tǒng)的成熟、發(fā)育需要腸道菌群和環(huán)境微生物刺激,免疫系統(tǒng)這一調(diào)節(jié)機制部分解釋了衛(wèi)生學假說的機制。人們在信服這一假說的同時也提出了另一種理念,即通過飲食攝入細菌抗原——益生菌,促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟。2抗生素的概念、作用和安全性2.1益生菌的營養(yǎng)性研究隨著對益生菌的深入研究,益生菌定義不斷發(fā)生變化。Fuller最早提出益生菌概念:“添加在食物中、通過改善腸道微生態(tài)平衡對宿主產(chǎn)生有益作用的活微生物”。期間曾做多次修改,至2001年聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)協(xié)作完成的關于健康和食物中益生菌營養(yǎng)性報道中明確指出“益生菌作為飲食一部分,攝入足量對宿主健康產(chǎn)生有益的、活的微生物”。所以,目前認為益生菌是“有目的攝入,通過各種途徑改善微生態(tài)環(huán)境,對宿主健康起到有益作用”。人類食用乳酸菌已有千年歷史,多以酸乳和發(fā)酵乳產(chǎn)品形式存在。近40年來有關益生菌的報道、研究日益增多,其中研究較多的菌種是雙歧桿菌和乳酸桿菌。2.2新生兒腸道菌群形成雙歧桿菌、乳酸桿菌可通過口服短暫的定植于嬰幼兒腸道中,研究表明服用添加益生菌配方奶喂養(yǎng)兒的糞便菌群結(jié)構(gòu)近似于母乳喂養(yǎng)兒,雙歧桿菌為優(yōu)勢菌,其定植率明顯高于標準配方奶喂養(yǎng)兒。研究表明雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌有助于嬰兒腸道正常菌群的建立和維持腸道微生態(tài)平衡,益生菌在腸道中的定植是暫時的,如不繼續(xù)在飲食中補充益生菌,其數(shù)量將逐漸下降,腸道菌群結(jié)構(gòu)將慢慢回復至給予益生菌之前狀況。提示益生菌刺激腸黏膜免疫功能,持續(xù)給予益生菌是必要的。2.3防藥物應檢測兩種常用的益生菌系統(tǒng)腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌具有抗菌活性,影響機體的局部和全身免疫。母乳喂養(yǎng)兒感染性疾病、胃腸道功能紊亂的發(fā)病率低,原因是腸道菌群中雙歧桿菌占優(yōu)勢之故。腸道正常菌群可抵御病原菌入侵,功能上構(gòu)成腸道保護屏障,雙歧桿菌、乳酸桿菌與腸道抗菌物質(zhì)的分泌密切相關。研究表明口服雙歧桿菌、乳酸桿菌可增強輔助型T細胞的平衡應答作用,刺激IL-10和TGF-β表達,在抗過敏性免疫應答中發(fā)揮作用。益生菌可維持腸道微生態(tài)平衡,有助于Th1應答,新生兒出生時Th2占優(yōu)勢,腸道滲透性高,早期益生菌干預可減少過敏性疾病發(fā)生。近年來的研究熱點是探討腸道菌群結(jié)構(gòu)和免疫功能間的關系。腸道黏膜表面sIgA可防止病原微生物粘附于黏膜表面、中和毒素、阻止病原微生物侵入。母乳中sIgA通過乳汁傳遞給嬰兒,使母乳喂養(yǎng)兒腸道菌群中雙歧桿菌占優(yōu)勢。配方奶喂養(yǎng)兒糞便中未發(fā)現(xiàn)sIgA,口服雙歧桿菌、乳酸桿菌可促進sIgA產(chǎn)生,雙歧桿菌對免疫應答有促進作用。2.4桿菌益生菌的配方奶或食品近40年來140項觀察8000名受試者的益生菌臨床研究表明,乳酸桿菌能被人體耐受。70項對4000多名嬰幼兒研究顯示,服用含雙歧桿菌益生菌的配方奶或食品,未發(fā)現(xiàn)任何不良反應。多項研究表明,益生菌可促進嬰兒體重和身高的增長。雙歧桿菌是母乳喂養(yǎng)兒腸道中的優(yōu)勢菌,是迄今唯一被認為具有GRAS特性,能添加到嬰兒配方奶中的益生菌。添加雙歧桿菌配方奶已在全世界30多個國家銷售超過了15年,沒有任何有關菌血癥或引發(fā)感染的報道。2007年美國食品與藥品監(jiān)督局以及歐洲食品安全管理局,批準在初生嬰兒配方奶粉中可以添加雙歧桿菌。3抗生素的臨床應用3.1益生菌對新生兒腸道結(jié)構(gòu)的影響母乳中含有抗菌肽、sIgA和雙歧因子等有助于保護新生兒腸黏膜。Rautava等對服用含益生菌配方奶嬰兒的研究表明,益生菌可促進嬰兒黏膜免疫成熟,81名2月齡嬰兒隨機分安慰劑組和含有雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌等益生菌配方奶組觀察12個月后,益生菌組總IgA分泌細胞數(shù)高于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義。雙歧桿菌通過促進腸道屏障成熟影響免疫功能已在多項研究中得到證實。應用含雙歧桿菌益生菌的奶粉喂養(yǎng)早產(chǎn)兒4周,發(fā)現(xiàn)益生菌組早產(chǎn)兒乳果糖吸收率明顯低于對照組,表明益生菌可使早產(chǎn)兒腸道通透性得到改善,有助于降低這一高危人群中的細菌移位率。對早產(chǎn)兒加用雙歧桿菌配方奶,可增加嬰兒糞便中雙歧桿菌數(shù)量,使糞便中IgA抗體滴度增加2倍。3.2雙歧桿菌的預防作用175例輪狀病毒感染患兒接受添加益生菌配方奶后能抵御輪狀病毒感染。Chouraqui等和Weizman等研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌對腹瀉有預防作用,而且能縮短腹瀉持續(xù)時間。給連續(xù)應用15d抗生素的嬰兒服用雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌配方奶,可使腹瀉發(fā)生率下降48%。一項雙盲前瞻性研究表明,益生菌可降低小兒急性胃腸炎腹瀉持續(xù)時間,并改善臨床癥狀。3.3益生菌配方奶與菌株的相互作用嬰兒腸道菌群結(jié)構(gòu)與患過敏性疾病的風險密切相關。益生菌具有調(diào)節(jié)腸道免疫反應的能力,不僅能提高腸道抵御病原菌能力,還能下調(diào)過度免疫反應。Isolauri等研究說明,過敏性疾病人群應用雙歧桿菌添加物,獲得滿意療效,尤其濕疹嬰兒服用添加益生菌鼠李糖乳桿菌或雙歧桿菌的完全水解乳清蛋白配方奶后,患兒的皮膚狀況和炎性標志物得到明顯改善,與單用完全水解乳清蛋白配方奶的小兒比較,血清可溶性CD4下降,血清TGF-β1增加,作者認為嬰兒服用添加益生菌配方奶能提高腸道屏障功能,降低嬰兒濕疹程度。接受雙歧桿菌奶粉的嬰兒,腸道通透性得到顯著改善。過敏癥嬰兒服用添加雙歧桿菌完全水解乳清蛋白配方奶后,其糞便中類桿菌和大腸桿菌定植率明顯低于完全水解乳清蛋白配方奶嬰兒,益生菌能影響腸道微生態(tài)環(huán)境,降低GALT產(chǎn)生的與食物過敏相關的炎癥反應,為抵御潛抗原引起的過敏反應提供屏障作用?；歼^敏癥嬰兒有不同的腸菌群定植模式,對益生菌療法有不同反應。最近一項研究表明,過敏性皮炎兒童接受益生菌治療后,過敏癥狀得到明顯改善。3.4益生菌早期干預治療及預防體感染的必要性新生兒腸道正常菌群可保護小腸免遭病原菌侵襲,產(chǎn)生維生素,促進腸黏膜成熟。早產(chǎn)兒腸道細菌定植是延遲的,因為抗生素的應用、缺乏來自母親的正常菌群和母乳喂養(yǎng)以及在NICU中的感染控制,提示早產(chǎn)兒更需要益生菌的早期干預治療,可以控制腸道病原菌、改善腸道營養(yǎng)、增加腸黏膜屏障功能、減少膿毒血癥、預防NEC。補充益生菌可降低NEC發(fā)生率,有報道大樣本、隨機雙盲對照試驗評價極低體重嬰兒NEC的發(fā)生率,表明補充益生菌可以降低泌尿系感染和NEC發(fā)病率。Bin-Nun等近年研究表明,極低出生體重兒補充乳酸桿菌和雙歧桿菌可降低NEC的發(fā)病率。3.5乳酸桿菌、雙歧桿菌IBD不僅是腸道菌群改變的結(jié)果而且易造成個體免疫系統(tǒng)的過度反應。應用乳酸桿菌、雙歧桿菌可降低結(jié)腸炎的炎癥反應,腸道正常菌群和免疫系統(tǒng)的相互作用,為益生菌治療IBD提供理論依據(jù)。嗜酸乳桿菌和雙歧桿