2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的合成

2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的合成目錄TOC\o"1-3"\h\u摘要 引言喹啉，化學(xué)結(jié)構(gòu)為1-氮雜-萘或苯并[b]吡啶，是一種弱三級(jí)堿，由Runge于1834年從煤焦油提取成分中發(fā)現(xiàn)[1]。雖然這種含氮雜環(huán)本身并不十分有用，但它很容易被很多簡(jiǎn)單到復(fù)雜的官能團(tuán)修飾，從而產(chǎn)生在醫(yī)藥和工業(yè)化學(xué)領(lǐng)域中普遍存在的多種化合物?？鼘幨堑谝环N且最廣泛使用的抗瘧藥，奎寧含有喹啉母核，在此基礎(chǔ)上得到衍生物氯喹和甲氟喹[2]。一些有前景的抗炎和抗腫瘤藥物也具有喹啉母核。大量喹啉衍生物還被用于抗結(jié)核、抗菌、抗原蟲、抗增殖、抗真菌、抗氧化、DNA結(jié)合、抗高血壓、抗HIV，用于治療狼瘡和神經(jīng)退行性疾病[3]。此外，喹啉母核還應(yīng)用于工業(yè)中，包括有機(jī)發(fā)光二極管(OLEDs)和光伏電池，并可作為萜烯和樹脂的溶劑。自十九世紀(jì)初以來，喹啉類染料如乙基紅碘化物和蒎腈醇被用于照相底片[4]。喹啉環(huán)系在醫(yī)療和工業(yè)中的廣泛應(yīng)用可以歸因于其多功能性和官能團(tuán)化的巨大潛力，因此在藥物化學(xué)領(lǐng)域被稱為“優(yōu)勢(shì)骨架”，這個(gè)術(shù)語是由Evans于1988年發(fā)明的，指的是不同療效化合物中存在的具有獨(dú)特受體親和力的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)亞單位[5]。數(shù)百種藥物和成千上萬的天然產(chǎn)物中都含有喹啉環(huán)。此外，由于分子尺寸小，且氮原子具有良好的配位性能以及形成氫鍵的能力，喹啉環(huán)成為設(shè)計(jì)新型熒光試劑的一種極具吸引力的分子骨架[6]。同時(shí)，喹啉也是一種熒光基團(tuán)，特別適合于設(shè)計(jì)小分子熒光化合物，據(jù)此可以深入了解被指示樣品的功能和結(jié)構(gòu)。從分析角度看，喹啉衍生物是Al3+、Fe3+、Cu2+、Cd2+、Hg2+、Zn2+、Cr3+等金屬離子甚至ClO-等無機(jī)陰離子的良好指示劑[7-12]。因此研究以喹啉為母核的探針具有重要意義和價(jià)值。2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1，見圖1)，經(jīng)SciFinder?數(shù)據(jù)庫檢索確證其為一種新化合物，除了喹啉環(huán)本身具有的熒光特性和配位性能外，還含有7位羥基和3位羧基取代，使其具有成為新型配體分子和熒光探針的潛力。本文即對(duì)這個(gè)小分子化合物進(jìn)行合成，以香蘭素為原料，通過兩種策略合成目標(biāo)分子，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行1HNMR和13CNMR確證。圖12-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的結(jié)構(gòu)Fig1TheStructureof7-hydroxy-6-methoxy-2-methylquinoline-3-carboxylicacid2實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)原理圖22-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的合成路線Fig2Thesynthesisroute1of7-hydroxy-6-methoxy-2-methylquinoline-3-carboxylicacid如圖2所示，以香蘭素1為原料，對(duì)其4位羥基進(jìn)行芐基保護(hù)得到3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛2?；衔?進(jìn)行硝化得到2-硝基-5-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛3，然后經(jīng)Fe粉/NH4Cl還原得到取代的苯胺4，之后與乙酰乙酸乙酯縮合得到2-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸乙酯5。以5為原料，采取兩種策略合成目標(biāo)分子2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(8)。策略一是將化合物5堿性條件下水解得到化合物6，最后在氫氣鈀碳條件下脫芐基得到目標(biāo)產(chǎn)物8。策略二是將化合物5先脫芐基得到化合物7，最后在堿性條件下水解得到目標(biāo)產(chǎn)物8。2.2實(shí)驗(yàn)試劑與儀器2.2.1實(shí)驗(yàn)試劑表1實(shí)驗(yàn)試劑Table1Experimentalreagents試劑名稱規(guī)格試劑廠家試劑名稱規(guī)格試劑廠家香蘭素AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司碳酸鉀AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司丙酮AR天津市易發(fā)化學(xué)試劑有限公司石油醚AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司乙酸乙酯AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司無水乙醇AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司硝酸AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司鐵粉AR天津市大茂化學(xué)試劑廠氯化銨AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司溴芐AR上海晶純生化科技股份有限公司甲醇AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司乙酰乙酸乙酯99%上海晶純生化科技股份有限公司哌啶AR杭州市化學(xué)試劑三廠無水硫酸鈉AR天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司四氫呋喃AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司二氯甲烷AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司冰醋酸AR天津市凱通化學(xué)試劑有限公司氫氧化鋰AR天津市凱通化學(xué)試劑有限公司氫氧化鈉AR國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司硅藻土CP天津市凱通化學(xué)試劑有限公司2.2.2實(shí)驗(yàn)儀器表2實(shí)驗(yàn)儀器Table2Experimentalapparatus儀器名稱型號(hào)試劑廠家循環(huán)水式多用真空泵SHZ-CB鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司電子天平BSA124S-CW賽多利斯科學(xué)儀器有限公司儀器名稱型號(hào)試劑廠家對(duì)流高端型烘箱OGS60賽默飛世爾科技公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S型河南予華儀器有限公司數(shù)控超聲波清洗器KQ2200DE型昆山市超聲儀器有限公司旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀EV321北京萊博泰科儀器有限公司移液槍YE3K132697大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司核磁共振儀JNM-ECZ400s/L日本電子株式會(huì)社2.3實(shí)驗(yàn)方法2.3.13-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(3)的合成將香蘭素1(10.00g，65.77mmol)、溴芐(11.7mL，131.60mmol)、無水碳酸鉀(22.70g，0.16mol)加到125.0mL丙酮中，回流反應(yīng)6h后，停止加熱。將反應(yīng)液倒入300mL冰水中，靜置，抽濾，得到白色晶體，干燥，用乙醇重結(jié)晶，稱量得到白色固體12.90g，產(chǎn)率81.1%。2.3.22-硝基-5-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(4)的合成冰水浴下，將3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛2(12.90g，53.29mmol)加到濃硝酸(55.0mL,53.30mmol)中。1h后反應(yīng)停止，抽濾，用冷水洗滌濾餅至中性，得到黃色固體，用乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶處理。靜置，冷卻，抽濾，干燥后稱重得13.82g。產(chǎn)率為90.2%2.3.35-甲氧基-4-芐氧基-2-氨基苯甲醛(5)的合成將2-硝基-5-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛3(13.82g，48.14mmol)、鐵粉(13.50g，241.07mmol)、氯化銨(12.90g，241.12mmol)加到40.0mLTHF中，再加入40.0mL水，加熱回流8h，停止加熱，靜置，冷卻。抽濾，用二氯甲烷萃取濾液至水層無熒光。合并有機(jī)層，濃縮，得到血紅色固體。減壓濃縮，柱層析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，旋干后稱重得3.90g，熔點(diǎn)為124-135℃，產(chǎn)率31.5%。2.3.42-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸乙酯(6)的合成將5-甲氧基-4-芐氧基-2-氨基苯甲醛4(3.90g，15.17mmol)、乙酰乙酸乙酯(2.31mL，18.20mmol)、哌啶(0.30mL，3.04mmol)加到75.0mL無水乙醇中，90℃加熱回流反應(yīng)12h，停止反應(yīng)，冷卻，靜置。有黃色固體析出，過濾，用乙醇，水淋洗濾餅，干燥，稱重得1.67g，熔點(diǎn)為137-139℃，產(chǎn)率31.3%。2.3.5目標(biāo)物合成策略一2-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸(7)的合成將化合物5(1.67g，4.75mmol)、一水合氫氧化鋰(1.99g，47.43mmol)先加到25.0mLTHF中，然后加入25.0ml水，反應(yīng)72h后，停止反應(yīng)，利用二氯甲烷將體系的雜點(diǎn)除去，然后緩慢在體系中加入鹽酸(0.12mol/L),將體系調(diào)至弱酸性，得到白色固體，熔點(diǎn)為296.8-297.3℃，稱重得0.88g，產(chǎn)率57.5%。2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)的合成將化合物6(880.0mg，2.72mmol)、催化量的鈀碳，先加到80.0mL甲醇中，然后加到60.0mLTHF中，最后向反應(yīng)裝置中通入氫氣，反應(yīng)一周后加大催化劑鈀碳的投料量，轉(zhuǎn)移反應(yīng)體系到40℃環(huán)境下，加入氫氧化鈉的水溶液(1.37mol/L，10mL)助溶，反應(yīng)72h后停止反應(yīng)，將濾液濃縮干燥得到乳白色固體0.49g，產(chǎn)率77.3%。2.3.6目標(biāo)物合成策略二2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(8)的合成將化合物5(200.0mg，0.57mmol)、催化量的鈀碳，先加到10.0mL甲醇中，然后加到10.0mL水中，最后向反應(yīng)裝置中通入氫氣，反應(yīng)12h后，停止反應(yīng)，將濾液濃縮干燥得到乳白色固體0.14g，熔點(diǎn)為129.0-129.2℃，產(chǎn)率92.6%。2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)的合成將化合物7(138.0mg，0.53mmol)、一水合氫氧化鋰(222.0mg，5.3mmol)加到5.00mLTHF中，然后加入5.00ml水，反應(yīng)24h后，加入NaOH(10.6mg，0.27mmol)，反應(yīng)24h后，停止反應(yīng)，利用二氯甲烷將體系的雜點(diǎn)除去，然后緩慢在體系中加入鹽酸(0.12mol/L),將體系調(diào)至弱酸性，得到白色固體，稱重得0.11g，產(chǎn)率87.1%。3結(jié)果與討論3.1TLC分析(原料產(chǎn)物極性，熒光判斷不需要討論)圖3各步反應(yīng)的TLCFig3TheTLCofeachreaction反應(yīng)過程用薄層層析色譜(TLC)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如圖4所示，其中Y原料，F(xiàn)為反應(yīng)液，H為原料與反應(yīng)液的混點(diǎn)。芐基保護(hù)——3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(3)的反應(yīng)TLC分析(見圖4a)：可以看出，反應(yīng)液中沒有原料的紫外吸收，證明反應(yīng)液中的原料已經(jīng)反應(yīng)完；由于芐基保護(hù)酚羥基，反應(yīng)體系中得到一個(gè)極性比原料小的物質(zhì)。硝化——2-硝基-5-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛(4)的反應(yīng)TLC分析(見圖4b)：可以看出，中沒有原料的紫外吸收，證明反應(yīng)液中的原料已經(jīng)反應(yīng)完；由于硝基的加入，反應(yīng)液中得到極性小于原料的物質(zhì)。硝基還原——5-甲氧基-4-芐氧基-2-氨基苯甲醛(5)的反應(yīng)TLC分析(見圖4c)：可以看出，由于硝基還原為氨基，在反應(yīng)液中主要得到比原料極性更大的物質(zhì)，并且原料的紫外線吸收在反應(yīng)液中不再顯示，說明原料已經(jīng)反應(yīng)完全。環(huán)合——2-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸乙酯(6)的反應(yīng)TLC分析(見圖4e)：可以看出，在反應(yīng)液中含有少量的原料紫外吸收，這證明反應(yīng)液中的大部分原料5已經(jīng)反應(yīng)，由于原料5與乙酰乙酸乙酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，產(chǎn)物為比原料極性較小的物質(zhì)。目標(biāo)化合物2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)的TLC分析——策略一水解——2-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸(7)的TLC分析(見圖4f)：可以判斷出反應(yīng)物6大部分已經(jīng)反應(yīng)完畢，由于水解之后反應(yīng)物與原料相比羧基裸露，所以得到一個(gè)比原料點(diǎn)極性大的物質(zhì)。脫芐基終產(chǎn)物——2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)的TLC分析(見圖4g)：反應(yīng)液中無原料的紫外吸收，說明體系中的原料反應(yīng)完畢，脫芐基之后羥基裸露，因此得到一個(gè)比原料極性大的物質(zhì)。目標(biāo)化合物2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)的TLC分析——策略二脫芐基——2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(8)的TLC分析(見圖4h)：反應(yīng)液中沒有觀察到原料的紫外吸收，說明體系中的原料已反應(yīng)完，與此同時(shí)得到一個(gè)比原料點(diǎn)極性大的物質(zhì)。水解終產(chǎn)物——2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)的TLC分析(見圖4i)：反應(yīng)液中含有少量原料的紫外吸收，說明體系中大部分的原料反應(yīng)完畢，由于產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中含有羧基，得到一個(gè)比原料極性大的物質(zhì)。3.2圖譜表征分析結(jié)構(gòu)(核磁分析)3.2.12-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸(6)的譜圖分析用核磁共振儀得到6的氫譜結(jié)果所示(見圖4)，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),7.58(s,1H),7.56(s,1H),7.43(dt,J=13.4,7.0Hz,3H),5.36(s,2H),3.96(s,3H),3.07(s,3H).圖42-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸的氫譜圖Fig41HNMRof7-(benzyloxy)-6-methoxy-2-methylquinoline-3-carboxylicacid用核磁共振儀得到(6)的碳普(見圖5)，13CNMR(100MHz,DMSO)δ154.99,151.40,135.64,129.11,128.97,122.93,107.87,71.26,56.77.圖52-甲基-6-甲氧基-7-芐氧基喹啉-3-羧酸的碳譜圖Fig513CNMRof7-(benzyloxy)-6-methoxy-2-methylquinoline-3-carboxylicacid3.2.22-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(8)的譜圖分析用核磁共振儀得到(8)的氫譜(見圖6)，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),3.91(s,4H),2.79(s,3H),1.22(s,0H).圖62-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的氫譜圖Fig61HNMRof7-hydroxy-6-methoxy-2-methylquinoline-3-carboxylicacid用核磁共振儀得到(8)的碳譜(見圖7)，13CNMR(100MHz,DMSO)δ168.44,155.80,153.00,149.68,146.06,138.23,121.46,120.83,110.19,107.00,56.17,25.58.圖72-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的碳譜圖Fig713CNMRof7-hydroxy-6-methoxy-2-methylquinoline-3-carboxylicacid3.2.3兩種合成策略的比較采取兩種策略合成目標(biāo)產(chǎn)物，策略一為先水解后脫芐基，策略二為先脫芐基后水解。策略一由于水解產(chǎn)物溶解性在甲醇中溶解性較差，導(dǎo)致催化氫化反應(yīng)效率比較低，需要加大催化劑鈀碳的投料量、升高反應(yīng)溫度、加NaOH水溶液助溶、延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間等方式才能反應(yīng)完全。策略二水解較策略一困難，需通過補(bǔ)加氫氧化鈉增加反應(yīng)體系的堿性促進(jìn)水解反應(yīng)的進(jìn)行，但催化氫化比較容易。經(jīng)過兩個(gè)方案的比較，策略二要比策略一更好。4結(jié)論本文以香蘭素為起始原料通過兩種策略合成目標(biāo)分子2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸(1)。首先將香蘭素通過芐基保護(hù)、硝化、鐵粉還原、環(huán)化得到化合物6，經(jīng)先脫芐基后水解和先水解后脫芐基兩種方式得到目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)過程中利用薄層層析色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，最后核磁共振氫譜儀對(duì)有關(guān)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，最終結(jié)果表明目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確，為進(jìn)一步的金屬配合物和熒光探針的研究奠定基礎(chǔ)。2-甲基-6-甲氧基-7-羥基喹啉-3-羧酸的合成研究參考文獻(xiàn)[1]RamannGA,CowenBJ.RecentAdvancesinMetal-FreeQuinolineSynthesis[J].Molecules,2016,21:986-999.[2]AchanJ,TalisunaAO,ErhartA,etal.Quinine,anoldanti-malarialdruginamodernworld:roleinthetreatmentofmalaria[J].MalarJ,2011,10:144-156.[3]NainwalLM,TasneemS,AkhtarW,etal.Greenrecipestoquinoline:Areview[J].EurJMedChem,2019,164:121-170.[4]ChandaT,VermaRK,SinghMS.InCl3-drivenregioselectivesynthesisoffunctionalized/annulatedquinolines:scopeandlimitations[J].ChemAsianJ,2012,7(4):778-787.[5]EvansBE,RittleKE,BockMG,etal.Methodsfordrugdiscovery:developmentofpotent,selective,orallyeffectivecholecystokininantagonists[J].JMedChem,1988,31:2235-2246.[6]MikataY,WakamatsuM,KawamuraA,etal.Methoxy-substitutedTQENfamilyoffluorescentzincsensors[J].InorgChem,2006,45(23):9262-9268.[7]CzaplinskaB,SpaczynskaE,MusiolR.QuinolineFluorescentProbesforZinc-fromDiagnostictoTherapeuticMoleculesinTreatingNeurodegenerativeDiseases[J].MedChem,2018,14(1):19-33.[8]ShiraishiY,IchimuraC,SumiyaS,etal.MolecularPhotochemistry-VariousAspects[J].Chemistry,2011,17(30):8324-8332.[9]QinJC,LiTR,WangBD,etal.AsensorforselectivedetectionofAl3+basedonquinolineschiff-baseinaqueousmedia[J].SynthMet,2014,195:141-146.[10]QinJC,LiTR,WangBD,etal.Fluorescentsensorfors