藥合制藥141第四章縮合反應(yīng)

第四章縮合反應(yīng)定義兩個(gè)或者兩個(gè)以上有機(jī)分子通過反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子的反應(yīng)（包括分子內(nèi)）包括近二十個(gè)人名反應(yīng)第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)羰基α-位碳原子的羥烷基化（Aldol反應(yīng)）不飽和烴的α-位羥烷基化（Prins反應(yīng)）芳醛的α-位羥烷基化（安息香縮合）有機(jī)金屬化合物的α-羥烷基化一.α-羥烷基反應(yīng)1.羰基α-位碳原子的羥烷基化（Aldol反應(yīng)）含有α-活性氫的醛或酮的自身縮合，或者與另一分子醛酮的縮合生成的β-羥基醛酮在反應(yīng)條件下(強(qiáng)酸堿性)易于消除生成α,β-不飽和醛酮用有機(jī)催化的方法可以生成高光學(xué)純度的產(chǎn)物，而且在反應(yīng)條件下不會(huì)羥基消除(1)醛酮自縮合堿催化機(jī)理酸催化機(jī)理應(yīng)用舉例丁酮和苯甲醛反應(yīng)符合一般規(guī)律應(yīng)用舉例J.AM.CHEM.SOC.2002,124,6798-6799D.W.C.MacMillan(2)Claisen-Schimidt反應(yīng)芳醛與含有α-活性氫的醛、酮之間的縮合特點(diǎn)：更易脫水反式構(gòu)型產(chǎn)物的生成，取決于過渡態(tài)消除脫水的難易應(yīng)用舉例應(yīng)用舉例Tetrahedron62(2006)317–328(3)定向羥醛縮合（directedaldolcondensation）烯醇鹽法E-型烯醇鹽加成anti(threo-)β-羥基酮Z-型烯醇鹽加成syn(erythro-)β-羥基酮E式烯醇鹽經(jīng)加成主要得反式(anti-)產(chǎn)物，Z式烯醇鹽經(jīng)加成主要得順式(syn-)產(chǎn)物1、低溫，動(dòng)力學(xué)控制（78%，100%syn）羰基化合物中取代基越大，立體選擇性越強(qiáng)

REZantiCH3synCH3C2H570303664CH(CH3)240601882C(CH3)32982982、室溫，熱力學(xué)控制，轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的產(chǎn)物環(huán)狀酮類化合物形成的烯醇鹽只能取E-型結(jié)構(gòu)。如取代環(huán)己酮與苯甲醛加成時(shí)，選擇性較高，以anti-式為主synanti烯醇硅醚法(Mukaiyama反應(yīng))亞胺法適用于醛(4)Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng))醛酮與甲醛反應(yīng)，在α-碳上引入羥甲基的反應(yīng)TetrahedronLetters45(2004)6117–6119(5)分子內(nèi)醛醇縮合和Robinson環(huán)化反應(yīng)Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反應(yīng)

Angew.Chem.Int.Ed.

1971,10,496-497

2.不飽和烴的α-羥烷基化反應(yīng)（Prins反應(yīng)）烯烴與甲醛（或其他醛）在酸催化下加成而得1，3-二醇或其環(huán)狀縮醛1，3-二氧六環(huán)及α-烯醇的反應(yīng)稱為Prins反應(yīng)。應(yīng)用舉例TetrahedronLetters47(2006)4995–4998J.S.Yadav應(yīng)用舉例TetrahedronLetters48(2007)2205–22083.芳醛的α-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)芳醛被氰化物催化，雙分子縮合生成α-羥基酮的反應(yīng)稱為安息香縮合（benzoincondensation）N-雜環(huán)卡賓催化的不對(duì)稱安息香縮合反應(yīng)反應(yīng)的機(jī)理N-雜環(huán)卡賓催化的Stetter反應(yīng)及其在不對(duì)成合成中的應(yīng)用4.有機(jī)金屬化合物的α-羥烷基化(1)Reformatsky反應(yīng)

α-鹵代酸酯與鋅粉生成的鋅試劑與醛酮的反應(yīng)所用溶劑：THF,苯，二氧六環(huán)，DMF,DMSO等鋅粉需要活化只有α-鹵代酸酯才行，β-及以上鹵代酸酯不反應(yīng)（烯丙基溴除外）生成的鋅試劑只和醛酮反應(yīng)，不和酯反應(yīng)(2)Grignard反應(yīng)和醛、酮、酯反應(yīng)均可以實(shí)現(xiàn)α-羥烷基化溴代烴的格氏試劑最易制取，氯代烴的格氏試劑需要把氯代烴和鎂加熱回流才可以反應(yīng)α，β-不飽和酮酯，1,2-加成和1,4-加成都有可能，視底物而定加入一價(jià)銅鹽可以使1,4-加成成為主要反應(yīng)芳烴在甲醛、氯化氫及路易斯酸或質(zhì)子酸存在下，在芳環(huán)上引入鹵烷基（-CH2Cl）的反應(yīng)含有縮甲醛結(jié)構(gòu)的多種試劑配合路易斯酸都可做為鹵甲基化試劑芳環(huán)上供電子基有利于反應(yīng)進(jìn)行二.α-鹵烷基反應(yīng)（Blanc反應(yīng)）Can.J.Chem.;37;1959;325,331

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Chem1990.55.2404-2409三、α-氨烷基化反應(yīng)1.Mannich反應(yīng)具有活性氫的化合物與甲醛（或其他醛）、胺進(jìn)行縮合，生成氨甲基衍生物的反應(yīng)稱Mannich反應(yīng)，亦稱α-氨烷基化反應(yīng)（1）酸催化的反應(yīng)（2）堿催化的反應(yīng)典型的Mannich反應(yīng)中還必須有一定濃度的質(zhì)子才有利于形成亞甲胺碳正離子，因此反應(yīng)所用的胺（或氨）常為鹽酸鹽可以穩(wěn)定存在的亞甲銨鹽用等摩爾的1，4-丁二醛、丙酮二羧酸鹽和甲胺進(jìn)行Mannich反應(yīng)，則可得到顛茄酮，顛茄酮是合成抗膽堿藥阿托品的主要中間體應(yīng)用舉例應(yīng)用舉例Mannich反應(yīng)產(chǎn)物的應(yīng)用不對(duì)稱的Mannich反應(yīng)(50%)(S)-94%eeJ.AM.CHEM.SOC.124,9,2002,18422.Pictet-Spengler反應(yīng)β-芳乙胺與羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1，2，3，4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱為Pictet-Spengler反應(yīng)參考339頁(yè)3.Strecker反應(yīng)脂肪族或芳香族醛、酮類與氰化氫和過量氨（或胺類）作用生成α-氨基腈的反應(yīng)稱為Strecker反應(yīng)，產(chǎn)物再經(jīng)酸或堿水解得到（dl）-α-氨基酸類利用（R）-α-氨基苯乙醇為手性源，經(jīng)不對(duì)稱Strecker反應(yīng)可制備一系列光學(xué)活性純的α-氨基酸。不對(duì)稱氰醇反應(yīng)-手性輔基不對(duì)稱氰醇反應(yīng)-手性催化第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)一、β-羥烷基化反應(yīng)-環(huán)氧的反應(yīng)1)芳烴的β-羥烷基化2)活潑亞甲基化合物的β-羥烷基化3)有機(jī)金屬化合物的β-羥烷基化堿性條件下發(fā)生在環(huán)氧取代較少處酸性條件下發(fā)生在環(huán)氧取代較多處二、β-羰烷基化反應(yīng)1.Michael反應(yīng)活性亞甲基化合物和α，β-不飽和羰基化合物在堿性催化劑存在下發(fā)生加成縮合，生成β-羰烷基類化合物，此類反應(yīng)成為Michael反