疾病細胞機制

2023/2/2第五章真核生物的轉錄與轉錄調控第四章疾病的細胞機制第一節(jié)概述第二節(jié)細胞增殖及其調控紊亂第三節(jié)細胞分化調控異常與疾病第四節(jié)細胞凋亡異常與疾病人們喜歡用生老病死這四個字來形容人的生命歷程。

這是生命運行的基本規(guī)律。我們正在經歷“生”，也將毫無懸念的離開這個世界。

2023/2/2我們從什么地方來？為什么能夠生長？為什么會衰老？為什么會離開這個世界？人能夠長生不老嗎？盡管目前不能從個體水平給出滿意的答案，但是我們可以在細胞水平上尋求最基本的一些答案。2023/2/22023/2/2早在1925年，生物學大師Wilson就提出：“一切生命的關鍵問題都要到細胞中去尋求答案?！盓.B.Wilson(1856~1939)2023/2/2細胞是生命的基本單位。關注人的生老病死就要從關注細胞的命運（Fatesofacell）開始。細胞為什么能分裂增殖？

為什么可以分化執(zhí)行不同的特定功能？

為什么衰老、死亡？2023/2/2細胞學發(fā)展史1665年，RobertHooke觀察到植物細胞（實際上是軟木上的植物死細胞壁）列文虎克1839年，施旺細胞學說：所有生物都是由單個或多個細胞構成的；細胞是所有生物體結構和功能的基本單位；細胞是從已有的細胞通過分裂而來（德國

威爾肖1858）2023/2/2第一節(jié)疾病細胞機制的概述細胞：

是生命的基本單位。細胞正常形態(tài)結構、功能和代謝是維系機體正常生命活動的重要前提。（人有200多種細胞，數量達1014個。）目前，普遍認為在臨床上許多疾病的發(fā)生與細胞損傷（細胞代謝，信息調控）有密切的關系。各種致病因子作用于機體常常直接或間接造成組織細胞形態(tài)結構、功能、代謝的異常。2023/2/2細胞直接損傷原因：有理化因素（外力、高溫、低氧、氰化物中毒），病原微生物（肝炎病毒、瘧原蟲）等對細胞造成直接損傷。另外，細胞自身的增殖、分化、調亡的異常也是細胞損傷的重要原因。細胞間接損傷原因：主要是指在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中造成細胞的損傷。例如，CO中毒、休克時有效循環(huán)血量不足和微循環(huán)障礙引起的組織細胞的缺氧和代謝異常等造成細胞間接損傷，細胞的間接損傷反過來又推動疾病的發(fā)展和轉歸。

2023/2/2疾病的細胞機制所謂疾病的細胞機制在很大程度上是探討造成細胞損傷的原因和細胞損傷后引起疾病發(fā)生的機制。尤其是細胞的直接損傷，當然也包括細胞的生物信號失控導致的細胞增殖、分化和凋亡的異常。細胞的不同部位損傷或功能異?？梢砸鸩煌募膊』虿±碜兓?，如：細胞膜損傷，線粒體異常等。2023/2/2細胞內、外離子的轉運失衡細胞膜上的鈉泵、鈣泵功能失調細胞水腫，死亡2023/2/2損壞的溶酶體釋放大量溶酶體酶引起細胞及周圍組織的溶解、壞死。細胞膜上粘連蛋白缺失腫瘤細胞脫落、轉移能量缺乏線粒體（細胞的能量制造工廠）損傷或功能障礙嚴重的細胞損害2023/2/2線粒體跨膜轉運異常細胞凋亡人體特定組織器官中的細胞類型、數量是相對恒定的。這種恒定取決于三大基本細胞生物學活動間的動態(tài)平衡。細胞增殖proliferation細胞分化differentiation細胞凋亡apoptosis在疾病的發(fā)病學上具有重要意義。2023/2/2第二節(jié)

細胞增殖及其調控紊亂細胞增殖：

CellProliferation

是指細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，使遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數量增多。意義：是子代生成、細胞生長發(fā)育的基礎；

更新衰老、凋亡、受損的細胞或組織（例如：血紅細胞，每120天更新一次，1011。造血干細胞負責生成新的紅細胞；又如表皮細胞的更新?lián)Q代由皮膚基底層的皮膚干細胞來完成；上皮細胞…）；2023/2/22023/2/2

細胞周期CellcycleCellcycleisdefinedasaperiodfromtheendofonedivisiontothebeginningofnextdivisionofaproliferativecell.

細胞周期分期

G1→S（DNA合成）→G2→M間期Interphase分裂期Mphase

細胞增殖過程

細胞生長DNA復制細胞分裂細胞周期長度Cell-cycletimeEarlyfrogembryocells30minYeasecells1.5-3hIntestinalepithelialcells12hHumanlivercells~1yearCHOcells14hHelacells21hE.coli20~30min2023/2/2細胞周期的長度主要差別位于：G1期小鼠食管上皮細胞T=115hG1=103h十二指腸上皮細胞T=15hG1=6h2023/2/22023/2/2流式細胞術分析細胞周期2023/2/22023/2/2根據細胞增殖狀態(tài)的不同周期細胞（Cyclingcells）：持續(xù)分裂增殖的細胞，如干細胞，部分骨髓細胞；G0期細胞（G0cells）：休眠細胞，正常情況下不分裂，適當刺激后重新進入細胞周期進行分裂。如肝臟細胞（切除肝臟的一部分不超<1/3>后，細胞通過快速增殖，在短時間內會恢復到原來大小。）如淋巴細胞；終端分化細胞（Terminallydifferentiatedcells）：不再增殖，高度分化，失去增殖能力，如神經細胞，肌肉細胞，血紅細胞。2023/2/2細胞周期的調控細胞周期調控障礙和疾?。寗訖C制、監(jiān)控機制）2023/2/2RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals一、細胞周期的調控促使細胞從一個時相進入下個時相（有序性）；保證細胞在每個時相中完成相應事件（完整性）；2023/2/2細胞周期檢驗點Checkpoint（一）

細胞周期自身調控2023/2/2G1Checkpoint:Restrictionpoint（animalcells）Startpoint（yeastcells）檢測機制

P53腫瘤抑制基因；在G1/S檢測點中起關鍵作用；能與DNA損傷部位結合，上調p21Cipl基因的轉錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復合物結合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復提供足夠時間。2023/2/22.促成熟因子MPF2023/2/2染色質形成PCC(提前凝集染色體)提示：M期細胞的細胞質成分中有一種物質，可以使間期細胞（G1、S、G2）提前進入M期。MPFPCC:prematurelycondensedchromsome2023/2/22023/2/2MPF顯微注射實驗2023/2/2MPF活性與細胞周期之間的關系MPF活性的變化程波動性，與細胞周期吻合。MPFactivityundergoesdramaticfluctuationsincleavingeggsthatcorrelatewithchangesinthecellcycle.----19792023/2/2Over-expressiondeletion2023/2/2Cdc2基因編碼蛋白：p34cdc2，一種蛋白激酶，34kD

是細胞進入分裂期所必需的。是第一個被發(fā)現的細胞周期調控系統(tǒng)中的蛋白激酶。Nurse也因此獲得了Nobel獎。CDKs是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）是周期性活化的蛋白激酶。在細胞周期中起到關鍵作用，它的活性高低決定細胞周期是否順利進行。2023/2/2釀酒酵母：芽殖酵母Hartwellfoundcdc282023/2/2HeLa細胞中觀察到的早期染色體凝聚和非洲爪蟾卵母細胞成熟過程發(fā)現的MPF能促使細胞從G2期進入到M期。這些酵母中發(fā)現的激酶CDC2、CDC28，能夠促使細胞從G2期進入M期。CDC2MPF?2023/2/2海膽卵受精后，用35S標記的蛋氨酸作為蛋白質合成的前體物，跟受精卵進行孵育，不同時間點取樣，跑電泳，放射自顯影。發(fā)現：有些條帶有時很亮，有時很弱。周期性的出現與降解，稱周期性蛋白,Cyclin2023/2/22023/2/2CyclinMPF?CDC2MPF?盡管實驗材料不同，實驗結果是一致的。即高度統(tǒng)一性。2023/2/2MPF由兩個亞基組成：周期蛋白----CyclinB激酶----Cdc2

MPF從非洲爪蟾中提純MPF2023/2/2催化亞基調節(jié)亞基2023/2/2MPF必須結合Cyclin才具有激酶活性。2023/2/2ActivationofMPFMPF活化生物進化形成的精細調控，調控位點越多越好。CDC25磷酸酶激酶CDC25活化MPF以后，活化后的MPF又可以活化更多的CDC25，是一個正反饋調控過程。M期MPF活性陡然增加正在于此?；罨蟮腗PF有什么功能？G2---M轉換誘導紡錘體裝配；促發(fā)染色體凝聚；核被膜解體；細胞骨架重排；高爾基體重排；所有這些事件的發(fā)生都是由M期的Cdk磷酸化靶蛋白而激發(fā)；除M-Cdk外，還有一些激酶（Polo-likekinase,Aurorakinase）也對有絲分裂早期事件有重要貢獻；這些激酶本身的活化依賴M-Cdk。人cyclin有至少8種：CyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T。cyclinCDKCyclin/CDK圖Cyclinbox結構與功能催化亞基

調節(jié)亞基

CDKPSTAIRECombine100aa組成cyclinboxCyclin

-COOHH2N-Cyclin2023/2/2不同種類的Cyclin可以分別在不同的細胞周期出現高表達。在不同的細胞周期cyclin

濃度水平是不一樣的，正因為這種不一樣，使不同的細胞周期的不同的CDK活化，進而推動細胞周期進行和細胞增殖。Cyclin-CDK復合物及其相關蛋白

Cyclins相關CDKs細胞周期作用相關蛋白低物降解

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期變化圖cyclin分別在不同的細胞周期出現高表達主要是泛素-蛋白酶體進行泛素化降解泛素蛋白質降解的蛋白質SUMOCyclin的降解PEST

短壽命蛋白C-末端都有一個(或一個以上)富含Pro(P),Glu(E),Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），絲氨酸（S），及蘇氨酸（T）殘基)的40個aa殘基組成的結構域，簡稱PEST序列，它可以影響到某些蛋白的穩(wěn)定性。

PEST樣序列中3個賴氨酰殘基可能是其泛素化結合位點。2023/2/2

CDKs是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，目前至少發(fā)現該家族存在9個成員，分別稱為CDK1~9。其中，主要有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6。

CDKs

與相應的cyclins

結合是激活CDKs，并推動細胞周期進展的重要前提。不同的CDKs與相應的

cyclins結合在細胞增殖不同周期有不同的調控作用。CDKs家族2023/2/2▲CDK2與cyclinE和A結合后識別染色體特殊序列

促進S期▲CDK1與cyclinB1結合(Maturationpromotingfactor,MPF)啟動M期▲CDK1與cyclinA結合啟動G2期磷酸酶P80cdc25

CDK活化與調控細胞周期▲CDK2與cyclinE結合，CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結合

pRb磷酸化游離E2F釋放↑啟動G1期

DNA合成啟動S期CDK1活化CyclinB1與CDK1結合CAK對CDK1活化部位的磷酸化CellcycleCDC25對Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

CDKs活化，除了必須與相應的cyclin結合外，還需要其活化部位活化（如CDK1的Thr161的磷酸化）和抑制部位的去抑制化（如CDK1的Thr14的去磷酸化）。CAK2023/2/2CDICDK抑制因子（cyclindependentkinaseinhibitor,CDI）是CDK的抑制物。CDI可特異性抑制CDK的活性，使細胞周期停止。

CDI分子量較小，其主要包括：Ink4(inhibitorofCDK4)：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d，主要抑制CDK4

、CDK6Cip/Kip

（kinaseinhibitorprotein,Kip）：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1，主要抑制CDK2抑制途徑▲

大多數CDIs通過直接結合CDK-cyclin復合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性?！?/p>

P16INK4a通過結合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結合。2023/2/2CAKWee1CDI

■抑制信號（TGF-β）

可以下調cyclin和CDK4的表達和促進P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產生，使細胞阻滯在G1期。

■細胞生長條件不具備

能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制CyclinD-CDK4/6復合物的功能，細胞阻滯G1期。pRbE2FG1期存在一個“限定點”（restrictionpoint），它決定細胞是否進入周期。這“限定點”主要受細胞外信號的調控。

■刺激信號（生長因子）（EGF、IGF、IL）（二）

細胞外信號的調控細胞周期調控機制驅動機制：由多種不同的Cyclins和CDKs形成的復合物驅動。監(jiān)控機制：主要由CDK抑制分子和抑癌基因組成。細胞增殖分化異常與相關疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營養(yǎng)不良畸胎瘤動脈粥樣硬化先天畸形家族性紅細胞增多癥X-連鎖-球蛋白缺乏癥?細胞過度增殖或不足的本質是細胞周期調控異常。細胞周期的驅動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）監(jiān)控（檢查）機制受損二、細胞周期調控障礙和疾病

1．細胞周期驅動機制失控

(1)Cyclins的過表達（Overexpressionofcyclins）腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過量表達密切相關。

CyclinD1（Bcl-1）是原癌基因產物，導致其過表達的原因有：基因擴增：（CyclinD1過表達的主要機制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴增過度。基因突變：CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑染色體倒位：甲狀旁腺腺癌CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制下CyclinD1蛋白合成↑

染色體易位：Bcl-1t(11:14)(q13:q32)易位CyclinD1受Ig重鏈基因增強子影響CyclinD1表達↑（2）CDK表達異常主要見于CDK4、CDK6過表達。CDK4↑+cyclinD結合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達↑

pRbpRb磷酸化↑細胞增殖過度

E2F↑G1/S過渡加速

1．細胞周期驅動機制失控

（3）CDI表達不足和突變

腫瘤細胞中常出現CDI（腫瘤抑制基因）表達不足或突變。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。

【Mechanism】p16InK4基因表達↓CDK4與cyclinD結合↓

細胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài)

易發(fā)生細胞癌變

2023/2/2

（3）CDI表達不足和突變

【Mechanism】

p53基因突變P21cip1轉錄↓DNA受損細胞增殖↑▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細胞周期速度↓增殖細胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復制盡管p21cipl基因突變不多見，但是調控它的p53基因突變在腫瘤中比較多見。

2.細胞周期監(jiān)控機制受損

主要原因：G1/S、G2/M檢查點異常失察結果：探測DNA損傷功能降低

導致基因缺失、易位、染色體重排等

■G1/S交界處失察

G1/S交界處P53

作為DNA損傷的主要檢測點分子，當發(fā)現DNA損傷后，它可以通過上調P53依賴的P21cipl表達，使細胞周期停頓于G1期，讓細胞有充分時間對損傷的DNA進行修復。當P53突變或丟失（例如，腫瘤的DNA病毒如SV40、HPV、腺病毒等可使P53蛋白失活），使細胞周期檢測點功能降低，導致基因遺傳的不穩(wěn)定，細胞失去復制的忠實性，在致變劑的作用下，這樣細胞很可能轉化為腫瘤細胞。

2.細胞周期監(jiān)控機制受損2023/2/2表人類腫瘤p53基因突變熱點和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點腫瘤型突變頻率（%）突變熱點肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結腸癌50175，245，248，273肝細胞癌45249食道癌45不確定膠質癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點阻止細胞進入M期誘導修復基因轉錄

完成斷裂的DNA修復

▲失去G2/M檢查點的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失2.細胞周期監(jiān)控機制受損細胞會死嗎?死亡有哪些類型?死亡如何調控?死亡有什么重大意義?2023/2/2第三節(jié)

細胞凋亡異常與疾病細胞凋亡的發(fā)生機制（caspase、線粒體相關）細胞凋亡的調控機制細胞凋亡異常和疾?。[瘤、先天性發(fā)育異常、神經系統(tǒng)異常、免疫系統(tǒng)異常）2023/2/2細胞死亡模式有兩種：細胞壞死（Necrosis）：通常是由嚴重損傷因素導致的，正常組織細胞不發(fā)生細胞壞死。它的特點：在～過程中無新蛋白合成、不耗能、DNA呈彌漫性降解。細胞凋亡（apoptosis）：2023/2/2指在特定時空中發(fā)生的，受機體嚴密調控的細胞“自殺”現象?；驌Q句話講：是細胞內預存的死亡程序被體內外因素觸發(fā)而導致的細胞生理性消亡。2023/2/2細胞凋亡的生理學意義：（1）確保組織器官正常發(fā)育、生長在機體的發(fā)育、生長過程中，凋亡可以清除多余的和失去功能的細胞，所以，在器官和組織形成中發(fā)揮了重要的作用。例如，在人胚胎肢芽發(fā)育過程中，通過凋亡使指間組織細胞通過凋亡被逐漸消除，形成指間。（2）維持內環(huán)境穩(wěn)定

如果機體對受損、突變或者衰老的細胞不能及時清除話，就會干擾內環(huán)境穩(wěn)定。例如，突變細胞不及時清除會導致腫瘤發(fā)生。（3）發(fā)揮積極的防御功能

例如，當細胞受到病毒感染時，受感染的細胞可以通過凋亡來阻止病毒的增殖，或通過DNA的降解，把病毒的DNA進行分解。悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學獎獲得者一、細胞凋亡及其調控凋亡相關基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細胞吞噬分解凋亡細胞+cAMP、Ca2+、神經酰胺死亡信號凋亡誘導因素細胞受體凋亡信號轉導

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細胞清除

形成第二信使（一）凋亡過程整個過程數分鐘到數小時不等，每個階段都有負調控因子存在，以形成完整的反饋環(huán)路，使凋亡過程受到精確、嚴密的調控。■凋亡細胞表面微絨毛消失，與周圍細胞脫接觸；■胞膜空泡化（Blebbing）■因水分喪失出現細胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■在細胞凋亡末期，碎裂的核物質由一薄層胞漿包被，形成所謂的凋亡小體（Apoptoticbody）在凋亡的整個過程中，沒有細胞的內容物的外漏，因此也不伴有局部的炎癥反應。

1.形態(tài)學改變（二）凋亡時細胞的主要變化■內源性核酸內切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內切酶活性Zn2+抑制核酸內切酶活性■DNA片段化（DNAladderpattern）

激活核酸內切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解，寡核小體片段（160～200bp的倍數）■鈣超載（Calciumoverload）Ca2+載體A23187B淋巴細胞內[Ca2+]↑誘導B細胞凋亡用鈣絡合劑降低細胞內水平，能阻止凋亡發(fā)生。（Ca2+在細胞凋亡中充當凋亡信號傳遞的角色）

2.生化改變■細胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）

誘導性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強酸、細胞因子IL-2、NGF等強堿、應激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質激素、TNF

其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

（三）影響細胞凋亡的因素（四）細胞凋亡的發(fā)生機制依賴Caspases的凋亡機制線粒體的調控：Cyto-C，SMAC直接信號傳遞：死亡受體不依賴Caspases的凋亡機制概念：Caspases凋亡蛋白酶(cysteine-containingaspartate-specificprotease)凋亡蛋白酶是一組對底物天冬氨酸部位有特異水解作用、其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個成員(Caspase1-14)。上游---凋亡啟動亞類（Caspase-2，8,-9,-10）下游---凋亡執(zhí)行亞類（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）死亡受體通路線粒體途徑Caspase家族成員分類大小亞基結合（二聚體）

caspase活化（四聚體）Caspase結構特點

Pro-caspase酶原：NH2末端結構域、20KD大亞基、10KD小亞基剪切正常時，Caspase都以無活性的酶原形式（前體，pro-Caspase）存在，被活化時，其調節(jié)結構域被切除，然后組裝成異聚體蛋白酶（heteromericprotease）膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c

1．依賴Caspase的凋亡機制----線粒體途徑Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARD

AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3apoptosome2．依賴Caspase的凋亡機制----直接信號傳遞死亡受體（deathreceptor,DR）

TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等，是一類通過與相應配體結合，傳遞細胞凋亡信號的細胞膜蛋白。DD傳遞凋亡信號，活化caspase.FSALFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細胞凋亡生長因子、信號、Fas抗體FASFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDD死亡結構域caspase-10

3．不依賴Caspase的凋亡機制AIF：凋亡誘導因子通常情況下，位于線粒體內。當線粒體損傷時，AIF從線粒體進入胞漿，再進入細胞核。Endo-G：核酸內切酶G通常位于線粒體，起始線粒體DNA的復制。線粒體損傷時，Endo-G也會進入細胞核切割DNA，造成細胞凋亡。TNF-α、抗CD3抗體、TCDD等

胞漿[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內切酶，降解DNA鏈；■增強Caspase-3活性鈣穩(wěn)態(tài)失衡與細胞凋亡密切相關細胞凋亡鈣可同時通過依賴Caspase和不依賴Caspase的凋亡機制發(fā)揮促凋亡作用。（五）細胞凋亡的調控機制功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調控基因c-myc、Belx（Regulatedmechanismofapoptosis）Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c、AIF釋放↓■Bcl-2也能特異地結合細胞色素C■Bcl-2能夠結合和滅活Apaf-1，阻斷對caspase-9活化Caspase抑制劑1．Bcl-2基因家族（Bcl-2Family®ulatingfunctions）CARDMPT開放膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9apoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-independentapoptosis【促凋亡機制】

■

P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調Bcl-2的表達。■

P53誘導細胞凋亡的靶蛋白表達（線粒體和死亡受體介導）?！?/p>

P53誘導線粒體內凋亡的相關蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表達，并觸發(fā)細胞色素C釋放和caspase活化?！?/p>

P53誘導死亡受體Fas表達。■

P53能使死亡受體再定位于細胞膜上。

2．p53基因（抑癌基因）

Asatranscriptionfactor,p53regulatesdownstreamgenesimportantincellcyclearrest,DNArepair,andapoptosis.AfterDNAdamage,p53holdsthecellatacheckpointuntilthedamageisrepaired.Ifthedamageisirreversible,apoptosisistriggered.

凋亡不足凋亡過度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管