放射性體內(nèi)治療藥物臨床評價技術(shù)

放射性體內(nèi)治療藥物臨床評價技術(shù)指導原則（征求意見稿）目錄一、前言 5二、適用范圍 6三、放射性治療藥物的特點 6（一）作用機制 6（二）不同放射源的藥物作用特點 7（三）劑量組成 81、配體的質(zhì)量劑量 92、輻射劑量 93、器官耐受劑量限值 10（四）安全性特征 11（五）輻射防護措施 12（六）診斷和治療的一體化研發(fā) 13（七）研究中顯像劑的使用 14四、臨床試驗的設(shè)計考慮 14（一）首次人體研究（FIH） 141、研究人群 142、FIH劑量選擇 143、劑量限制性毒性的定義和總體安全性特征 15（二）劑量探索研究 161、II期推薦劑量（RP2D）的確定 162、給藥周期的探索和確定 173、再治療 17（三）關(guān)鍵研究 17（四）輻射劑量學 181、方法學 182、輻射劑量學方法的關(guān)鍵指導文件 19（五）臨床藥理學 201、藥效學研究 212、藥代動力學研究 213、血液和尿液采集和檢測的方法學考量 23（六）安全性 241、PK和安全性 242、急性放射毒性 253、特定器官的遲發(fā)性毒性 25（七）避孕考慮 25五、其他應(yīng)特別關(guān)注的問題 26（一）輻射防護 261、受試者的輻射安全 272、醫(yī)護人員的輻射安全 283、環(huán)境的輻射安全 28（二）跨學科合作及人員培訓 30（三）聯(lián)合用藥開發(fā)的考慮 31一、前言放射性治療藥物是將具有細胞毒性水平的放射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放射性核素的衰變特征釋放射線或粒子對病變細胞產(chǎn)生殺傷作用，從而達到治療目的的一類藥物。根據(jù)給藥途徑不同可分為系統(tǒng)給藥和局部給藥，系統(tǒng)給藥包括同位素藥物（例如131碘[131I]化鈉、氯化223鐳[223Ra]等），和一些放射性配體藥物；局部給藥包括植入放射性籽粒（例如碘[125I]密封籽源、釔[90Y]微球等）。由于放射性藥物具有獨特的作用機制和安全性特征，因此，其臨床研發(fā)也具有獨特的評價體系，同時，其研發(fā)過程中的管理應(yīng)遵循《放射性藥品管理辦法》的相關(guān)要求。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已于2020年10月發(fā)布了《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導原則》和《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導原則》。為更好的推動和指導申辦者在放射性治療藥物領(lǐng)域的臨床研發(fā)、明確技術(shù)標準，我們結(jié)合國內(nèi)外放射性治療藥物研發(fā)經(jīng)驗，借鑒國際相關(guān)技術(shù)要求制定本指導原則。本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著新技術(shù)的進展，本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導原則時，還請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其他國內(nèi)外機構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導原則。本指導原則僅針對放射性治療藥物臨床試驗的特殊原則進行撰寫，藥物研發(fā)的一般原則可參考國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥物臨床試驗的一般考慮》和其他相關(guān)指導原則。二、適用范圍局部給藥和系統(tǒng)給藥的放射性治療藥物因給藥途徑不同，藥物進入體內(nèi)后的吸收、分布、代謝和消除過程存在顯著差異，因此，兩種不同給藥途徑的放射性治療藥物在臨床研發(fā)的各個方面均存在較大差異。本指導原則僅適用于系統(tǒng)給藥的放射性治療藥物新藥的臨床研發(fā)。三、放射性治療藥物的特點（一）作用機制放射性治療藥物的作用機制與不含放射性核素的非放射性藥物（下文中“普通藥物”均指非放射性藥物）不同，為了避免放射性藥物的無效暴露，需要利用靶向作用將放射性核素遞送到目標病變部位。通常，靶向作用通過兩種途徑實現(xiàn)，一種是靶向組分（配體），例如肽或單克隆抗體（mAb），其通過連接體/螯合劑與放射性核素結(jié)合；另外一種是，一些放射性核素具有內(nèi)在的靶向化學性質(zhì)，進入體內(nèi)后會在特定器官或癌癥組織中自然蓄積，被稱為“親器官物質(zhì)”，例如223鐳（一種親骨物質(zhì)，用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移）和131碘（一種親甲狀腺物質(zhì)，用于治療甲狀腺功能亢進和分化型甲狀腺癌）。放射性治療藥物通過放射性核素發(fā)射的射線誘導細胞死亡，輻射的生物學效應(yīng)主要由DNA和/或細胞膜的損傷引起。除了對靶細胞的直接殺傷外，還可能通過輻射產(chǎn)生的“交叉火力”和“旁觀者”效應(yīng)對鄰近（腫瘤）細胞產(chǎn)生間接殺傷，甚至通過輻射誘導的免疫反應(yīng)遠隔效應(yīng)對遠處細胞產(chǎn)生額外殺傷[1]。（二）不同放射源的藥物作用特點根據(jù)放射性核素的衰變類型，可對放射性治療藥物進行分類[2]：● α放射性治療藥物[3]（采用發(fā)射α粒子的放射性核素，例如223鐳、225錒、227釷、211砹、212鉛、213鉍等）● β放射性治療藥物[3]（采用發(fā)射β粒子的放射性核素，例如177镥、131碘、90釔、67銅、188錸等）● 俄歇（Auger）電子放射性治療藥物[4]（采用通過電子俘獲衰變的放射性核素，例如125碘，111銦等）α粒子具有傳能線密度（LET）高、電離輻射效應(yīng)大、細胞殺傷效率高和射程短的特點，通常在組織中穿透距離約40-100μm（<10個細胞直徑）。α粒子的高傳能線密度可使腫瘤細胞核中的DNA雙螺旋鏈斷裂而引起細胞凋亡，并且所需放射性劑量較低，數(shù)個穿過細胞核的α粒子足以殺死細胞。β粒子(β-)是高能自由電子。β粒子LET遠低于α粒子，但穿透力高于α粒子，其在生物組織中可穿透幾百個細胞，發(fā)揮交叉火力效應(yīng)，可破壞并消滅鄰近的癌細胞。γ射線(γ)是原子核發(fā)射的高能光子。γ射線在體內(nèi)穿透力較強，引起的電離輻射損傷小，通常用于診斷性顯像，不適用于治療。但有些用于治療的β粒子放射性核素，同時也發(fā)射γ射線，例如177Lu能在體外被γ相機或單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）探測到進行顯像，可用于治療的監(jiān)測、輻射劑量評估或診斷。俄歇電子（Augereletrons,AEs）是無輻射躍遷引起的低能電子，其作用范圍遠低于α粒子與β粒子，可直接定位病灶部分而不損傷其余的細胞。其LET低于α粒子，但遠高于β粒子，通過直接或間接損傷腫瘤細胞的DNA并破壞細胞膜實現(xiàn)治療作用。（三）劑量組成放射性治療藥物有兩個劑量單位：放射性/輻射劑量（即放射性活度，以貝克勒爾（Bq）或居里（Ci）為單位）和配體的質(zhì)量劑量（即抗體、肽、連接體/螯合劑，單位為克或毫克）。放射性藥物中的配體與放射性核素結(jié)合的量稱為放射性比活度（單位為MBq/mg）。1、配體的質(zhì)量劑量放射性治療藥物中放射性核素的質(zhì)量遠小于配體（小分子、肽或抗體）的質(zhì)量。實際上，放射性治療藥物中的相當一部分配體并未與放射性核素結(jié)合，或單獨存在，或與衰變后的穩(wěn)定同位素結(jié)合。配體通常的質(zhì)量劑量均顯著低于能發(fā)揮藥理學作用所需的劑量。小分子或肽類配體的質(zhì)量劑量通常在微劑量范圍內(nèi)（根據(jù)ICH指南M3，微劑量的通用定義為100μg或更低）。基于單克隆抗體的靶向分子的質(zhì)量劑量通常處于毫克范圍內(nèi)，通常也遠低于治療用單克隆抗體或抗體藥物偶聯(lián)物對相同靶點產(chǎn)生藥理學作用所需的劑量。因此放射性治療藥物在化學劑量上通常較為安全。2、輻射劑量輻射劑量學研究的目的是定量評估各臟器或組織的吸收劑量和全身有效劑量。放射性治療藥物的有效性和安全性主要基于射線能量和輻射暴露，因此輻射劑量學在放射性治療藥物的臨床研發(fā)中具有重要的作用。輻射劑量的測定貫穿于放射性治療藥物研發(fā)的各個階段。然而，測量頻率會隨著開發(fā)階段的不同而變化，從在早期開發(fā)中密集收集輻射劑量信息，到后期研發(fā)中繼續(xù)稀疏收集相關(guān)信息。目標是在臨床研發(fā)中收集到足夠的輻射劑量信息，以避免藥物獲批后進行更多的劑量的測定試驗。放射性治療藥物生物分布的定量評估可指導首次人體試驗中起始劑量的確定，并提供需要密切監(jiān)測的高攝取器官的信息。但后續(xù)的劑量遞增和個體患者的管理則應(yīng)根據(jù)獲得的臨床安全性數(shù)據(jù)和放射性藥物實際分布情況進一步確定，而不是根據(jù)預測的吸收劑量限度。3、器官耐受劑量限值由于體外放射治療（EBRT）在臨床廣泛應(yīng)用，其吸收劑量與毒性之間的關(guān)系和閾值已經(jīng)確定。EBRT閾值是通過測量輸送至正常組織的預測劑量、實際吸收劑量以及5年內(nèi)相關(guān)不良事件的發(fā)生來確定的。雖然，EBRT的器官耐受劑量限值可作為放射性治療藥物的參考，但是EBRT的輻射反應(yīng)與正常組織對放射性藥物引起的內(nèi)照射在能量分布的空間不均勻性、吸收劑量率、微尺度劑量測定和藥代動力學[5]等方面存在顯著差異，尤其是在涉及到α放射性核素藥物時，因此，無法完全按照EBRT確定的劑量限值計算放射性藥物的給藥劑量。目前，放射性藥物的器官劑量限值研究很少，即使針對少數(shù)器官提出的劑量限值也是主要基于β放射性藥物的數(shù)據(jù)[5]，而每種放射性藥物的耐受劑量限值受使用何種β放射性核素、不同配體之間的生物分布差異以及不同疾病狀態(tài)的影響。因此，對于放射性治療藥物，采用現(xiàn)有的正常組織劑量限值僅是作為參考，而不是絕對的閾值。當對α放射藥物進行劑量測定計算時，可以將α輻射的估計吸收劑量乘以相對生物學效應(yīng)（RBE）值，但仍需考慮放射性核素的微觀尺度分布差異而導致的預測毒性與觀察毒性的差異。由于目前的技術(shù)尚無法準確測量人體給藥后α放射藥物及其衰變子體核素的發(fā)射量，因此，在開發(fā)出可以準確定量的技術(shù)之前，需要使用替代方法來估計腫瘤和正常器官的輻射暴露，并根據(jù)劑量相關(guān)的臨床安全性數(shù)據(jù)來優(yōu)化劑量選擇。（四）安全性特征放射性藥物的安全性問題是由輻射引起的細胞殺傷效應(yīng)導致的，可分為確定效應(yīng)和隨機效應(yīng)兩種不同的輻射效應(yīng)。確定效應(yīng)是指輻射導致的具有確定性的輻射效應(yīng)，其嚴重程度與劑量相關(guān)，有明確的吸收劑量閾值。放射性白內(nèi)障和晚期組織纖維化是確定效應(yīng)的例子[6]。確定效應(yīng)發(fā)生的時間與細胞和組織的更新快慢有關(guān)。在細胞更新快速的器官中（例如骨髓、小腸和口腔黏膜），可在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)放射損傷癥狀（例如，骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉以及口腔黏膜炎等），這些器官的放射損傷被稱為早期或急性放射毒性，通常呈自限性，并且可逆；而在細胞更新較慢的器官中（例如肺、肝、腎、骨和膀胱等），在數(shù)月至數(shù)年的潛伏期之后才出現(xiàn)放射損傷癥狀（例如間質(zhì)性肺炎和肺纖維化、肝或腎衰竭、放射性骨壞死和出血性膀胱炎等）。這些器官的放射損傷被稱為遲發(fā)放射毒性，通常是進展性和不可逆的。隨機效應(yīng)是指輻射效應(yīng)的發(fā)生概率與劑量成正比而嚴重程度與劑量無關(guān)的，具有隨機性的輻射效應(yīng)[6]。致癌和遺傳效應(yīng)屬于隨機效應(yīng)。癌癥發(fā)生是電離輻射最重要的隨機效應(yīng)。癌癥發(fā)生的潛伏期通常以年計，白血病為5～7年，實體瘤為10～60年。除更高的輻射劑量外，暴露時年齡較越小、暴露后時間越長，則輻射誘發(fā)癌癥的風險越高。（五）輻射防護措施放射性治療藥物在帶來治療獲益的同時，也可能對周圍人員和環(huán)境造成一定的輻射危害。因此，需要合理進行放射性核素使用場所的布局與屏蔽設(shè)計，加強職業(yè)人員、病人和公眾的防護，加強放射性三廢的管理，確保人員和環(huán)境的安全。受試者的輻射防護可參考國家職業(yè)衛(wèi)生標準《GBZ120-2020核醫(yī)學放射防護要求》和《GB16361-2012臨床核醫(yī)學的患者防護與質(zhì)量控制規(guī)范》。醫(yī)護人員、工作人員、受試者家屬和其他患者的輻射防護應(yīng)參考國家標準《GB18871電離輻射防護與輻射源安全基本標準》和國家職業(yè)衛(wèi)生標準《GBZ120-2020核醫(yī)學放射防護要求》。環(huán)境放射性安全參考國家生態(tài)環(huán)境標準《HJ1188-2021,核醫(yī)學輻射防護與安全要求》、《GB18871電離輻射防護與輻射源安全基本標準》和《GB14500-2002放射性廢物管理規(guī)定》。（六）診斷和治療的一體化研發(fā)在NMPA已發(fā)布的《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導原則》（2020年）中描述了放射性診斷藥物的開發(fā)目的，主要用于疾病篩查、診斷和分期。除此之外，放射性配體顯像（RLI）也可作為放射性配體治療（RLT）的患者篩選工具，即首先使用一種放射性藥物通過顯像識別表達特定靶點的細胞進行診斷，之后再使用第二種具有相同或相似化學結(jié)構(gòu)的配體的放射性治療藥物，通過靶向特定靶點的病變細胞產(chǎn)生輻射效應(yīng)進行治療。在診治一體化的RLI和RLT研發(fā)，由于RLI的研發(fā)目標不是作為疾病的篩查、診斷或者分期，而是作為RLT治療的患者篩選工具，因此，評價RLI應(yīng)采用與RLT的作用和性能相關(guān)的研究終點，而不是采用敏感性、特異性或準確性等研究終點。（七）研究中顯像劑的使用對于不能進行直接顯像的放射療法，如發(fā)射α粒子的放射性治療藥物，輻射劑量學的測定建議使用已確立的影像技術(shù)檢測放射性核素標記的靶向部分。例如，此類替代顯像劑可以使用SPECT可檢測到的單光子發(fā)射放射性核素（例如111In），或正電子發(fā)射放射性核素（例如89Zr）進行PET顯像。四、臨床試驗的設(shè)計考慮（一）首次人體研究（FIH）1、研究人群放射性治療藥物的臨床研究應(yīng)選擇患者而不是健康受試者作為研究對象。由于RLI半衰期極短、給藥劑量且放射能量較低，如進行診療一體化研發(fā)，可考慮在RLI的FIH研究中選擇健康受試者作為研究對象。2、FIH劑量選擇選擇FIH時應(yīng)考慮放射性藥物的放射性給藥劑量（即給藥活度）和非放射性部分的質(zhì)量劑量兩個因素，當非放射性部分的質(zhì)量極低（如微劑量）時，則不需要考慮非放射性部分的質(zhì)量劑量因素。盡管放射性治療藥物的器官耐受劑量與EBRT的器官耐受劑量不可直接相比，但參考EBRT的器官暴露閾值作為起始劑量，可降低首次人體研究的安全性風險。放射性治療藥物在臨床前動物模型的生物分布、輻射劑量學和毒理學研究可指導首次人體試驗中起始劑量的確定，并可以初步確定哪些器官具有潛在發(fā)生放射性不良事件的風險。可通過比值法（例如，體重/結(jié)合攝取時間比）將臨床前動物模型生物分布和輻射劑量學結(jié)果外推，以便預測人體生物分布和劑量學。藥物非放射性部分的最大耐受劑量可根據(jù)動物模型的毒理學研究進行推斷。一般毒理學研究應(yīng)使用非放射性“冷藥”進行，以評估劑量大于最大預期人體質(zhì)量劑量的藥理和/或毒性效應(yīng)。對于α放射性藥物，可使用替代顯像劑進行評估生物分布。3、劑量限制性毒性的定義和總體安全性特征放射性治療藥物的安全性特征需考慮急性毒性和遲發(fā)性毒性兩方面。急性放射毒性在給藥后短時間內(nèi)出現(xiàn)，因此判斷不良事件與治療藥物的相關(guān)性時，可將輻射暴露與出現(xiàn)不良事件的時間間隔作為重要標準。遲發(fā)性毒性可見于腎臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等器官或繼發(fā)性腫瘤，直至治療后數(shù)月或數(shù)年才會顯現(xiàn)。因此，適當?shù)膭┝肯拗菩远拘缘陌踩杂^察期（用于評估急性毒性，通常4-6周）和充分的長期安全性隨訪（約1年）是確保全面評估安全性特征的關(guān)鍵。（二）劑量探索研究1、II期推薦劑量（RP2D）的確定對于放射性治療藥物，RP2D包括總累積劑量、劑量分割和給藥頻率。RP2D應(yīng)基于包括安全性、有效性、生物標志物、PK/PD和劑量學數(shù)據(jù)在內(nèi)的所有可用數(shù)據(jù)確定。對于發(fā)射γ射線的放射性治療藥物，可直接進行劑量測定估算，在I期研究時，可以生成劑量學數(shù)據(jù)，對輻射最敏感的器官計算累積劑量，并探索吸收劑量與療效、安全性之間的關(guān)系，以促進劑量優(yōu)化。對于不能進行直接劑量測定的放射性藥物，尤其是發(fā)射α粒子的放射性藥物，該方法不適用，可使用替代顯像劑評估生物分布和腫瘤攝取。由于患者本身的基礎(chǔ)疾病和患者的自身因素，使得輻射劑量學有高度變異性，限制了輻射劑量學預測個體毒性和/或有效性的能力。因此，輻射劑量學只能作為劑量遞增研究中臨床安全性和有效性評估的支持性信息。在臨床研究中，應(yīng)基于臨床安全性評價而非計劃的攝取劑量限值進行劑量遞增和個體患者管理的決策。2、給藥周期的探索和確定疾病的類型和分期以及潛在的急性毒性是劑量分割的重要因素。例如，對于預期生存期較短的侵襲性疾病，累積劑量可在更少的周期和/或更短的給藥間隔中進行分割給藥。血液學毒性是放射性藥物常見的急性毒性事件，其可作為治療頻率的重要參考。通過調(diào)整治療頻率，以使骨髓功能有充分時間恢復，降低放射性藥物血液學毒性帶來的影響。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的累積，可以對給藥周期和頻率進行調(diào)整。3、再治療放射性藥物治療的周期有限，不會一直給藥到疾病進展。在臨床試驗中，對于給藥周期的探索應(yīng)包括再治療的考慮。對于既往放射性治療藥物獲益且治療后安全性評估良好的患者，當其出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)時，可以考慮接受放射性治療藥物的再次治療，但需確認患者目標治療靶點的表達情況并評估輻射風險器官（如腎臟和骨髓）的功能狀態(tài)，如風險-獲益評估為可接受的，則允許再次進行治療。（三）關(guān)鍵研究放射性治療藥物關(guān)鍵研究的總體設(shè)計與其他類型的藥物相似。研究人群、入排標準、終點指標、對照治療等關(guān)鍵要素的選擇應(yīng)遵循相關(guān)適應(yīng)癥臨床試驗的技術(shù)要求，建議在關(guān)鍵研究開展前與藥品監(jiān)管部門達成一致。有效性評估應(yīng)根據(jù)所選擇的適應(yīng)癥進行評價。安全性評估應(yīng)結(jié)合放射性藥物的特殊性進行考慮，應(yīng)基于早期臨床研究中臨床觀察到的安全性信號以及預計最有可能的毒性器官/組織的生物分布數(shù)據(jù)（基于母體和子體核素的潛在暴露量）。由于放射性藥物具有遲發(fā)性毒性，因此，在臨床研發(fā)中，除關(guān)注急性放射毒性外，還應(yīng)根據(jù)研究人群的具體情況對其進行持續(xù)的長期隨訪，以評估潛在的遲發(fā)性毒性的特征。（四）輻射劑量學本章節(jié)不適用于發(fā)射α粒子的放射性治療藥物，因為直接測量時間-活度曲線通常不可行，因此如下所述的直接劑量測定不適用。對于發(fā)射α粒子的放射性治療藥物，可以采用如前所述的替代顯像劑的方法。1、方法學由于輻射在血液和器官中表現(xiàn)出多指數(shù)行為，建議時間活度曲線的每個指數(shù)階段至少有兩個評估點，以獲得準確的劑量學測量值。這意味著需要約4到6個時間點的顯像?，F(xiàn)有的各種顯像方法（全身平面掃描或定量SPECT/CT等）可以單獨使用或組合使用以克服組織/器官重疊的缺陷。應(yīng)連續(xù)采集血樣，用于評估骨髓輻射。在FIH研究中，可在首次顯像后以預定間隔采集額外的尿樣，從而更好地表征放射性消除率。在后期開發(fā)中，可考慮單點評估劑量學，以便根據(jù)患者特征更好地了解吸收劑量與反應(yīng)之間的關(guān)系。靶病灶的吸收劑量可通過OLINDA的球體（sphere）模型或者體素（3D-voxel）模型計算獲得。當臨床研究中包括不同的研究中心時，數(shù)據(jù)采集和分析方法應(yīng)統(tǒng)一或集中處理。時間-活度數(shù)據(jù)后應(yīng)進行系列指數(shù)函數(shù)擬合，再對曲線進行積分，從而獲得放射性藥物在各器官中的時間-活度曲線積分系數(shù)（time-integratedactivitycoefficient,TIAC）。例如，根據(jù)MIRD/RADAR方案，使用OLINDA/EXM軟件，采用TIAC估算器官吸收劑量，并盡可能根據(jù)個體重量、紅骨髓質(zhì)量和CT確定的選定器官質(zhì)量（如腎臟、肝臟和脾臟）調(diào)整軟件報告的劑量。相比于基于規(guī)則性狀進行計算的MIRD/RADAR方案，體素模型[7][8]通過計算機斷層技術(shù)對人體三維結(jié)構(gòu)進行重構(gòu)，能更準確的評估包括病灶在內(nèi)的人體各個部分的輻射劑量，可采用基于如蒙特卡洛算法的軟件進行計算。2、輻射劑量學方法的關(guān)鍵指導文件影像數(shù)據(jù)采集、分析和處理可按照MIRD16[9]（用于醫(yī)學內(nèi)照射劑量估計的定量放射性藥物生物分布數(shù)據(jù)采集和分析技術(shù)）、EANM劑量學委員會骨髓和全身劑量學指南[10]以及Siegel關(guān)于紅骨髓劑量學的實踐方面和局限性的論文[11]中描述的方法和原則進行。應(yīng)使用輻射劑量評估對策協(xié)會/醫(yī)學內(nèi)照射劑量委員會（RADAR/MIRD）推薦方法進行關(guān)注區(qū)域/體積（ROI/VOI）繪圖、圖像量化、生物動力學數(shù)據(jù)建模、標準化衰變次數(shù)的估計和劑量學估計，如MIRD16和文獻[12]中所述，并建議使用OLINDA/EXM軟件[13][14]。應(yīng)根據(jù)EANM骨髓劑量學指導原則[10][11]，使用骨髓ROI/VOI或利用血樣采集、基于血液的方法估計紅骨髓放射性活性。（五）臨床藥理學放射性治療藥物的臨床藥理學研究應(yīng)遵循藥物臨床藥理學研究的一般規(guī)律，可參考已經(jīng)頒布相關(guān)指導原則，如《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術(shù)指導原則》、《化學藥創(chuàng)新藥臨床單次和多次給藥劑量遞增藥代動力學研究技術(shù)指導原則》、《治療性蛋白藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》、《腎功能不全患者藥代動力學研究技術(shù)指導原則》等。同時，放射性治療藥物臨床藥理學研究的設(shè)計和實施應(yīng)基于這類藥物的自身特點，如具有放射性和輻射損傷、質(zhì)量劑量小、給藥間隔長、放射性治療藥物的分子大小/重量等，以及臨床期間需解決的問題，科學合理地設(shè)計、開展放射性治療藥物的臨床藥理學研究將有助于深入理解這類藥物在體內(nèi)的作用過程、機制和安全有效性特點等，從而提高藥物研發(fā)效率和成功率。1、藥效學研究藥效學研究應(yīng)重點闡明藥物作用機制、劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系及其影響因素。與其他常規(guī)藥物相比，除發(fā)射α粒子的其他放射性治療藥物均可借助核素發(fā)射的放射性射線（如γ射線）通過影像學手段，對包括靶器官/組織在內(nèi)的不同組織器官中放射性活度的分布及變化情況進行顯像定量。與傳統(tǒng)的血液暴露-效應(yīng)關(guān)系相比，顯像定量能夠更為直接地反映量效關(guān)系。因此，對于發(fā)射β粒子的放射性治療藥物，建議將輻射劑量學研究中各組織器官的放射性活度或吸收劑量作為藥效學評價指標。藥效學研究可與輻射劑量學研究結(jié)合進行。2、藥代動力學研究放射性治療藥物的藥代動力學研究通常應(yīng)在患者中進行，應(yīng)開展血液、尿液（如適用）中放射性成分的藥代動力學研究。血液中放射性配體的穩(wěn)定性是避免患者接受不必要輻射的關(guān)鍵因素。因此，應(yīng)首先在動物中獲得體內(nèi)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，然后再在人體中進行穩(wěn)定性研究。在早期臨床研究中，通過評估循環(huán)中的主要組分來探索放射性配體在血液中的穩(wěn)定性。由于腎臟消除是小分子放射性治療藥物的主要的消除途徑，還可考慮測量尿液中的放射性配體,即可以幫助確定腎臟清除率，也有助于表征代謝物、原型藥物和代謝物在尿液中的回收比例。由于小分子放射性治療藥物的質(zhì)量劑量通常為數(shù)百微克（數(shù)百納摩爾）級別甚至更小，化學組分的藥代動力學研究可能會受到檢測方法靈敏度的影響。藥物的靶向性通常是通過配體來實現(xiàn)的，因此開展血液中的放射性配體等化學組分的藥代動力學研究是對放射性藥代動力學研究的有益補充。如果可行，建議通過影像學手段開展人體生物分布研究，評估放射性在人體組織器官中的分布、變化情況，進而分析劑量-組織/器官放射性暴露之間的關(guān)系。放射性治療藥物的給藥間隔通常較長，如果給藥間隔足以保證配體的充分清除和放射性核素充分衰變，例如給藥間隔是藥物生物半衰期和/或核素物理半衰期的5倍以上，則一般認為不會導致藥物的蓄積，通常單次給藥的藥代動力學研究能夠滿足要求。建議在小分子放射性治療藥物的臨床研究中盡早評估腎功能對藥物的影響?？稍谠缙谘芯恐腥脒x輕度或中度腎功能不全的患者。根據(jù)這些患者的劑量學和臨床評價，可開放一個包括患有更嚴重腎功能不全的患者隊列。放射性藥物與其他藥物產(chǎn)生藥物間相互作用的可能性較小，因為放射性藥物的質(zhì)量劑量通常較小，影響其它藥物代謝的可能性非常低。但不能排除小分子放射性配體作為被影響藥物的藥物間相互作用，相互作用發(fā)生的機制可能與轉(zhuǎn)運蛋白或靶點的藥理作用相關(guān)。另外，也可能會由于其他藥物對機體的作用間接影響放射性藥物的藥代動力學行為。3、血液和尿液采集和檢測的方法學考量由于存在放射性，放射性治療藥物的藥代動力學研究在生物樣本的采樣及處理環(huán)節(jié)應(yīng)特別注意操作者的輻射防護。普通藥物在臨床研究中心采集的血樣和尿樣（如適用）通常運送至中心生物分析實驗室，通過LC/MS（小分子）或配體結(jié)合試驗（生物制劑）測定藥物濃度來進行藥代動力學分析。與普通藥物不同，放射性配體藥物濃度通常在設(shè)定的時間間隔內(nèi)直接在臨床研究中心通過放射性測量來確定。對于發(fā)射γ射線的放射性配體，例如含有[177Lu]的配體，這些測量應(yīng)使用校準的γ射線計數(shù)器（例如NaI晶體活度儀）進行，以含有相同的放射性核素并已知活度的物質(zhì)作為標準參照，并將其放在與樣品相同幾何結(jié)構(gòu)的容器中進行測定。為了準確測定采集時樣本中的放射性，必須考慮從樣本采集時間到樣本測量時間之間發(fā)生的放射性物理衰變。為了將基于放射性的濃度轉(zhuǎn)換為基于質(zhì)量的濃度，需要在某些時間點測定放射性配體的比活度（例如mCi/mg或MBq/nmol）。同樣，為了準確實現(xiàn)放射性質(zhì)量轉(zhuǎn)換，必須考慮樣本采集時間和進行比活度測定時間之間發(fā)生的放射性物理衰變。應(yīng)注意的是，由于放射性測量時無法區(qū)分哪些放射性來自放射性配體，哪些放射性來自放射性配體的代謝物，該方法測定的濃度為總藥物相關(guān)化合物的濃度。因此，建議在放射性配體臨床開發(fā)中使用帶有放射性檢測器的高效液相色譜法（HPLC）和/或薄層層析（iTLC）對樣品進行代謝穩(wěn)定性分析，至少確定出放射性藥物原型占總放射性的百分比（%）。如為了影像劑量學估計而進行的尿液采集，從給藥時間至首次影像采集時間之間的所有尿液均應(yīng)采集并作為單一樣品進行分析。（六）安全性1、PK和安全性放射性配體本身以低質(zhì)量劑量給藥，預計不具有藥理活性。無需進行專門的臨床研究來證明配體缺乏藥理學活性。臨床前研究應(yīng)涵蓋了毒理學、安全藥理學和非放射性替代配體制劑的相關(guān)研究，以確認配體的安全行為。2、急性放射毒性在沒有人體生物分布數(shù)據(jù)的情況下，非臨床劑量學估計值和基于組織的靶點分析可以提供急性放射毒性的潛在信息。一旦取得劑量學數(shù)據(jù)，與急性和長期毒性風險相關(guān)的潛在“風險器官”即可被識別。急性放射毒性通常與細胞增殖速度相關(guān)。應(yīng)監(jiān)測潛在的急性毒性靶器官的不良事件，如短暫暴露的器官（如骨髓）或消除途徑（如泌尿系統(tǒng)和胃腸道）。3、特定器官的遲發(fā)性毒性根據(jù)劑量學和急性毒性識別的有遲發(fā)性毒性風險的器官必須采用專門的長期監(jiān)測計劃加以監(jiān)測。（七）避孕考慮放射性藥物被認為具有遺傳毒性，因此，在臨床試驗中需要采取高效避孕措施。用于確定最短避孕措施持續(xù)時間的放射性藥物的半衰期（T?）是所謂的有效半衰期（T?eff），通過以下公式計算：放射性核素的1/T?eff=1/生物T?+1/物理T?。接受放射性治療藥物的女性受試者應(yīng)在治療期間和治療后（即5×T?eff+6個月）采取高效避孕措施，或參考《GBZ120-2020核醫(yī)學放射防護要求》附錄F中的避孕建議。接受放射性治療藥物的男性受試者應(yīng)在治療期間和治療后（即5×T?eff+90天）采取避孕措施，如使用避孕套。男性受試者的女性伴侶應(yīng)在男性受試者治療過程中和治療后（即5×T?eff+90天）采取高效避孕措施。值得注意的是：對于RLI，由于微劑量且通常T?非常短，因此不適用上述規(guī)則。如果認為有必要，例如對于RLI的FiH研究，要在給藥后長達12hr或5×T?eff（以較長者為準）進行避孕，作為適當?shù)念A防措施。五、其他應(yīng)特別關(guān)注的問題（一）輻射防護放射性藥物治療需要嚴格遵守輻射防護標準。參與放射性藥物臨床試驗的所有機構(gòu)和臨床工作人員均應(yīng)獲得當?shù)厥跈?quán)和培訓。在操作放射性治療藥物時須遵守以下放射性防護的管理原則：正當性原則：任何改變輻射暴露的情況均應(yīng)使個體得到凈獲益。防護最優(yōu)化原則：應(yīng)減少暴露量、暴露人數(shù)及其個體所受劑量，并保持合理可行的最低水平（也稱為ALARA原則）。個人劑量限制原則：應(yīng)用劑量限值對個人所受的照射加以限制。這些基本原則應(yīng)該在臨床試驗方案中體現(xiàn)，目的是確保在臨床研究中，受試者接受特定劑量的藥物是安全有效的。還應(yīng)強調(diào)的是，ALARA原則是基于對診斷顯像的考慮，基于細胞損傷的療效是放射性治療藥物風險/獲益的一部分，并不完全適用于放射性治療藥物。1、受試者的輻射安全在開展放射性治療藥物的首次人體研究之前，醫(yī)療機構(gòu)和研究者應(yīng)對受試者的輻射安全進行評價和正當性判斷，受試者的獲益應(yīng)明顯大于可能存在的輻射風險。人體內(nèi)照射劑量的估算應(yīng)考慮不同人群（如兒童、孕婦、老人）差異的影響，應(yīng)對受試者的受照劑量進行適當?shù)男拚榱吮苊鈱ε咛?、胎兒和嬰兒造成意外輻射照射，?yīng)對受試者是否懷孕、哺乳和妊娠計劃進行詢問和評估。原則上不應(yīng)招募懷孕、哺乳期的婦女和近期有妊娠計劃的婦女或有妊娠計劃的男性參加放射性治療藥物的臨床試驗。但對于挽救治療或者無藥可治的情況，研究者評估獲益大于風險后可以用藥，但需要書面告知受試者可能存在胎兒畸形的潛在風險，處在哺乳期的婦女應(yīng)該在用藥期間停止哺乳。2、醫(yī)護人員的輻射安全開展放射性治療藥物臨床研究活動應(yīng)在獲批的放射性工作場所內(nèi)進行，場所內(nèi)應(yīng)配備與使用核素相匹配的輻射防護設(shè)備。在首次臨床用藥時，研究者應(yīng)對治療場所以及用藥的各個環(huán)節(jié)進行輻射監(jiān)測，評估醫(yī)護人員的輻射風險。應(yīng)為醫(yī)護人員配備合適的個人防護用品，盡可能從屏蔽、距離和時間三方面加強防護措施，降低醫(yī)護人員的職業(yè)照射。應(yīng)按照法規(guī)規(guī)定對醫(yī)護人員開展個人劑量監(jiān)測，定期對醫(yī)護人員個人受照劑量和職業(yè)健康情況進行評估。3、環(huán)境的輻射安全開展放射性治療藥物臨床研究，所使用核素的活度、半衰期和毒性因子一般均大于放射性診斷藥物。受試者體內(nèi)核素滯留量高、有效半衰期長、衰減相對較慢，受試者在出院時體內(nèi)還殘留一定量的放射性物質(zhì)，特別是那些伴隨γ射線發(fā)射的核素藥物。如果不對受試者出院時的活度加以控制、對出院后的行為進行規(guī)范和指導，則受試者出院后可能會導致周邊環(huán)境、受試者家屬和公眾的照射劑量超過國家放射衛(wèi)生防護標準管理限值的要求。為確保接受放射治療的患者出院后，接觸患者的家庭成員及公眾不超過相關(guān)的劑量約束或劑量限值，《GBZ120-2020核醫(yī)學放射防護要求》和《HJ1188-2021核醫(yī)學輻射防護與安全要求》收錄了一部分放射治療患者出院時體內(nèi)放射性活度的要求，以及相應(yīng)的活度檢測方法。參與放射性治療藥物臨床研究的受試者在出院時應(yīng)當按照以上標準執(zhí)行。另外，要注意的是，對于在一年或一段時間內(nèi)多次用藥的患者，應(yīng)將多次用藥作為“一次事件”來考慮，即多次用藥對他人造成的累積劑量不應(yīng)超過國家標準中對劑量限值的管理要求。雖然國家標準規(guī)定了部分治療核素的出院標準，但是還應(yīng)該對受試者出院后生活、工作等行為進行書面規(guī)范和指導，特別是伴隨γ射線的治療核素。對于沒有出院標準的治療核素如177Lu標記藥物和α核素標記藥物，患者出院后應(yīng)遵從對公眾、同事和家屬的照射劑量不高于國家約束劑量值的原則，由醫(yī)療機構(gòu)輻射防護專家或放射治療物理師作出出院決策，并對出院后行為進行書面指導。發(fā)射α粒子或純β-粒子的放射性藥物，產(chǎn)生的外照射風險較低，更多的風險是患者排泄物或嘔吐物對家庭成員和環(huán)境的影響。無論患者接受何種核素治療，都應(yīng)該指導其在出院后保持良好的衛(wèi)生習慣，避免患者本人或他人接觸到排泄物或嘔吐物。盡可能使用抽水馬桶，并在使用后多次沖洗，處理患者嘔吐物應(yīng)采取一定的防護措施，如佩戴手套口罩等，受試者的衣物、寢具應(yīng)單獨清洗，避免由于食入或吸入帶來內(nèi)照射的輻射風險。（二）跨學科合作及人員培訓在放射性治療藥物的臨床研究中，篩選受試者、給予放射性藥物治療和患者管理等環(huán)節(jié)，相較于非放射性治療方法，需要更密切的跨學科合作。一旦專業(yè)人員（通常是進行治療的醫(yī)生）與患者討論（知情同意）并就放射性藥物治療（包括輻射安全預防措施）達成一致，后續(xù)過程中就應(yīng)啟動包括內(nèi)科學/腫瘤學、放射治療學、腫瘤外科學、病理學、放射學和核醫(yī)學等相關(guān)學科在內(nèi)的跨學科協(xié)作。成功的準備、管理和隨訪需要一個訓練有素的團隊，具備互補的技能和既定工作流程，并遵循書面程序或方案。放射性治療藥物必須由合格/授權(quán)人員處理和給藥，并且必須按照藥品質(zhì)量要求和輻射安全規(guī)范進行準備。由于產(chǎn)品有效期較短，需要協(xié)調(diào)安排（患者、房間、設(shè)備、治療團隊等）和及時準備。經(jīng)過充分培訓的護理人員，在給藥前、給藥期間和給藥后對患者進行管理，并能夠處理任何非預期的事件（例如泄漏和溢出；惡心和嘔吐）。供藥部門與運送者必須確保及時交付藥物并確認適當劑量。授權(quán)人員（滿足當?shù)匦l(wèi)生部門執(zhí)業(yè)要求，在大多數(shù)情況下為接受過核醫(yī)學培訓的核醫(yī)學醫(yī)生或（放射）腫瘤科醫(yī)生）可以給予治療/監(jiān)督給藥。給藥后，應(yīng)根據(jù)當?shù)胤ㄒ?guī)規(guī)定進行充分的安全性監(jiān)測和清潔程序，確保患者、工作人員和第三方受到最小的不良輻射暴露。必須確?；颊叨ㄆ谧≡汉?或門診隨訪，以支持遵守安全方案，并監(jiān)測和有效管理任何不良事件（如血液學毒性）。無論是作為臨床試驗的一部分，還是作為臨床常規(guī)工作，團隊成員的緊密合作和互動對于成功和安全的患者管理和治療是至關(guān)重要的。研究中心應(yīng)努力建立具有足夠經(jīng)驗和持續(xù)實踐的專門團隊。（三）聯(lián)合用藥開發(fā)的考慮普通藥物聯(lián)合治療的主要原則也適用于與放射性藥物聯(lián)合治療，可參考NMPA已發(fā)布的《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導原則》。如擬進行聯(lián)合治療的研發(fā)，在早期開發(fā)階段就應(yīng)進行聯(lián)合治療的探索。如果聯(lián)合用藥擬達到放射增敏效應(yīng)，需關(guān)注放射性治療藥物的給藥劑量。上述情況下，放射性治療藥物的給藥劑量可能較低，需要確定聯(lián)合用藥的最佳給藥順序，從而獲得與放射性藥物聯(lián)合用藥的最大累加/協(xié)同效應(yīng)。臨床藥理方面，因為放射性藥物的質(zhì)量劑量較小，預期放射性配體不會對其他藥物的PK產(chǎn)生影響。但其他藥物可能通過小分子的代謝相互作用或轉(zhuǎn)運蛋白介導的相互作用影響放射性配體的PK。因此，藥物間相互作用不能完全排除。安全性方面，嚴格的安全性監(jiān)測（包括長期安全性，尤其是存在重疊毒性的情況下）和聯(lián)合用藥的風險獲益評估是確定聯(lián)合用藥潛在臨床價值的關(guān)鍵。參考文獻：[1]JadvarH,CollettiPM.Targetedα-therapyinnon-prostatemalignancies[J].EurJNuclMedMolImaging.2021Dec;49(1):47-53.[2]EychenneR,etal.OverviewoftheMostPromisingRadionuclidesforTargetedAlphaTherapy:The“HopefulEight”[J].Pharmaceutics.2021Jun18;13(6):906.

[3]KuA,etal.Augerelectronsforcancertherapy-aReview[J].EJNMMIRadiopharmChem.2019Oct11;4(1):27.[4]MarcuL,etal.Globalcomparisonoftargetedalphavstargetedbetatherapyforcancer:Invitro,invivoandclinicaltrials[J].CritRevOncolHematol.2018Mar;123:7-20.[5]WahlRL,etal.Normal-TissueTolerancetoRadiopharmaceuticalTherapies,theKnownsandtheUnknowns[J].JNuclMed.2021Dec;62(Suppl3):23S-35S.

[6]