藥理膽堿受體激動(dòng)藥、抗膽堿酯酶藥

藥理膽堿受體激動(dòng)藥、抗膽堿酯酶藥第六章膽堿受體激動(dòng)藥cholinoceptoragonistsandAcetylcholinesterase4/9/202424/9/20243擬膽堿藥

一、膽堿受體激動(dòng)藥（cholinoceptoragonists）

M、N膽堿受體激動(dòng)藥：乙酰膽堿M膽堿受體激動(dòng)藥：毛果蕓香堿N膽堿受體激動(dòng)藥：煙堿二、膽堿酯酶抑制藥（/抗膽堿酯酶藥）

易逆性抗膽堿酯酶藥如：新斯的明難逆性抗膽堿酯酶藥如：有機(jī)磷酸酯類

4/9/20244重點(diǎn)：掌握乙酰膽堿的M樣作用及N樣作用毛果蕓香堿的藥理作用和機(jī)制、臨床應(yīng)用4/9/20245

膽堿受體激動(dòng)藥（cholinoceptoragonists)是一類通過和膽堿受體結(jié)合并激動(dòng)受體，發(fā)揮與遞質(zhì)ACh相似作用的藥物。4/9/20246一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥

乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)[來源]1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：分子中的季銨基團(tuán)和酯基是藥物作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定不易透過血腦屏障4/9/20247[乙酰膽堿作用]M樣作用心臟抑制：血管擴(kuò)張平滑肌：支氣管、胃腸道、膀胱、子宮等平滑肌收縮瞳孔收縮睫狀肌收縮腺體：分泌N樣作用(小、大劑量)神經(jīng)節(jié)興奮骨骼肌興奮腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素中樞作用：中樞中存在膽堿能神經(jīng)元擬膽堿藥可增進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘4/9/20248A：血管內(nèi)皮完整B：血管內(nèi)皮受損乙酰膽堿擴(kuò)張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于4/9/20249

醋甲膽堿（乙酰甲膽堿）氨甲酰膽堿（卡巴膽堿carbachol)與Ach相似，不易被AchE解，故作用較長(zhǎng)。醋甲膽堿主要用于口腔干燥癥氨甲酰膽堿局部滴眼以治療青光眼。

4/9/202410

生物堿類(M受體激動(dòng)藥)毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機(jī)制：選擇性(直接)激動(dòng)M受體，產(chǎn)生M樣作用。4/9/2024111.對(duì)眼睛的作用：有三（1）縮瞳（2）降低眼內(nèi)壓（3）調(diào)節(jié)痙攣4/9/202412(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。4/9/202413(2)降低眼內(nèi)壓

鞏膜虹膜角膜晶狀體懸韌帶睫狀肌4/9/202414Schelemm管睫狀肌房水的產(chǎn)生與青光眼開角型閉角型青光眼睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生小梁網(wǎng)前房角后房角小梁網(wǎng)睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生瞳孔靜脈竇后房角前房角睫狀前靜脈4/9/2024154/9/2024164/9/202417(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

懸韌帶松弛晶狀體變凸4/9/202418調(diào)節(jié)痙攣：懸韌帶松弛，晶狀體突出，調(diào)節(jié)于近視，看近物清楚，遠(yuǎn)物模糊－－由睫狀肌收縮所致4/9/2024192.對(duì)腺體作用可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點(diǎn)：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。

4/9/202420青光眼（綠水泛瞳仁）可分為急性和慢性，癥狀？重要致盲疾病。閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼）

治療:藥物治療手術(shù)治療。4/9/202421視野狹窄4/9/2024222.虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。4.解救阿托品中毒4/9/202423[不良反應(yīng)]1.眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。2.劑量過大或口服給藥時(shí)可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。3.滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。4.暗適應(yīng)困難：需在夜間開車或從事照明不好的危險(xiǎn)職業(yè)患者應(yīng)慎用毒蕈堿4/9/202424小結(jié)1．毛果蕓香堿的作用機(jī)制：直接興奮MR，產(chǎn)生M樣作用2．毛果蕓香堿對(duì)眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴(kuò)瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。4/9/202425二、N膽堿受體激動(dòng)藥

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。既可興奮神經(jīng)節(jié)上的N1受體，又可興奮骨骼肌上的N2受體，作用廣泛而復(fù)雜。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個(gè)致死量的煙堿(20~30mg)。老年癡呆人？4/9/202426新期的明的作用機(jī)制，作用特點(diǎn)，臨床應(yīng)用，毒扁豆堿作用特點(diǎn)。第七章抗AChE藥Anti-AcetylcholinesteraseandCholinesterasereacivators4/9/202427定義：能與AchE結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使Ach堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。（–）Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑4/9/202428膽堿酯酶（CholinesteraseChE）乙酰膽堿酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)

乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶acetylcholinesterase,AChE)ChE

假性膽堿酯酶

(pseudocholinesterase,BChE)4/9/202429膽堿酯酶真性膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙神經(jīng)元紅細(xì)胞對(duì)Ach特異性高假性膽堿酯酶神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞血漿，肝、腎、腸對(duì)Ach特異性低也可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人琥珀膽堿易中毒。4/9/202430①ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。②ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE③乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸，恢復(fù)酶活性。11.ppt乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程4/9/202431－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸4/9/202432AchEAch-AchE復(fù)合物膽堿乙?；疉chE乙酸Ach4/9/202433易逆性抗AChE藥：新斯的明、毒扁豆堿難逆性抗AChE藥：有機(jī)磷酸酯類4/9/202434一、常用易逆性抗AChE藥新斯的明（neostigmine又名普魯斯的明）與Ach結(jié)構(gòu)相似作用特點(diǎn)：對(duì)骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對(duì)腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。4/9/202435[actionandeffect]1N樣作用：骨骼肌強(qiáng)大興奮作用

N2最強(qiáng)：（-）chE→Ach+N2-R

直接激動(dòng)N2—R↑運(yùn)動(dòng)N釋放Ach2M樣作用①胃腸和膀胱平滑肌收縮→較強(qiáng)②心血管→心率↓③瞳孔↓，眼壓↓，腺體、支氣管→弱4/9/2024364/9/202437[use]1重癥肌無力:自身免疫性疾病一般P.O，重者注射給藥。2術(shù)后腹氣脹，尿潴留：（+）平滑肌3陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：↓心率4非去極化型肌松藥(筒箭毒堿)和阿托品中毒4/9/202438[體內(nèi)過程]為人工合成品。1.有季胺基團(tuán)，中樞？對(duì)眼睛作用？口服吸收？2.口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。靜脈注射有一定危險(xiǎn)性。3.在體內(nèi)部分被假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。4/9/202439給藥途徑：除嚴(yán)重和緊急情況需注射給藥外，一般多采用口服給藥。注意:僅為對(duì)癥治療。

過量膽堿能危象（神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯）

4/9/202440[adversereaction]1M樣癥狀：禁用：機(jī)械性腸梗阻，尿路梗阻，支氣管哮喘。2膽堿能危象(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時(shí)間內(nèi)反復(fù)給藥，劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動(dòng)過緩、肌震顫和無力?？捎冒⑼衅方饩葢?yīng)注意鑒別用量不足或過量

加依酚氯銨

4/9/202441依酚氯銨特點(diǎn)：抗AchE弱，骨骼肌作用強(qiáng)、快、短用于：診斷重癥肌無力鑒別重癥肌無力治療過程中的用量4/9/202442毒扁豆堿：（依色林）①水溶液不穩(wěn)定。脂溶性高（叔胺類）②口服，注射→易吸收，透血腦（CNS）,屬中樞性AchE抑制劑③effectanduse類似毛果蕓香堿,作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)用于:青光眼,

用阿托品對(duì)眼調(diào)節(jié)麻痹的對(duì)抗——加速眼恢復(fù)。老年癡呆副作用：收睫狀肌強(qiáng)→痙攣→頭疼，眼痛4/9/202443治療阿爾茲海默病的藥物他克林（tacrine）研究應(yīng)用早，毒性大，表現(xiàn)為肝損害多奈哌齊耐受性好，副反應(yīng)少4/9/202444二、難逆性抗膽堿酯酶藥(1)農(nóng)藥：劇毒：甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（1605）、內(nèi)硫磷（1059）強(qiáng)毒：敵敵畏（DDVP）、低毒：馬拉硫磷（4049）、樂果、敵百蟲(2)神經(jīng)毒劑：如沙林、塔朋和梭曼等脂溶性高，易揮發(fā)，有大蒜臭味有機(jī)磷酸酯類4/9/202445呼吸系統(tǒng)經(jīng)口、消化道皮膚、粘膜Point多數(shù)有機(jī)磷為脂溶性吸收迅速可由完整皮膚吸收4/9/202446[中毒機(jī)制]有機(jī)磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化膽堿酯酶，使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。

膽堿酯酶的“老化”（aging）:磷?；憠A酯酶的烷氧基斷裂，生成更加穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶，這種現(xiàn)象稱為“老化”4/9/202447【中毒癥狀】廣泛而多樣，分急性毒性和慢性毒性。1．急性毒性輕度：M中度：M+N重度：M+N+中樞(先興奮后抑制→昏迷、呼吸中樞麻痹）2.慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他4/9/202448M樣作用癥狀虹膜括約肌、睫狀肌興奮，腺體分泌增加，平滑肌收縮加強(qiáng)瞳孔縮小，視物模糊，流涎，出汗；心動(dòng)過緩，血壓下降支氣管分泌物增多，支氣管痙攣，呼吸困難，嚴(yán)重者肺水腫惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，大小便失禁4/9/202449M＋N樣作用癥狀激動(dòng)N2受體肌肉震顫，抽搐嚴(yán)重者，肌無力甚至呼吸麻痹激動(dòng)N1受體引起交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮，可出現(xiàn)血壓升高4/9/202450M＋N＋中樞癥狀對(duì)中樞系統(tǒng)先興奮后抑制出現(xiàn)不安，震顫，譫妄，昏迷血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制，血壓下降呼吸中樞麻痹，致呼吸停止4/9/2024511.清除和避免再吸收毒物毒物:清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉，輸液。2.應(yīng)用特效解毒藥(阿托品、解磷定）（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：一大二干三紅四快五消失（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用3對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。(敵百蟲勿用堿性液洗胃！)【解救原則】4/9/202452三、膽堿酯酶復(fù)活藥

（cholinesterasereactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性。應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒。代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.4/9/202453三、膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）肟類化合物作用機(jī)制：含肟基，對(duì)磷原子有極強(qiáng)的親和力[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.4/9/202454碘解磷定解毒作用機(jī)制4/9/202455［藥理作用］肌注（碘解磷定只能V注射）1.恢復(fù)膽堿酯酶活性：與磷?；疉ChE結(jié)合PAM-磷?；疉ChE復(fù)合物