肺癌常用化療藥物介紹1課件

肺癌化療藥物的分類及作用機理1可編輯課件PPT分類按細(xì)胞周期分細(xì)胞周期特異性藥細(xì)胞周期非特異性藥按來源和藥理學(xué)分

烷化劑抗腫瘤抗生素抗代謝藥植物堿類其它（鉑類、激素等）對生物大分子的作用靶點分

2可編輯課件PPT細(xì)胞周期動力學(xué)細(xì)胞死亡G1SG2M增殖細(xì)胞增殖細(xì)胞G0期細(xì)胞3可編輯課件PPTS期G2期M期G1期靜止期G0烷化劑抗腫瘤抗生素鉑類

抗代謝藥博萊霉素長春堿類紫杉類細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞周期特異性藥物

自然死亡細(xì)胞群4可編輯課件PPT細(xì)胞毒性藥物作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物：烷化劑、鉑類、絲裂霉素影響核酸合成的藥物：抗嘌呤、嘧啶合成藥，阿糖胞苷作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物：放線菌素D、蒽環(huán)類干擾微管蛋白質(zhì)合成藥：長春堿、紫杉類TOPO異構(gòu)酶抑制劑：DUR、VP16、HCPT、CPT-11激素類藥抗雌激素類藥：三苯氧胺、法樂通孕激素類藥：甲羥孕酮、甲地孕酮抗雄激素類藥：氟它胺LH-RH激動劑/拮抗劑：諾雷德、依那通生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑干擾素、白介素、腫瘤壞死因子、胸腺肽

藥理學(xué)分類5可編輯課件PPT嘌呤核苷酸嘧啶6－巰基嘌呤硫鳥嘌呤脫氧核苷酸DNARNA（tRNA、mRNA、核蛋白體）

蛋白質(zhì)微管酶類抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博萊霉素?fù)p傷DNA阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)接三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L－門冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶Ⅰ或Ⅱ放線菌素D抑制RNA合成嵌入DNA長春堿類促使微管解聚紫杉類促使微管聚合羥基脲、脫氧胞苷抑制核苷酸還原酶

作用靶點6可編輯課件PPT間歇給藥連續(xù)給藥口服給藥靜脈給藥靜脈推注靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘內(nèi)注射膀胱內(nèi)注射瘤內(nèi)注射局部給藥動脈給藥動脈推注選擇性動脈灌注+栓塞持續(xù)動脈滴注化療的給藥途徑7可編輯課件PPTNSCLC化療藥物8可編輯課件PPT順鉑（cisplatin，DDP）NSCLC和SCLC治療中，是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案中的常用藥鉑的金屬絡(luò)合物主要作用靶點為DNA作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合屬周期非特異性藥9可編輯課件PPT注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢，亦可達胸、腹腔，極少通過血腦屏障。T1/22日以上，若并用利尿劑T1/2可明顯縮短。主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌，用藥后96小時內(nèi)25％～45％由尿排出。

順鉑（cisplatin，DDP）10可編輯課件PPT用藥劑量：根據(jù)聯(lián)合方案的不同，用藥劑量有所不同。用藥期間，為預(yù)防本品的腎臟毒性需充分水化用前12小時靜滴等滲葡萄糖液2000ml使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液3000-3500ml，并用氯化鉀、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量2000-3000ml治療過程中注意血鉀、血鎂變化，必要時需糾正低鉀、低鎂順鉑（cisplatin，DDP）11可編輯課件PPT1、消化道反應(yīng)：嚴(yán)重的惡心、嘔吐為主要的限制性毒性。急性嘔吐一般發(fā)生于給藥后1～2小時，可持續(xù)一周左右。2、腎毒性：累積性及劑量相關(guān)性腎功不良是順鉑的主要限制性毒性，一般劑量每日超過90mg/m2即為腎毒性的危險因素。主要為腎小管損傷。急性損害一般見于用藥后10～15天，血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）增高，肌酐清除率降低，多為可逆性，反復(fù)高劑量治療可致持久性輕至中度腎損害。目前除水化外尚無有效預(yù)防本品所致的腎毒性的手段。順鉑（cisplatin，DDP）12可編輯課件PPT3、神經(jīng)毒性：神經(jīng)損害如聽神經(jīng)損害所致耳鳴、聽力下降較常見。末梢神經(jīng)毒性與累積劑量增加有關(guān)，表現(xiàn)為不同程度的手、腳套樣感覺減弱或喪失，有時出現(xiàn)肢端麻痹、軀干肌力下降等，一般難以恢復(fù)。癲癇及視神經(jīng)乳頭水腫或球后視神經(jīng)炎則較少見；4、骨髓抑制：骨髓抑制（白細(xì)胞和/或血小板下降）一般較輕，發(fā)生幾率與每療程劑量有關(guān)，若≤100mg/m2，發(fā)生機率約10～20％，若劑量≥120mg/m2，則約40％，但亦與聯(lián)合化療中其它抗癌藥骨髓毒性的重疊有關(guān)。5、過敏反應(yīng)：可出現(xiàn)臉腫、氣喘、心動過速、低血壓、非特異斑丘疹類皮疹。6、其它：心臟功能異常、肝功能改變少見。順鉑（cisplatin，DDP）13可編輯課件PPT卡鉑（carboplatin，CBDCA）NSCLC和SCLC治療中，是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案中的常用藥第二代鉑類復(fù)合物主要作用靶點為DNA作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，破壞DNA而抑制腫瘤的生長。

屬周期非特異性藥14可編輯課件PPT固態(tài)卡鉑對光較穩(wěn)定，在水溶液中不穩(wěn)定，易發(fā)生降解，降解產(chǎn)物有二水二氨合鉑，紫外光照射加速其降解卡鉑在5%葡萄糖中，前6h是穩(wěn)定的，但在25℃24h損失2%；在0.9%氯化鈉溶液中24h損失5%，在37℃溫度下24h則損失10%。故應(yīng)避光并使用不含氯的溶液溶解卡鉑?？ㄣK（carboplatin，CBDCA）15可編輯課件PPT卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合較少，呈二室開放模型，主要經(jīng)腎小球過濾排泄?？ㄣK在人血漿中半衰期較長，t1/2為29小時。給予病人靜脈滴注20-520mg/m2/h，24小時尿中排出鉑67％(63％-73％)?？ㄣK（carboplatin，CBDCA）16可編輯課件PPT使用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，應(yīng)在8小時內(nèi)用完，并避光無需預(yù)處理和水化，避免漏于血管外根據(jù)聯(lián)合方案不同和肌酐清除率計算用藥劑量Calvert提出的公式總劑量（mg）=設(shè)定AUC×(GFR+25)Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)]

Ccr

在女性按計算結(jié)果×0.85卡鉑（carboplatin，CBDCA）17可編輯課件PPT骨髓抑制為劑量限制毒性，一般發(fā)生在用藥后的14~21日，白細(xì)胞與血小板在用藥21日后達最低點，通常在用藥后30日左右恢復(fù)；粒細(xì)胞的最低點發(fā)生于用藥后21～28日，通常在35日左右恢復(fù)；白細(xì)胞與血小板減少與劑量相關(guān)，有蓄積作用肌酐清除率＜60ml/分患者發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的危險性增加注射部位疼痛卡鉑（carboplatin，CBDCA）18可編輯課件PPT

較少見的毒副反應(yīng)過敏反應(yīng)(皮疹或搔癢，偶見喘咳)，發(fā)生于用藥后幾分鐘之內(nèi)；周圍神經(jīng)毒性：指或趾麻木或麻刺感；耳毒性：高頻率的聽覺喪失首先發(fā)生，耳鳴偶見；視力模糊、粘膜炎或口腔炎；惡心及嘔吐、便秘或腹瀉、食欲減退、脫發(fā)及頭暈，偶見變態(tài)反應(yīng)和肝功能異常?？ㄣK（carboplatin，CBDCA）19可編輯課件PPTMeta-analysis

CisplatinvsCarboplatinJClinOncol22:3852-3859,2004.OverallsurvivalHR,1.050;P=0.515HR,1.106;P=0.03920可編輯課件PPTMeta-analysis

CisplatinvsCarboplatinArdizzonietal.JNCI,2007,99(11):847

順鉑方案的客觀有效率高于卡鉑方案（30%vs24%，p<0.001）21可編輯課件PPTMeta-analysis

CisplatinvsCarboplatinArdizzonietal.JNCI,2007,99(11):847

22可編輯課件PPT紫杉醇（paclitaxel，PTX）

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物紫杉醇通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，會在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂。這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。

同位素示蹤表明，紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。23可編輯課件PPT紫杉醇（paclitaxel，PTX）靜脈注射后，藥物血漿濃度呈雙相曲線，平均t1/2α為16.2min，t1/2β為6.4h。組織分布廣泛，肝、脾、腎、肺及大腸中藥物濃度較高。紫杉醇主要在肝臟代謝，隨膽汁進入腸道，經(jīng)糞便排出體外（>90%）。經(jīng)腎清除只占總清除的1%～8%。24可編輯課件PPT紫杉醇（paclitaxel，PTX）一般臨床使用紫杉醇的程序如下先詢問病人有無過敏史，并查看白細(xì)胞及血小板的數(shù)據(jù)。有過敏史者及白細(xì)胞／血小板低下者應(yīng)慎用。對聚氧乙基代蓖麻油過敏者、中性白細(xì)胞低于1500/mm3者禁用。在給藥12小時和6小時前服用地塞米松20mg，給藥前30-60分鐘給予苯海拉明50mg口服或肌注及組胺H2受體阻斷劑如雷尼替丁靜脈注射。常用劑量為135-175mg／m2，應(yīng)先將注射液加于生理鹽水或5％葡萄糖液500-1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器，應(yīng)用特制的膠管及0.22μm的微孔膜濾過。滴注開始后每15分鐘應(yīng)測血壓、心率、呼吸一次，注意有無過敏反應(yīng)。一般滴注3小時。25可編輯課件PPT紫杉醇（paclitaxel，PTX）1、過敏反應(yīng)：發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。幾乎所有的反應(yīng)發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。

2、骨髓抑制：為主要劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，血小板降低少見，一般發(fā)生在用藥后8～10日。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞發(fā)生率為47%，嚴(yán)重的血小板降低發(fā)生率為5%。貧血較常見。

3、神經(jīng)毒性：周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為62%，最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為6%。26可編輯課件PPT紫杉醇（paclitaxel，PTX）4、心血管毒性：可有低血壓和無癥狀的短時間心動過緩。肌肉關(guān)節(jié)疼痛：發(fā)生率為55%，發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)，發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性。

5、胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉和黏膜炎發(fā)生率分別為59%，43%和39%，一般為輕和中度。6、肝臟毒性：為ALT，AST和AKP升高。7、脫發(fā)：發(fā)生率為80%。

8、局部反應(yīng)：輸注藥物的靜脈和藥物外滲局部的炎癥。27可編輯課件PPT多烯紫杉醇（Docetaxel，DTX）作用機制與紫杉醇相同，加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時間長，這是本品在體外試驗中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。

28可編輯課件PPT多烯紫杉醇（Docetaxel，DTX）按劑量100mg/m2靜滴本品約1-2h，體內(nèi)平均分布容積為113L，t1/2α為4min，t1/2β為36min，t1/2γ約為11.2h。體內(nèi)清除率約為20L/h.m2，具有高蛋白結(jié)合率和低腎排泄率。在肝中代謝，主要經(jīng)膽道從糞便排出，而經(jīng)尿排泄僅占所給劑量5%～7%肝功能異常者使本品在體內(nèi)清除率減少，但年齡差異對本品在體內(nèi)的藥動學(xué)無明顯改變。

29可編輯課件PPT推薦劑量：每三周75mg/m2滴注一小時。除有禁忌癥外，所有人在接受泰索帝治療前均必須預(yù)服藥物：口服糖地塞米松，在泰索帝滴注一天前服用，每天16mg(例如：每日２次，每次8mg)，持續(xù)3天中性粒細(xì)胞數(shù)目低于1500/mm3或肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人禁用。治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)一周以上低于500/mm3，出現(xiàn)嚴(yán)重或蓄積性皮膚反應(yīng)或外周神經(jīng)癥狀，劑量應(yīng)酌情遞減。多烯紫杉醇（Docetaxel，DTX）30可編輯課件PPT骨髓抑制－中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重。過敏反應(yīng)一部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，包括主要見于手、足、也可發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通?？赡茉诘巫⑻┧鞯酆笠恢軆?nèi)發(fā)生，但可在下次滴注前恢復(fù)。體液潴留包括水腫，也有報道極少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液，腹水，心包積液，毛細(xì)血管通透性增加以及體重增加。多烯紫杉醇（Docetaxel，DTX）31可編輯課件PPT可能發(fā)生惡心，嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。臨床試驗中曾有神經(jīng)毒性的報道。心血管不良反應(yīng)極少發(fā)生。其它不良反應(yīng)包括：脫發(fā)，無力，粘膜炎，關(guān)節(jié)痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應(yīng)。

多烯紫杉醇（Docetaxel，DTX）32可編輯課件PPT培美曲塞（pemetrexed，PEM）培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。作用位點：胸苷酸合成酶(TS)

二氫葉酸還原酶（DHFR）甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（GARFT）

33可編輯課件PPT培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70％-90％的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min(肌酐消除率是90mL/m)，肌酐清除率>45ml/min的患者不需調(diào)整劑量，肌酐清除率<45ml/min的患者不建議使用本品對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時；隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學(xué)參數(shù)，培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81％，且不受腎功能影響。

培美曲塞（pemetrexed，PEM）34可編輯課件PPT500mg/m2，每支500mg藥品用20mL0.9%的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解成濃度為25mg/mL的本品溶液，生理鹽水稀釋至100ml，10分鐘滴完。預(yù)服地塞米松(或相似藥物)可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品給藥前1天、給藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。培美曲塞（pemetrexed，PEM）35可編輯課件PPT培美曲塞（pemetrexed，PEM）維生素補充一為了減少毒性反應(yīng)，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量是400μg：維服用時間：第一次給予本品治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21天可停服。第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，劑量1000μg，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進行。36可編輯課件PPT主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血。還有發(fā)熱、感染、口腔炎/咽炎、皮疹/脫皮。

培美曲塞（pemetrexed，PEM）37可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）吉西他濱（dFdC）在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過核苷激酶的作用轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP）。首先，dFdCDP抑制核苷酸還原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷產(chǎn)生受抑制，特別是dCTP。其次，dFdCTP和dCTP競爭摻入至DNA鏈中（自增強作用）。小部分的吉西他濱還可以摻入RNA分子中。因此，細(xì)胞內(nèi)dCTP量減少更加有利于dFdCTP摻入到DNA鏈中。DNA聚合酶ε不能去除摻入的吉西他濱及修復(fù)延長的DNA鏈。吉西他濱摻入DNA鏈后延長的DNA鏈中就多了一個核苷酸。38可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）其作用具有細(xì)胞周期特異性，主要作用于DNA合成期，即S期細(xì)胞，在一定的條件下，可以阻止由G1期向S期的進展。39可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）本品在靜注后，很快分布到體內(nèi)各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。本品僅有少數(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)合，能被胞苷脫氨酸在肝臟、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10%的原藥與代謝物從尿中排泄40可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）每瓶（含吉西他濱200mg）至少注入0.9%氯化鈉注射液5ml（含吉西他濱濃度≤40mg/ml），振搖使溶解，給藥時所需藥量可用0.9%氯化鈉注射液進一步稀釋，配制好的吉西他濱溶液應(yīng)貯存在室溫并在24小時內(nèi)使用，吉西他濱溶液不得冷藏，以防結(jié)晶析出。靜脈滴注30分鐘滴注藥物時間延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。41可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）血液系統(tǒng)：可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。骨髓抑制常常為輕到中度，多為中性粒細(xì)胞減少。血小板減少也比較常見。消化系統(tǒng)：約2/3的病人發(fā)生肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶的異常，但多為輕度，非進行性損害，無需停藥。肝功能受損的病人使用吉西他濱應(yīng)特別警慎。約1/3的病人出現(xiàn)惡心和嘔吐反應(yīng)。腎臟：近一半的病人用藥后可出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，極少伴有臨床癥狀和血清肌酐與尿素氮的變化，然而，報告有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。

42可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）過敏：約25%的病人可有皮疹，10%的病人可出現(xiàn)瘙癢滴注吉西他濱過程中，不到1%的病人可發(fā)生支氣管痙攣，痙攣一般為輕度，且持續(xù)短暫，但可能需要胃腸道外的給藥治療。有報告約10%的病人在用藥后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生呼吸困難，這種呼吸困難常常持續(xù)短暫、癥狀輕，幾乎很少需要調(diào)整劑量，大多無需特殊治療，其發(fā)病機制不清，與吉西他濱的關(guān)系也不清楚。大約20%的病人有類似于流感的表現(xiàn)，大多癥狀較輕，短暫，且為非劑量限制性，水楊酸類藥物可減輕癥狀。43可編輯課件PPT吉西他濱（Gemcitabine，GEM）水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約為30%，部分病人可出現(xiàn)面部水腫。肺水腫的發(fā)生率約1%。水腫/周圍性水腫常常由輕到中度、幾乎不影響用藥劑量，部分病人伴有局部疼痛、停止用藥（吉西他濱）后常自行逆轉(zhuǎn)。13%的病人脫發(fā)（常為輕度），10%病人嗜睡，8%病人腹瀉，7%的病人有口腔毒性（主要為潰瘍及紅斑），6%病人有便秘。曾有低血壓的病例報告，有的研究報告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但無明確的表明是吉西他濱引起的心臟毒性。

44可編輯課件PPT長春瑞濱（Vinorelbine，NVB）長春瑞濱是一半合成的長春花生物堿，主要通過阻滯細(xì)胞有絲分裂過程中的微管形成（促使解聚），使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期。細(xì)胞周期特異性藥物。本品對神經(jīng)細(xì)胞的微管影響較小，故神經(jīng)毒性較低。45可編輯課件PPT長春瑞濱（Vinorelbine，NVB）本品的組織吸收迅速，并廣泛分布于組織中，組織與血的比率為20：80。在肝臟的濃度最高，其次為肺、脾、淋巴器官和股骨，幾乎不透過腦組織。本品的代謝主要發(fā)生在細(xì)胞外，大部分的代謝物通過膽道由糞便排出，并且持續(xù)3-5周，僅10%-15%隨尿排泄，持續(xù)3-5天。

46可編輯課件PPT長春瑞濱（Vinorelbine，NVB）本品必須先用生理鹽水稀釋至1.5-3.0mg/ml(用于靜注)或0.5-2.0mg/ml(用于靜滴)，于短時間（6-10分鐘）內(nèi)經(jīng)靜脈輸入，然后用至少75-125ml生理鹽水沖洗靜脈。必須確認(rèn)注射針頭在靜脈內(nèi)方可開始注射，藥物若滲出靜脈將引起局部強烈刺激反應(yīng)，一旦藥液外漏應(yīng)立即停止注藥，余藥另換靜脈注入。47可編輯課件PPT長春瑞濱（Vinorelbine，NVB）血液系統(tǒng)毒性：粒細(xì)胞減少，中度貧血；粒細(xì)胞減少癥是劑量依賴性的。粒細(xì)胞減少發(fā)生于給藥后的第7～10天，而在之后的7～14天粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)。周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)：一般限于深腱反射降低，麻木少見，偶見感覺異常，長期用藥可出現(xiàn)下肢無力；消化道自主神經(jīng)系統(tǒng)：主要是腸麻痹引起的便秘，麻痹性腸梗阻罕見，偶見惡心嘔吐；呼吸系統(tǒng)系統(tǒng)：可引起呼吸困難或支氣管痙攣，可在注藥后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)發(fā)生；其它：進行性中度脫發(fā)，下頜痛，局部靜脈炎

48可編輯課件PPT依托泊苷（Etoposide，VP-16）為有絲分裂抑制劑,作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，阻礙DNA修復(fù)。實驗發(fā)現(xiàn)這復(fù)合物可隨藥物的清除而逆轉(zhuǎn)，使損傷的DNA得到修復(fù)，降低了細(xì)胞毒作用。延長藥物的給藥時間，可能提高抗腫瘤活性。細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥物（S期及G2期)49可編輯課件PPT依托泊苷（Etoposide，VP-16）人體血藥濃度的半衰期（t1/2）為7小時（3至12小時）。97%與血漿蛋白結(jié)合。血藥濃度持續(xù)時間長短比峰濃度高低更重要.腦脊液中的濃度（給藥2至20小時后）為血藥濃度的1%至10%。44%至60%由腎排泄（其中67%以原形排泄）。糞便排泄僅占16%。50可編輯課件PPT依托泊苷（Etoposide，VP-16）將本品需用量用氯化鈉注射液稀釋，濃度每毫升不超過0.25mg，靜脈滴注時間不少于30分鐘。不得作胸腔、腹腔和鞘內(nèi)注射。51可編輯課件PPT依托泊苷（Etoposide，VP-16）可逆性的骨髓抑制，包括白細(xì)胞及血小板減少，多發(fā)生在用藥后7至14日，20日左右后恢復(fù)正常。食欲減退、惡心、嘔吐、口腔炎等消化道反應(yīng)，脫發(fā)亦常見。若靜脈滴注過速（<30分鐘），可有低血壓，喉痙攣等過敏反應(yīng)。52可編輯課件PPT依托泊苷（Etoposide，VP-16）本品可抑制機體免疫防御機制，使疫苗接種不能激發(fā)人體抗體產(chǎn)生?；熃Y(jié)束后3個月以內(nèi)，不宜接種病毒疫苗。本品與血漿蛋白結(jié)合率高，因此，與其他血漿蛋白結(jié)合的藥物合用可影響本品排泄。

53可編輯課件PPT拓?fù)涮婵担═opotecan）拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I可誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，本藥可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合并阻止這些單股斷鏈的重新連接，產(chǎn)生雙股DNA的損傷，哺乳動物的細(xì)胞不能有效地修復(fù)這些雙股DNA鏈的中斷。其細(xì)胞毒作用是在DNA的合成中，是S期細(xì)胞周期特異性藥物。54可編輯課件PPT拓?fù)涮婵担═opotecan）在體內(nèi)呈二室模型，分布非常快，很輕易分布到肝、腎等血流灌注好的組織。可進入腦脊液中，在腦脊液中有蓄積。與血漿蛋白結(jié)合率為6.6-21.3%。大部分(26-80%)經(jīng)腎臟排泄，其中90%在用藥后12小時排泄，小部分經(jīng)膽汁排泄，腎功能不全的病人對本藥清除率降低，肝功能不全病人對本藥的代謝和毒性與正常人無明顯差異。55可編輯課件PPT拓?fù)涮婵担═opotecan）用無菌注射用水1ml溶解本品1mg比例溶解本品，用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈輸注。由于藥內(nèi)無抗菌成份，故開瓶后須立即使用。推薦劑量為1.2mg/m2/日，靜脈輸注30分鐘。持續(xù)5天，21天為一療程。治療中嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥患者，在其后的療程中劑量減少0.2mg/m2或與G-CSF同時使用。使用從第6天開始，即在持續(xù)5天使用本品后24小時后再用G-CSF。對稍微腎功能不全（CLcr40-60ml/分鐘）一般不需劑量調(diào)整，中度腎功能不全（CLcr20-39ml/分鐘）劑量調(diào)為0.6mg/m256可編輯課件PPT拓?fù)涮婵担═opotecan）血液系統(tǒng):有白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等反應(yīng)。骨髓抑制（主要是中性粒細(xì)胞）是本品的劑量限制性毒性。惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻、腹痛、口腔炎、厭食。脫發(fā)，偶見嚴(yán)重的皮炎及搔癢。頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、全身痛、感覺異常呼吸系統(tǒng):可致呼吸困難。雖然尚不能肯定是否會因此造成死亡，但應(yīng)引起醫(yī)生的重視。

肝臟:有時出現(xiàn)肝功能異常，轉(zhuǎn)氨酶升高。全身:乏力、不適、發(fā)熱。罕見過敏反應(yīng)及血管神經(jīng)性水腫。

57可編輯課件PPT伊立替康（Irinotecan，CPT-11）半合成喜樹堿的衍生物，特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I。在大多數(shù)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，而后者作用于提純的拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性比伊立替康更強。CPT-