藥物化學(xué)課件

藥物化學(xué)授課教師：阮科kruan@，生科院243參考教材：藥物化學(xué)總論（第3版）郭宗儒，科學(xué)出版社抗癌藥物的化學(xué)與藥理學(xué)，原著Thurston,D.E.,主譯劉吉成，人民衛(wèi)生出版社藥物化學(xué)（第6版）鄭虎，人民衛(wèi)生出版社藥物化學(xué)（第2版）尤啟冬，化學(xué)工業(yè)出版社癌癥藥物設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)，StephenNeidle,科學(xué)出版社成績(jī)：期末70%，作業(yè)30%(5-6次開(kāi)放型作業(yè)，一般布置一周后交，回答問(wèn)題即得滿(mǎn)分；推遲一周內(nèi)交得及格分，再逾期0分）

資料下載:/courses/1Agenda藥物發(fā)現(xiàn)整體框架:藥物作用的靶標(biāo)、知識(shí)價(jià)值、首創(chuàng)藥物、模擬創(chuàng)新、雙靶標(biāo)藥物、老藥新用藥物篩選與設(shè)計(jì)（先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、單克隆抗體，計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)）藥代動(dòng)力學(xué)PKPD（藥代過(guò)程、動(dòng)力學(xué)參數(shù)、吸收、分布、轉(zhuǎn)化、消除；前藥、軟藥）藥物的構(gòu)效關(guān)系（藥效團(tuán)、毒性基團(tuán)、構(gòu)象、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效、活性測(cè)定）心血管類(lèi)藥物（鈣通道阻滯劑、鈉鉀通道阻滯劑、血管緊張素、NO供體、強(qiáng)心藥、調(diào)血脂藥）中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗癌藥物（抗代謝藥、DNA藥物、抗微觀蛋白劑、分子靶向藥、個(gè)體化治療）2PharmaceuticalIndustryRevenue(2008):$23.8BEmployees:55.2KRevenue(2009):$32.8BEmployees:63KRevenue(2009):$45BEmployees:99.8KRevenue(2009):$50BEmployees:116.5KRevenue(2009):$18.8BEmployees:28K~$0.5M/employeeRevenue(2009):$21.8BEmployees:40.4KRevenue(2009):$44BEmployees:105KRevenue(2009):$45BEmployees:99.9KRevenue(2009):$62BEmployees:115.5KRevenue(2009):$30.7BEmployees:73K342020全球制藥公司排行榜排行藥企名稱(chēng)所屬?lài)?guó)家年度銷(xiāo)售額（億$）研發(fā)費(fèi)用（億$）1羅氏瑞士474.92113.012諾華瑞士472.0284.843艾伯維美國(guó)443.4158.34強(qiáng)生美國(guó)431.4995.635百時(shí)美施貴寶美國(guó)419.0392.376默沙東美國(guó)414.3592.317賽諾菲法國(guó)358.0258.98輝瑞美國(guó)356.0888.849葛蘭素史克英國(guó)305.8559.0810武田日本278.9643.9316拜耳德國(guó)189.9531.3234云南白藥中國(guó)47.410.2638恒瑞醫(yī)藥中國(guó)42.037.14民間醫(yī)學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)生物測(cè)定發(fā)現(xiàn)苗頭化合物HittoLead1980以前主要模式：PhaseIIIPhaseIIPhaseIPreclinicalDevelopmentDrugCandidateLeadoptimization發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)確認(rèn)新靶標(biāo)1980~上市研究階段（Research）開(kāi)發(fā)階段（Development）原料藥、制劑藥效、藥代藥動(dòng)、安全性1.1藥物發(fā)現(xiàn)模式5以表型為基礎(chǔ)的研究模式以生物靶標(biāo)為核心的研究模式6CandidateDrugFirstinhumanDrugsafetyanddosageEfficacyLaunchPhaseIIIPhaseIIPhaseITargetIdentificationLead

GenerationLeadOptimisationPreclinicalDevelopment$$$$$$$$$$$-$$$$$$$$$$$$$$

Pauletal,NatureReviewsDrugDiscovery,2010,9,203HighRisk,Highinvestment,Highreward>$1billion,12years!Developmentisfarmoreexpensivethandiscovery–don’tfaillateDiscoverybottlenecksValidatedtargetsQualityHits&subsequentLeadsOptimisationoftheLeadsOnlyqualitycompoundsshouldleaveDiscovery(前面10%的貢獻(xiàn)度決定后面90%的命運(yùn)）1.2DrugDiscoveryProcess78靶標(biāo)確認(rèn)沒(méi)有或僅有較弱的證據(jù)表明靶標(biāo)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，存活，侵入或擴(kuò)散有重要意義遺傳或化學(xué)證據(jù)表明靶標(biāo)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，存活，侵入或擴(kuò)散有重要意義遺傳和化學(xué)證據(jù)都表明靶標(biāo)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，存活，侵入或擴(kuò)散有重要意義檢測(cè)技術(shù)(assayfeasibility)尚無(wú)非活體檢測(cè)手段，或所需試劑有明顯局限性已有非活體檢測(cè)手段，有開(kāi)發(fā)為板模式的可行性已有板模式的分析檢測(cè)手段，并可在合理時(shí)間范圍內(nèi)提供足量的蛋白可藥性新型的靶標(biāo)體系，尚無(wú)已知的抑制劑或底物類(lèi)似物靶標(biāo)體系或抑制物已有一定研究報(bào)道對(duì)靶標(biāo)體系的機(jī)制有較為清晰的理解，小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)具有類(lèi)似藥物的物化特性或有基因家族中的臨床前導(dǎo)物。毒性已有宿主類(lèi)似物，但缺乏結(jié)構(gòu)，化學(xué)或其它證據(jù)表明選擇性抑制的可能性已有宿主類(lèi)似物，有一定的結(jié)構(gòu)，化學(xué)或其它證據(jù)表明選擇性抑制的可能性具有針對(duì)癌細(xì)胞的特異性，或已知的宿主類(lèi)似物對(duì)人體健康并非必要結(jié)構(gòu)信息尚無(wú)靶標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)或相關(guān)的同族體不含配基的靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)已知，或結(jié)構(gòu)解析度較低（大于2.3埃），或相關(guān)同族體和配基的結(jié)構(gòu)已知高解析度的蛋白-配基復(fù)合體結(jié)構(gòu)已知Frearsonetal.TrendsinParasitology2007●●●1.2.1交通燈系統(tǒng)評(píng)估藥物靶標(biāo)9首創(chuàng)藥物和模擬創(chuàng)新藥物PioneeringdrugFollow-ondrug(me-too/mebetter)目標(biāo)FirstinclassBestinclass靶標(biāo)全新已知藥物結(jié)構(gòu)未知已知化學(xué)空間大局限市場(chǎng)暫無(wú)競(jìng)爭(zhēng)，投入大，風(fēng)險(xiǎn)大競(jìng)爭(zhēng)激烈，投入較小，風(fēng)險(xiǎn)較小驅(qū)動(dòng)力生物化學(xué)模擬創(chuàng)新必要性：首創(chuàng)藥物有巨大的優(yōu)化空間路徑清晰，成功率高克服耐藥性IPSidenafil(Viagra)VardenafilUdenafil靶標(biāo)：PDE5(phosphodiesterasetype5)10雙靶標(biāo)藥物多種藥物組合作用于多靶標(biāo)的單一化合物(表12-3）兩個(gè)受體的調(diào)節(jié)劑：如GPCR兩個(gè)酶的抑制劑：如Kinase活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似作用于受體和酶的雙功能分子作用于受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/離子通道的雙功能分子Lapatinib（breastcancer)：EGFR/HER2kinase抑制劑Terbogrel(抗血栓)：抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受體11老藥新用（NewDrugIndication）雜泛性（Promiscuity）SelectiveOptimizationofsideactivity(SOSA)藥物有適宜的物理化學(xué)性質(zhì)良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)安全性?xún)?yōu)化的結(jié)構(gòu)/活性新穎性5-HT從抗菌藥到提高認(rèn)知能力藥物磺胺化合物發(fā)現(xiàn)5-HT6A受體拮抗劑121800s:化學(xué)手段提取有效成分（阿片--〉嗎啡；茶葉--〉咖啡因）1960s:從天然產(chǎn)物中篩選1970s:計(jì)算化學(xué)，例如定量構(gòu)效關(guān)系1980s:基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)(SBDD)1990s:組合化學(xué)，高通量篩選(HTS)2000s:基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)(FBDD)1.2.2藥物篩選13WhereDoLeadsComeFrom?LeadsStructural&Fragment-basedmethodsFastFollowers–“me-too”ViagaraHTSVirtualScreening(predictive)14不適宜的苗頭化合物：非特異性作用、藥代動(dòng)力學(xué)不合理、物化性質(zhì)差、毒副作用大、作用機(jī)制不明、沒(méi)有獲得專(zhuān)利的可能性?；钚圆⒎敲珙^化合物的唯一指標(biāo)。配體效率：LE=RTln(KD)/HACLEimprovesfrom~0.3to~0.5duringhitstoleads(H2L) 1.2.3苗頭化合物

先導(dǎo)化合物（hittolead)15先導(dǎo)化合物或HTS苗頭化合物標(biāo)準(zhǔn)ProfileComponentTargetClaimIndicationsWhatareyoutreating&howInvitroactivity&MOAIC50v’stargetGI50Co-dosing?PKDMLowdrug:druginteractionpotential(IC50Cyp450>10mM)hERGIC50>30mMGoodmetabolicstabilityinselectedspeciesLowtomoderateClwithacceptablet1/2FormulationPreclinicalActivity&TargetModulationTolerability–cfwithdoseSingleorco-doseToxicityAcceptabletherapeuticwindowDoseRegimen&Routei.v.ororal?Once-a-day/week–dosinginterval?Dosedwithanothercompound?對(duì)比藥物化學(xué)總論p558表12-116提高活性和選擇性:對(duì)同源蛋白或蛋白亞型,i.e.,homolog/isoform,是否有作用？

副反應(yīng)細(xì)胞和功能性試驗(yàn)評(píng)估活性：親和力≠生物功能代謝穩(wěn)定性：克隆的人細(xì)胞色素P450，試驗(yàn)是否是重要的CYP亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。肝微粒體和肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn)評(píng)價(jià)代謝類(lèi)型及速率整體動(dòng)物的初步藥代動(dòng)力學(xué)：嚙齒動(dòng)物或犬評(píng)價(jià)口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血漿中濃度和時(shí)間關(guān)系（Cmax,Tmax,AUC），消除半衰期和清除率等溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性：調(diào)整分子的親水-親脂性，消除化學(xué)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。安全性：高于藥理有效濃度（劑量）下試驗(yàn)化合物的不良反應(yīng)/毒性，進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)和對(duì)心肌hERG鉀離子通道抑制試驗(yàn)。1.2.4先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LO）17Ligand&DrugADrug…Meets(unmet)medicalneedNotadverselytoxicforthediseaseitistreatingPotentinvivo,appropriatedurationofaction:lowdoseSelectiveforthetarget(s)Canbemanufacturedreadily(acceptablecostofgoods)PatentableALigand(eginhibitor,lead)…HighaffinityforthetargetinvitroDependsonoptimalmolecularproperties(shape,electronics)forinteractionwiththeactivesite–determinedbyStructureActivityRelationships(SAR)Alldependonthephysiochemicalproperties,i.e.,structureofthecompounds18TheHeartofDrugDiscoveryEnumerationofallmoleculesbeingconsideredforsynthesisAnalyseDesignMakeTestAnalyseExclusionsbasedontypeofmoleculesbeingsoughtMake(synthesis)Physicalqualitycrucial!TestQualitydatacritical!MultiplepropertycalculationsDesignCompoundqualityset19LeadGenerationTargetID&SelectionHitIdentificationLeadIdentificationLeadOptimisationCandidateDrugHILILOLeadGenerationHIPhaseClone&expresstargetBuildascreeningcascadeCreatechemicalequity(HitIdentificationstrategy)Characterise&selectpreferredchemicalseriesProgressTV&startdevelopingPDmodelsLIPhaseExpandchemistryDeliver1-3chemicalseries(orterminate)Characteriseseries&de-riskUnderstandingtargetPKPDEarlysafety(expt.&insilico)3–4years20新藥系指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCE（newchemicalentities）首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)1.2.5NewDrugs1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛在NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書(shū)，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書(shū)，22項(xiàng)）3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20－30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類(lèi)試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例21發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年222324NatureReviewsDrugDiscovery12,569(2013)25Topdrugsandcompaniesbysalesin201726定義：藥物化學(xué)（MedicinalChemistry）是建立在化學(xué)學(xué)科和醫(yī)學(xué)、生物學(xué)科基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成新的活性化合物，研究構(gòu)效關(guān)系，解析藥物的作用機(jī)理，創(chuàng)制并研究用于預(yù)防、診斷和治療疾病藥物的一門(mén)學(xué)科。設(shè)計(jì)、合成、作用機(jī)理、開(kāi)發(fā)新藥研究任務(wù)：現(xiàn)有的化學(xué)藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成方法、代謝、作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系新藥研究：開(kāi)發(fā)新藥的途徑和方法，設(shè)計(jì)新藥的原理和方法，開(kāi)發(fā)高效、高選擇性、低毒的新藥27發(fā)展前景與化學(xué)學(xué)科有關(guān)（化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物制備、構(gòu)效關(guān)系；相關(guān)學(xué)科：有機(jī)化學(xué)、