緩控釋制劑專業(yè)講座

緩控釋制劑專業(yè)講座緩控釋制劑專業(yè)講座第1頁本章學(xué)習(xí)要求掌握緩（控）釋制劑概念和特點(diǎn)。掌握緩（控）釋制劑釋藥原理及方法。了解緩（控）釋制劑處方和制備工藝。掌握緩（控）釋制劑處方設(shè)計和體內(nèi)外評價方法。緩控釋制劑專業(yè)講座第2頁（一）緩釋制劑緩釋制劑（sustainedreleasepreparations）系指用藥后能在較長時間內(nèi)連續(xù)釋放藥品以到達(dá)長期有效作用制劑。第一節(jié)基礎(chǔ)概況一、相關(guān)概念緩控釋制劑專業(yè)講座第3頁釋放吸收緩控釋制劑專業(yè)講座第4頁控釋制劑（controlledreleasepreparation）系指藥品能在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)制劑。廣義地講，控釋制劑包含控制釋藥速度、部位和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑范圍。藥品傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS），經(jīng)過適宜制劑伎倆使藥品在必要時間內(nèi)，在適宜部位按一定速度釋放，并在較長時間內(nèi)維持有效血藥濃度，或使藥品載體抵達(dá)特定靶器官釋放藥品，以降低毒副作用、提升療效。（二）控釋制劑緩控釋制劑專業(yè)講座第5頁緩控釋制劑專業(yè)講座第6頁中國藥典定義：緩釋制劑：指在要求釋放介質(zhì)中，按要求遲緩地非恒速釋放藥品，其與對應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑降低二分之一或給藥頻率比普通制劑有所降低，且能增加患者順應(yīng)性制劑?？蒯屩苿褐冈谝筢尫沤橘|(zhì)中，按要求遲緩地恒速或靠近恒速釋放藥品，其與對應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑降低二分之一或給藥頻率比普通制劑有所降低，血藥濃度比緩釋制劑愈加平穩(wěn)，且能增加患者順應(yīng)性制劑。緩控釋制劑專業(yè)講座第7頁遲釋制劑（delayedreleasepreparation）：系指在給藥后不馬上釋放藥品制劑，包含腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。（三）遲釋制劑緩控釋制劑專業(yè)講座第8頁二、緩控釋制劑特點(diǎn)1、對半衰期短或需要頻繁給藥藥品，能夠降低服藥次數(shù)，提升病人服藥順應(yīng)性。2、使血藥濃度平穩(wěn)，防止峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥品毒副作用。3、能夠發(fā)揮藥品最正確治療效果，降低用藥總劑量。4、實現(xiàn)定速、定位釋藥，愈加適合疾病治療。緩控釋制劑專業(yè)講座第9頁三、緩控釋制劑不足1、在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)整靈活性降低，如碰到特殊情況，不能馬上停頓治療；2、緩控釋制劑是基于健康人群平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計，當(dāng)藥品在病理狀態(tài)體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案；3、緩控釋制劑制備成本較昂貴。緩控釋制劑專業(yè)講座第10頁四、普通劑型與緩、控釋制劑比較緩釋制劑是普通劑型與控釋劑型之間過渡形式，盡管緩釋制劑在普通制劑基礎(chǔ)上，藥品釋放相對延緩，釋藥時間相對延長，不過這種劑型藥品延緩釋放不穩(wěn)定，釋藥時間無嚴(yán)格控制，故與控釋藥品有本質(zhì)區(qū)分，二者有效生物利用度高低，藥效長短強(qiáng)弱，副作用多少，大小皆不相同。緩控釋制劑專業(yè)講座第11頁緩控釋制劑專業(yè)講座第12頁速釋制劑緩釋制劑控釋制劑血濃時間毒性范圍治療范圍緩控釋制劑專業(yè)講座第13頁（1）主要目標(biāo)不一樣

緩釋制劑主要是延緩釋放，而不包含使難溶藥品釋放加緊。控釋制劑主要控制釋放速率，包含使難溶藥品釋放加緊。五、緩釋制劑與控釋制劑比較（2）釋藥類型不一樣緩釋包含藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制劑。

控釋對藥劑要求嚴(yán)格，主要為均勻基質(zhì)全分散控制溶解型制劑和膜控釋、滲透壓控釋。緩控釋制劑專業(yè)講座第14頁（3）釋藥規(guī)律不一樣緩釋制劑釋藥速率不穩(wěn)定，服從一級速率方程或Higuchi方程。控釋制劑釋藥速率恒定，符合零級動力學(xué)方程。（4）釋藥準(zhǔn)確度不一樣緩釋對血藥濃度和有效連續(xù)時間要求不嚴(yán)，比普通制劑稍好，為控釋制劑過渡產(chǎn)物?？蒯屢髧?yán)格控制血藥濃度和有效連續(xù)時間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制。緩控釋制劑專業(yè)講座第15頁六、緩釋控釋制劑分類1、骨架型緩、控釋制劑：包含親水凝膠骨架片、蠟質(zhì)骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。2、膜控型緩、控釋制劑：包含微孔包衣片、腸溶膜控釋片、膜控小片和膜控小丸等。3、滲透泵控釋制劑。4、植入型緩、控釋制劑。5、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。6、脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)。緩控釋制劑專業(yè)講座第16頁第二節(jié)緩（控）釋制劑釋藥原理與處方設(shè)計一、釋藥原理和方法緩（控）釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。藥品以分子或微晶、微粒形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑。藥品被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。緩控釋制劑專業(yè)講座第17頁（一）溶出原理假設(shè)固體表面藥品濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥品濃度為C，藥品從固體表面經(jīng)過邊界層擴(kuò)散進(jìn)入溶液主體，藥品溶出速度用Noyes-Whitney方程描述：式中，K－溶出常數(shù)(K=D/V)；D－藥品擴(kuò)散系數(shù)；－擴(kuò)散層邊界厚度；V－溶出介質(zhì)量；S－溶出界面面積。在漏槽條件下，C→0：緩控釋制劑專業(yè)講座第18頁依據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，經(jīng)過降低藥品溶解度，增大藥品粒徑，以降低藥品溶出速度到達(dá)長期有效作用，詳細(xì)方法有：1、制成溶解度小鹽或酯，如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯。2、與高分子化合物生成難溶性鹽，如鞣酸與生物堿類藥品可形成難溶性鹽。3、控制粒子大小，藥品表面積減小，溶出速度減慢。緩控釋制劑專業(yè)講座第19頁（二）擴(kuò)散原理以擴(kuò)散為主緩、控制劑，藥品首先溶解成溶液后再從制劑中擴(kuò)散出來進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。緩控釋制劑專業(yè)講座第20頁藥品釋放以擴(kuò)散為主結(jié)構(gòu)有以下幾個：1、水不溶性膜材包衣

如EC包制微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：式中，dM/dt－釋放速度；A－面積；D－藥品擴(kuò)散系數(shù)；K－藥品在膜和囊芯之間分配系數(shù)；ΔC－膜內(nèi)外濃度差；L－包衣層厚度。釋放過程可靠近零級過程（若A、D、K、ΔC、L恒定）或是非零級過程（若A、D、K、ΔC、L中有一個或多個改變）。緩控釋制劑專業(yè)講座第21頁2、含水性孔道包衣膜

如MC與EC混合組成膜材，MC起致孔作用，其釋放速度：

式中，dM/dt－釋放速度；A－面積；D－藥品擴(kuò)散系數(shù)；ΔC－膜內(nèi)外濃度差；L－包衣層厚度。釋放過程可靠近零級過程（若A、D、ΔC、L恒定）。緩控釋制劑專業(yè)講座第22頁3、水不溶性骨架片水不溶性骨架緩、控釋制劑中藥品釋放符合Higuchi方程：式中，Q－單位面積在t時間釋放量，D－擴(kuò)散系數(shù)，p－骨架中孔隙率，S－藥品在釋放介質(zhì)中溶解度，－骨架中彎曲原因，A－單位體積骨架中藥品含量。緩控釋制劑專業(yè)講座第23頁利用擴(kuò)散原理到達(dá)緩、控釋作用方法有：（1）包衣含藥丸芯隔離層衣膜緩控釋制劑專業(yè)講座第24頁緩控釋制劑專業(yè)講座第25頁緩控釋制劑專業(yè)講座第26頁（2）制成微囊緩控釋制劑專業(yè)講座第27頁（3）制成不溶性骨架片劑緩控釋制劑專業(yè)講座第28頁（5）制成植入劑（6）制成藥樹脂（4）制成乳劑緩控釋制劑專業(yè)講座第29頁（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合藥品經(jīng)過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。1、骨架系統(tǒng)，如生物溶蝕性骨架系統(tǒng)及親水凝膠型骨架系統(tǒng)，不但藥品可從骨架中擴(kuò)散出來，而且骨架本身也處于溶蝕過程。2、經(jīng)過化學(xué)鍵將藥品與聚合物直接結(jié)合，藥品經(jīng)過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來。3、膨脹型控釋骨架。緩控釋制劑專業(yè)講座第30頁（四）滲透壓原理利用滲透壓原理制成控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥品，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。

1．釋藥小孔

2．片芯

3．半透膜口服滲透泵片基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)圖緩控釋制劑專業(yè)講座第31頁滲透片結(jié)構(gòu)：片芯：由水溶性藥品和水溶性聚合物或其它輔料制成；半滲透膜：外面用水不溶性聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥品不能；釋藥小孔：一端殼頂用適當(dāng)方法（如激光）開一細(xì)孔。緩控釋制劑專業(yè)講座第32頁（五）離子交換作用藥品游離釋放：樹脂＋－藥品-＋X-＝樹脂＋－X-＋藥品＋樹脂-－藥品+＋Y+＝樹脂-－Y+＋藥品-X-和Y+為消化道中離子，交換后游離藥品從樹脂中擴(kuò)散出來。緩控釋制劑專業(yè)講座第33頁二、緩釋、控釋制劑設(shè)計（一）影響口服緩、控釋制劑設(shè)計原因1、理化原因（1）劑量大小普通認(rèn)為0.5~1.0g單劑量是常規(guī)制劑最大劑量，一樣適合于緩、控制劑。（2）pKa、解離度和水溶性設(shè)計緩釋制劑時，對藥品溶解度要求下限已經(jīng)有文件報道為0.1mg/ml。緩控釋制劑專業(yè)講座第34頁（3）分配系數(shù)當(dāng)分配系數(shù)高時，則藥品脂溶性大，水溶性小，在體內(nèi)滯留時間長；分配系數(shù)低，則透過脂質(zhì)膜較困難。（4）穩(wěn)定性口服藥品要同時受酸、堿水解和酶降解作用。緩控釋制劑專業(yè)講座第35頁2、生物原因（1）生物半衰期t1/2>24h，不采取緩釋劑型；t1/2<1h，不宜制成緩釋劑型。（2）吸收釋放速度必須比吸收速度慢。（3）代謝在吸收前有代謝作用藥品，制成緩釋劑型，生物利用度都會降低；大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥品代謝作用含有飽和性。緩控釋制劑專業(yè)講座第36頁（二）緩釋、控釋制劑設(shè)計1、藥品選擇緩、控釋制劑普通適合用于半衰期短藥品（t1/2為2~8h）；t1/2<1或t1/2>12h藥品，普通不宜制成緩、控釋制劑。對于口服緩釋制劑，普通要求在整個消化道都有藥品吸收；含有特定吸收部位藥品，如維生素B2，制成口服緩釋制劑效果不佳?？股仡愃幤?，因為其抗菌效果依賴于峰濃度，故普通不宜制成緩釋制劑。緩控釋制劑專業(yè)講座第37頁溶解度極差藥品制成緩釋制劑也不一定有利。劑量很大、藥效很猛烈以及溶解吸收很差藥品、劑量需要精密調(diào)整藥品、不能在小腸下端有效吸收藥品，普通也不宜制成緩釋制劑。緩控釋制劑專業(yè)講座第38頁適合于制備緩控制劑藥品！抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀等。緩控釋制劑專業(yè)講座第39頁2、設(shè)計要求（1）生物利用度（bioavailability）緩、控釋制劑相對生物利用度普通應(yīng)在普遍制劑80%~120%范圍內(nèi)。若藥品主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計成12小時口服一次；若藥品在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時口服一次。緩控釋制劑專業(yè)講座第40頁（2）峰濃度與谷濃度之比緩、控釋制劑峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。普通半衰期短、治療指數(shù)窄藥品，可設(shè)計為每12小時給藥一次；而半衰期長或治療指數(shù)寬藥品，可設(shè)計為每24小時給藥一次；若設(shè)計成零級釋放型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。緩控釋制劑專業(yè)講座第41頁（1）骨架材料①溶蝕性骨架材料常見有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油等，可延滯水溶性藥品溶解、釋放過程。3、緩釋、控釋制劑輔料②親水性凝膠骨架材料有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波普（carbopol）、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖（殼聚糖，chitosan）等。緩控釋制劑專業(yè)講座第42頁③不溶性骨架材料有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS/RL）、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。緩控釋制劑專業(yè)講座第43頁（2）包衣材料①

不溶性高分子材料如EC等。②腸溶性高分子材料利用其在腸液中溶解特征，在適當(dāng)部位溶解。如醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）等。緩控釋制劑專業(yè)講座第44頁一、緩、控釋劑型釋藥類型1、骨架片（1）親水性凝膠骨架片骨架材料：羥丙甲纖維素（HPMC-K4M、HPMC-K15M）、羥乙基纖維素（HEC）、CMC-Na、海藻酸鈉等。第三節(jié)緩、控釋劑型處方和制備工藝（一）骨架型緩、控釋制劑緩控釋制劑專業(yè)講座第45頁阿米替林緩釋片（50mg/片）【處方】阿米替林50mg

枸櫞酸10mgHPMC（K4M）160mg

乳糖180mg

硬脂酸鎂2mg緩控釋制劑專業(yè)講座第46頁親水凝膠骨架片釋藥機(jī)制：對于溶解度大藥品，其釋放機(jī)制主要表現(xiàn)為藥品在凝膠層中擴(kuò)散為主。對于溶解度小藥品，其釋放機(jī)制主要表現(xiàn)在凝膠層溶蝕過程。緩控釋制劑專業(yè)講座第47頁（2）蠟質(zhì)類骨架片由水不溶但可水溶蝕蠟質(zhì)材料制成，如巴西棕櫚蠟、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。（3）不溶性骨架片骨架材料：乙基纖維素（EC）、聚乙烯、聚氯乙烯等。緩控釋制劑專業(yè)講座第48頁2、緩、控釋顆粒（微囊）壓制片緩控釋制劑專業(yè)講座第49頁3、胃內(nèi)滯留片，又稱胃漂浮片實際是一個不崩解親水性凝膠骨架片，普通在胃內(nèi)滯留達(dá)5-6h。緩控釋制劑專業(yè)講座第50頁緩控釋制劑專業(yè)講座第51頁4、生物黏附片生物黏附高分子聚合物：卡波普（carbopol）、羥丙基纖維素（HPC）、CMC-Na等。緩控釋制劑專業(yè)講座第52頁5、骨架型小丸工藝：旋轉(zhuǎn)滾動制丸法、擠壓-滾圓制丸法和離心-流化制丸法。緩控釋制劑專業(yè)講座第53頁主要適用水溶性藥品，經(jīng)過包衣膜到達(dá)緩、控釋目標(biāo)。包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質(zhì)組成，依據(jù)膜性質(zhì)和需要可加入致孔劑、著色劑、抗黏劑和遮光劑等。（二）膜控型緩、控釋制劑緩控釋制劑專業(yè)講座第54頁當(dāng)前市場上有兩種類型緩釋包衣水分散體：①乙基纖維素（EC），商品名為Surelease（蘇麗絲）；②聚丙烯酸樹脂，商品名為Eudragit（尤特奇）。緩控釋制劑專業(yè)講座第55頁緩控釋制劑專業(yè)講座第56頁1、微孔膜包衣片通常見胃腸道中不溶解聚合物，如醋酸纖維素、聚丙烯酸樹脂等作為包衣材料，包衣液中加入少許水溶性物質(zhì)，如PEG類、PVP、糖和鹽作致孔劑，包在普通片上即成為微孔膜包衣片。甚至將藥品加在包衣膜內(nèi)既作致孔劑，又是速釋個別。緩控釋制劑專業(yè)講座第57頁2、膜控釋小片將藥品與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片（minitablet），其直徑約2~3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。緩控釋制劑專業(yè)講座第58頁3、腸溶膜控釋片膜材料：羥丙基纖維素酞酸酯（HPMCP）、HPMCP與EC混用等。緩控釋制劑專業(yè)講座第59頁4、膜控釋小丸（微丸）微丸（pellets）是指直徑為500-1500μm小球狀口服劑型。由丸芯與控釋薄膜衣兩個別組成，丸芯含藥品和稀釋劑、黏合劑等輔料；包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。含藥丸芯隔離層衣膜緩控釋制劑專業(yè)講座第60頁（三）滲透泵片“一枚忘記吃藥，竟如魔豆般長了芽?！?/p>

緩控釋制劑專業(yè)講座第61頁滲透泵片由藥品、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推進(jìn)劑組成。半透膜材料：醋酸纖維素（CA）、EC等。滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇不一樣混合物。推進(jìn)劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯（分子量3萬~500萬）、PVP（分子量1萬~36萬）等。緩控釋制劑專業(yè)講座第62頁滲透泵片有單室和雙室滲透泵片緩控釋制劑專業(yè)講座第63頁緩控釋制劑專業(yè)講座第64頁（四）植入劑按釋藥機(jī)制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。緩控釋制劑專業(yè)講座第65頁第四節(jié)緩(控)釋制劑體內(nèi)外評價一、體外釋放度試驗1、釋放度方法儀器：溶出儀法I（轉(zhuǎn)籃法）、II（槳法）、III（小杯法）釋放介質(zhì)：脫氣新鮮蒸餾水、稀鹽酸（pH1.2）、磷酸鹽緩沖液（pH3~8）、難溶性藥品可加少許表面活性劑（如SLS等）介質(zhì)體積：150-1000ml，符合漏槽條件，不少于形成藥品飽和溶液量3倍。轉(zhuǎn)速：50~150rpm緩控釋制劑專業(yè)講座第66頁智能溶出儀緩控釋制劑專業(yè)講座第67頁釋藥全過程時間不應(yīng)低于給藥時間間隔，且累積釋放率要求到達(dá)90%以上。緩釋制劑釋藥速率曲線圖中最少選取3個取樣點(diǎn):1.為開始0.5~2h取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約30%，用于考查藥品制劑是否有突釋效應(yīng)；

2.為中間取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約50%，用于確定釋藥特征；

3.最終取樣時間點(diǎn)7~12h，累積釋放率>80%，用于考查釋藥量是否基礎(chǔ)完全?？蒯屩苿┽屗幩俾是€圖中最少選取5個取樣點(diǎn)。2、取樣點(diǎn)設(shè)計緩控釋制劑專業(yè)講座第68頁二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗生物利用度（bioavailability）是指劑型中藥品吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)速度和程度。生物等效性（bioequivalence）是指一個藥品不一樣制劑在相同試驗條件下，給以相同劑量，其主要藥動力學(xué)參數(shù)（AUC、Tmax、

Cmax

）沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。緩控釋制劑專業(yè)講座第69頁1、生物樣品分析方法基礎(chǔ)要求HPLC、HPLC-MS、HPLC-MS-MS。測定方法要求：（1）特異性強(qiáng)，要求能區(qū)分原形藥品、活性代謝產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)；（2）靈敏度高，要求檢測限最少能檢出3-5個半衰期樣品中濃度或能檢測出Cmax1/10-1/20藥品濃度；（3）精密度好，要求方法日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差在中和高濃度時RSD<15%，在低濃度附近RSD<20%；（4）準(zhǔn)確度高，要求回收率普通應(yīng)在85%-115%范圍內(nèi)；（5）線性范圍，標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個待測濃度范圍，不得外推。緩控釋制劑專業(yè)講座第70頁2、試驗方法（1）研究對象生物利用度和生物等效性普通在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康自愿受試者，年紀(jì)普通在18-40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10%，要求最少18-24例。（2）參比制劑選擇我國外已上市相同劑型市場主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。（3）試驗制劑測試樣品應(yīng)為中試放大樣品。緩控釋制劑專業(yè)講座第71頁（4）試驗設(shè)計受試制劑，參比制劑，雙周期交叉隨機(jī)試驗，兩個試驗周期最少要間隔活性物10個半衰期，通常為1周或2周。（5）服藥劑量確實定在進(jìn)行生物利用度研究時，受試制劑和標(biāo)準(zhǔn)參比制劑最好為等劑量。（6）研究過程

受試者禁食過夜（10小時以上），于次日早晨空腹服用受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，按要求在不一樣時間取靜脈血，測定血藥濃度。（7）藥品動力學(xué)分析

進(jìn)行相關(guān)藥品動力學(xué)參數(shù)求算，包含：AUC、Tmax、

Cmax

等。緩控釋制劑專業(yè)講座第72頁三、體內(nèi)外相關(guān)性建立體內(nèi)外相關(guān)性，指是由制劑產(chǎn)生生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生參數(shù)（如AUC、Tmax、

Cmax

），與同一制劑物理化學(xué)性質(zhì)（如體外釋放行為）之間，建立了合理定量關(guān)系。緩控釋制劑專業(yè)講座第73頁第五節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)時辰藥理學(xué)（chronopharmacology），一些疾病發(fā)作顯示出生理節(jié)奏改變?？诜〞r釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystems，擇時釋藥系統(tǒng)）是依據(jù)人體生物節(jié)律改變特點(diǎn)，按照生理和治療需要而定時定量釋藥一個新型給藥系統(tǒng)，亦稱脈沖釋藥。按制備技術(shù)不一樣，可將口服脈沖制劑分為滲透泵定時釋藥系統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)和柱塞型定時釋藥膠囊等。緩控釋制劑專業(yè)講座第74頁1、滲透泵定時釋藥系統(tǒng)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是利用滲透泵技術(shù)制備定時釋藥制劑。緩控釋制劑專業(yè)講座第75頁2、包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣技術(shù)①薄膜包衣片可采取普通片包衣技術(shù)制成，如硫酸沙丁胺醇定時釋藥系統(tǒng)。緩控釋制劑專業(yè)講座第76頁②膜包衣定時爆釋系統(tǒng)定時爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是利用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜時間來控制藥品釋放時間。緩控釋制劑專業(yè)講座第77頁體外釋放百分?jǐn)?shù)體內(nèi)血藥濃度時滯緩控釋制劑專業(yè)講座第78頁（2）壓制包衣技術(shù)壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型。半滲透型脈沖制劑包衣材料主要是蠟類加致孔劑。溶蝕型脈沖制劑常見材料為低黏度羥丙基纖維素，如HPMCE-5、HPMCE-3、HPMCE-50等。膨脹型脈沖壓制包衣片選取材料是有高黏度HPMC、羥乙基纖維素HEC等。緩控釋制劑專業(yè)講座第79頁3、柱塞型定時釋藥膠囊栓塞型定時釋藥膠囊主要由以下幾個別組成：水不溶性膠囊殼體，藥品儲庫，定時塞，水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。當(dāng)定時脈沖膠囊與水性液體接觸時，水溶性膠囊帽溶解，定時塞遇水即膨脹，脫離膠囊體，或溶蝕，或在酶作用下降解，使儲庫中藥品快速釋出（呈脈沖式釋出）。緩控釋