抗原提呈與固有免疫應(yīng)答

關(guān)于抗原提呈與固有免疫應(yīng)答主要教學(xué)內(nèi)容1.抗原提呈細(xì)胞種類與特點(diǎn)2.抗原提呈路徑第2頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天固有性免疫（innateimmunity)

概念:又稱非特異性免疫,是個(gè)體出生時(shí)就具有的天然免疫，通過遺傳獲得,是機(jī)體在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中逐漸建立起來的,其針對(duì)外來異物的范圍廣,不針對(duì)某個(gè)特定的異物抗原,反應(yīng)迅速。

作用:

1.非特異性抗感染免疫作用

2.清除體內(nèi)損傷衰老或畸變的細(xì)胞

3.與特異性免疫應(yīng)答有關(guān)第3頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天固有性免疫的組成屏障結(jié)構(gòu)細(xì)胞分子皮膚黏膜屏障血腦屏障血胎屏障物理、化學(xué)、微生物吞噬細(xì)胞、NK、

T、NKT、B1細(xì)胞補(bǔ)體細(xì)胞因子防御素溶菌酶乙型溶素第4頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗原提呈細(xì)胞(antigen-presentingcell,APC)

攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T細(xì)胞的細(xì)胞。一般指M

、樹突狀細(xì)胞（DC）和B細(xì)胞。專職APC與兼職APC第5頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類與特點(diǎn)

DC因其表面具有許多樹枝狀的突起而得名。它是一類起源于骨髓、散在分布、發(fā)生遷徙的白細(xì)胞，是由形態(tài)、表型和功能不完全相同的多種細(xì)胞組成的細(xì)胞體系。DC是目前發(fā)現(xiàn)的功能最為強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞。一、樹突狀細(xì)胞第6頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）來源與分布:來源于髓系干細(xì)胞髓樣樹突狀細(xì)胞

（myeloidDC)來源于淋巴系干細(xì)胞淋巴樣樹突狀細(xì)胞

（lymphoidDC）第7頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）DC根據(jù)分布或分化程度的不同而命名：表皮、胃腸上皮朗格漢斯細(xì)胞實(shí)質(zhì)器官結(jié)締組織間質(zhì)樹突狀細(xì)胞外周免疫器官胸腺依賴區(qū)胸腺髓質(zhì)區(qū)并指樹突狀細(xì)胞外周免疫器官淋巴濾泡區(qū)濾泡狀樹突狀細(xì)胞分化程度成熟/未成熟DC第8頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天未成熟DC捕獲抗原能力逐漸下降加工處理抗原逐漸減弱遞呈抗原能力逐漸增強(qiáng)共刺激信號(hào)表達(dá)逐漸增強(qiáng)激活T細(xì)胞能力逐漸增強(qiáng)抗原成熟DC第9頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天未成熟DC膜表面受體

未成熟DC攝取加工處理抗原能力強(qiáng)，而提呈抗原激發(fā)特異性免疫應(yīng)答能力弱。第10頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天成熟DC膜表面受體

成熟DC攝取加工處理抗原能力弱，而提呈抗原激發(fā)特異性免疫應(yīng)答能力強(qiáng)。第11頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）DC的生物學(xué)功能1.攝取、加工處理和提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。2.分泌不同的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。誘導(dǎo)Th1分化抗感染和免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)抗體類別轉(zhuǎn)換促進(jìn)T、B活化3.免疫耐受的維持與誘導(dǎo)。第12頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、吞噬細(xì)胞（phagocytes)（一）分類：

單核吞噬細(xì)胞(mononuclearphagocytes)

中性粒細(xì)胞

(neutrophils)第13頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）單核-巨噬細(xì)胞來源與分布:骨髓單核系干細(xì)胞單核細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞巨噬細(xì)胞庫(kù)普弗細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞破骨細(xì)胞其他第14頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）巨噬細(xì)胞表面調(diào)理性受體和非調(diào)理性受體:

１.非調(diào)理性受體(non-opsonicreceptors)

即模式識(shí)別受體(paternrecognitionreceptor,PRR)。

是指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別并結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)的受體。

配體是病原體相關(guān)分子模式

第15頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

甘露糖受體（mannosereceptor,MR）

甘露糖、巖藻糖殘基

清道夫受體（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）TLR2:G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60與LPS活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)（1）模式識(shí)別受體的分類第16頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）病原體相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP)

是指在微生物或其產(chǎn)物上普遍存在的高保守的特定分子結(jié)構(gòu)。常見有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖第17頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天PAMPS共同特征1.只有微生物病原體才能產(chǎn)生PAMPS，而宿主不能。2.PAMPS通常是病原體微生物存活所必須的。eg.只有細(xì)菌才能合成脂多糖，而宿主不能。3.PAMPS通常是所有類型的病原體共有的不變結(jié)構(gòu)。eg.所有的G-菌都有LPS,由此宿主的LPS模式識(shí)別受體能監(jiān)測(cè)到任何類型的G-菌感染的存在。InnateImmunity.

RuslanMedzhitov,Ph.D.&CharlesJaneway,Jr.,M.D.NEngJMed,2000,343(5):338第18頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2.調(diào)理性受體（opsonicreceptors）

FcγR、C3bR抗體介導(dǎo)的調(diào)理作用、補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用第19頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能

1、識(shí)別、清除病原體等抗原性異物

（1）巨噬細(xì)胞對(duì)病原體等抗原性異物的識(shí)別

（2）巨噬細(xì)胞對(duì)抗原性異物的殺傷消化和清除第20頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天識(shí)別結(jié)合形成吞噬體形成吞噬溶酶體第21頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

巨噬細(xì)胞對(duì)抗原性異物的殺傷消化和清除

抗原性異物經(jīng)識(shí)別結(jié)合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴殺菌系統(tǒng)殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈抗原肽－MHC復(fù)合物第22頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.巨噬細(xì)胞參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)被募集、活化（炎癥因子）趨化作用：充血水腫：殺菌與損傷：MIP-1/、MCP-1、IL-8多種CK、炎癥介質(zhì)CK、胞外酶第23頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天IFN(TNFTNFNitricOxide3、對(duì)腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用第24頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、加工提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答第25頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、免疫調(diào)節(jié)作用第26頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗原提呈過程中，B細(xì)胞通過抗原特異性受體富集抗原并使之內(nèi)化，在抗原濃度較低時(shí)顯得尤為重要。三、B淋巴細(xì)胞第27頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

NK細(xì)胞屬于非特異性免疫細(xì)胞，該細(xì)胞無需抗原的預(yù)先致敏，就可以直接殺傷某些腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，在機(jī)體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫過程中起重要作用。四、自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercells,NK)第28頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）來源與分布:NK來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞多分布于外周血和脾臟。第30頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）NK相關(guān)受體:TCR-/mIg-/CD56+/CD16+FcγR：ADCC1表面標(biāo)志：

不表達(dá)抗原受體第31頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）與殺傷活化和殺傷抑制有關(guān)的受體1.識(shí)別HLAⅠ類分子的活化或抑制受體（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）2.識(shí)別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體（1）NKG2DMHCclassⅠchain-relatedmoleculeA/B

(MICA/B)（2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）具體識(shí)別配體目前尚不清楚第32頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

調(diào)節(jié)NK細(xì)胞殺傷活性的表面受體

（非特異性識(shí)別腫瘤和病毒感染細(xì)胞）

殺傷細(xì)胞抑制受體胞漿區(qū)均具有ITIM結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)抑制信號(hào)的產(chǎn)生，抑制NK細(xì)胞的殺傷活性

殺傷細(xì)胞活化受體胞漿區(qū)均具有ITAM結(jié)構(gòu)，可轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)，使NK細(xì)胞活化產(chǎn)生殺傷作用

識(shí)別自身HLAI類分子KIR（KIR2DL、KIR3DL）

KLR（CD94/NKG2A）NKG2D、NCRKIR2DS/DAP12、KIR3DS/DAP12、CD94/NKG2C/DAP12識(shí)別非HLAI類分子第33頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天外來腫瘤正常感染NKNKNKNK++++–殺傷

殺傷

殺傷不殺傷抑制性受體是否被激活決定了NK細(xì)胞能否行使殺傷功能抑制受體活化受體第34頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞作用機(jī)制1.穿孔素/顆粒酶作用途徑2.Fas與FasL作用途徑3.TNF-α與TNFR-Ⅰ作用途徑分泌穿孔素和顆粒酶穿孔素“穿孔”、顆粒酶介導(dǎo)凋亡與Fas結(jié)合，介導(dǎo)凋亡與TNFR-I結(jié)合，介導(dǎo)凋亡第35頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）NK細(xì)胞的生物學(xué)功能（1）殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞（3）免疫調(diào)節(jié)作用

分泌IFN-

、IL-2、TNF-等細(xì)胞因子（2）介導(dǎo)ADCC第36頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天表達(dá)NK1.1和TCR-CD3大多為CD4—CD8—，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、識(shí)別譜窄，識(shí)別CD1提呈的脂類和糖脂類抗原功能細(xì)胞毒免疫調(diào)節(jié)病毒、寄生蟲感染和腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)Th2分化、誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)Th1分化，分泌趨化因子五、NKT細(xì)胞第37頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、其他固有免疫細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophil)

嗜堿性粒細(xì)胞(Basophil)、肥大細(xì)胞(mastcell)

介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)抗寄生蟲免疫第38頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原加工提呈外源性抗原加工提呈（MHC-Ⅰ類途徑）（MHC-Ⅱ類途徑）第39頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、抗原的攝取胞吞作用：細(xì)胞膜接觸大分子和顆粒性或細(xì)胞性物質(zhì)時(shí)，將其包圍，形成小泡，并吞入細(xì)胞內(nèi)的過程。胞飲作用：細(xì)胞吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的過程。第40頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)MHC-Ⅰ類途徑二、抗原的加工處理

內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原)

↓被細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體(LMP)酶解抗原肽（含8-13個(gè)AA）

↓經(jīng)抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(TAP)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-I分子復(fù)合物↓轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面提呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別第41頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天第42頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ag蛋白內(nèi)體短肽

、鏈MHC-Ⅱ/Ii鏈（恒定鏈）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ii被降解，CLIP與MHC結(jié)合HLA-DMMHC-肽復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)于細(xì)胞表面內(nèi)質(zhì)體腔恒定鏈多肽(二)MHC-Ⅱ類途徑第43頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天第44頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天LMP(低分子量多肽)：蛋白酶體的核心，參與內(nèi)源性抗原的酶解。TAP(抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體)：參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)。第45頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ii鏈：

*幫助MHC-II類分子裝配*幫助轉(zhuǎn)運(yùn)*阻止MHC-II分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與內(nèi)源性肽結(jié)合CLIP：Ii鏈的一段序列與II類分子的抗原結(jié)合槽結(jié)合

HLA-DM：

使MHC-Ⅱ分子的抗原結(jié)合槽與CLIP解離、與抗原肽結(jié)合.第46頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在某些情況下內(nèi)源性抗原也能通過MHC-Ⅱ類分子提呈，外源性抗原也能通過MHC-I類分子提呈。

（四）非經(jīng)典MHC分子提呈途徑

CD1分子是類似于MHC分子的一種糖蛋白，主要表達(dá)于專職APC表面。主要提呈糖脂或脂類抗原。(三)MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈現(xiàn)象第47頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)

固有免疫細(xì)胞的免疫應(yīng)答第48頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要教學(xué)內(nèi)容1.1.參與固有免疫應(yīng)答的組織、細(xì)胞和效應(yīng)分子2.固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相3.固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系第49頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)參與固有免疫應(yīng)答的組織、細(xì)胞和效應(yīng)分子屏障結(jié)構(gòu)細(xì)胞分子皮膚黏膜屏障血腦屏障血胎屏障物理、化學(xué)、微生物補(bǔ)體細(xì)胞因子防御素溶菌酶乙型溶素吞噬細(xì)胞、NK、

T、NKT、B1細(xì)胞第50頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段0～4h4～96h96h以后屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子炎癥加強(qiáng)、急性期反應(yīng)B1、

T、NKT細(xì)胞M

、DC激活（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激分子）遷入外周免疫器官第51頁(yè),共57頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系（一）固有免疫細(xì)胞識(shí)別特點(diǎn)通過PRR識(shí)別PAMP模式識(shí)別受體（patternrecognitio