腦出血治療指南與進(jìn)展解讀

腦出血治療指南與進(jìn)展解讀程偉，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士。主要從事腦血管病的基礎(chǔ)與臨床研究，是國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目《鐵螯合劑對(duì)蛋白酶體抑制劑所致神經(jīng)元變性的拮抗作用》（項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)：30670748）的主要研究人員之一，并參與多項(xiàng)省級(jí)課題研究。在SCI收錄期刊（見頁眉，影響因子2.2）發(fā)表論著“Ginsengtotalsaponinsenhanceneurogenesisafterfocalcerebralischemia”。2010年獲得隨州市科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)，隨州市自然科學(xué)優(yōu)秀學(xué)術(shù)論文一等獎(jiǎng)。第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

我國每年新發(fā)病約200萬人腦血管病我國城鄉(xiāng)居民的第二大死亡原因[1]存活患病人數(shù)約600－700萬我國死亡約150萬/年約3/4患者不同程度喪失勞動(dòng)能力出血性腦血管病約占30％1.陳灝珠,主編.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005,2665.第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天缺血性、出血性卒中/TIA冠心病周圍動(dòng)脈疾病高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化－全身、系統(tǒng)性疾病第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天指南2005年，《中國腦血管病防治指南》出版。2010年2月，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》，《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010》出版。July22,2010,

“GuidelinesfortheManagementofSpontaneousIntracerebralHemorrhage”,AHA/ASA,Guideline,USA.2011年內(nèi)，《中國出血性卒中治療指南》擬修訂出版。第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天腦出血（IntracerebralHemorrhage）腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血。發(fā)病率為60～80/10萬人口/年。在我國占急性腦血管病的30%左右。急性期病死率約為30%～40%，是急性腦血管病中最高的。在腦出血中，大腦半球出血約占80%，腦干和小腦出血約占20%。

第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天腦出血（ICH）Apartfrommanagementinaspecialisedstrokeorneurologicalintensivecareunite,untilveryrecentlynoSpecifictherapiesimprovedoutcomeafterICH.破壞力最大的卒中亞型，（致死、致殘率高）治療手段近20年沒有明顯突破卒中單元（strokeunite）

康復(fù)治療（rehabilitation）內(nèi)科保守治療（脫水、對(duì)癥治療）外科血腫清除試驗(yàn)未顯示遠(yuǎn)期效果，手術(shù)病人入選指征缺乏一致觀點(diǎn)。第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天一.血腫早期擴(kuò)大▲在一項(xiàng)具有里程碑意義的研究中，Brott和他的同事們指出，在腦出血發(fā)生的3小時(shí)內(nèi)，約38%的病人發(fā)生了血腫增大。▲在這些病人中，起病1小時(shí)內(nèi)掃描CT的占2/3?！绻?小時(shí)后行CT掃描，僅5%的患者出現(xiàn)了出血增大。▲出血的位置似乎對(duì)出血擴(kuò)大沒有影響。第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天腦出血結(jié)局影響因素血腫擴(kuò)大機(jī)械壓迫神經(jīng)元壞死凝血酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)灰質(zhì)損害血紅蛋白理解產(chǎn)物血管損傷鐵誘導(dǎo)毒性反應(yīng)血腦屏障破壞炎癥反應(yīng)腦水腫盡管許多人認(rèn)為膨脹及腦水腫在ICH后3天達(dá)到高峰，但是臨床研究表明神經(jīng)系統(tǒng)的損害在出血的當(dāng)天達(dá)到頂點(diǎn)。第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二.止血藥物研究進(jìn)展抗纖溶藥（6-氨基己酸，氨甲環(huán)酸）

2004年的一項(xiàng)領(lǐng)航試驗(yàn)證實(shí)此類藥物無益，并顯著增加腦梗塞及深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。

Piriyawat PML,etal.NeurocritCare2004;1:47-52.

★rFⅦa在腦出血治療中的研究進(jìn)展第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天★rFⅦa在腦出血治療中的研究進(jìn)展ⅡBⅢ期（FAST)時(shí)間2002-20042005-2007病例數(shù)399580分組（ug/kg）0、40、80、1600、20、80結(jié)局

血腫擴(kuò)大有效減少有效減少

90天死亡率顯著降低無顯著差異

MRS評(píng)分顯著改善無顯著差異如何合理分析、解釋FAST試驗(yàn)的陰性結(jié)果？第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天FAST試驗(yàn)的陰性結(jié)果原因：存在潛在而重要的隨機(jī)化不平衡（混雜因素對(duì)安慰劑組有利）rFⅦa潛在益處被血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)所抵消（急性冠脈綜合癥和缺血性卒中）遲發(fā)性的并發(fā)癥（如院內(nèi)感染，腎衰，心律失常）可能使研究的目標(biāo)信號(hào)被弱化第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天FAST試驗(yàn)結(jié)果不能完全否定對(duì)于特定的腦出血亞組目標(biāo)人群，rFⅦa仍可能將生物學(xué)效益轉(zhuǎn)化為臨床益處：發(fā)病年齡<75歲出血時(shí)間<2小時(shí)血腫體積<60ml腦室內(nèi)出血<5ml第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天rFⅦa使用建議利用CTA技術(shù)（斑點(diǎn)征）能夠在腦出血早期使一部分人群最大程度受益于rFⅦa在高齡病人以及既往有冠心病的病人中，應(yīng)避免使用rFⅦa避免大劑量使用rFⅦa第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天三.華法令、凝血功能異常所致腦出血研究進(jìn)展華法令的使用：房顫、瓣膜置換術(shù)后、預(yù)防DVT華法令抗凝增加了5-10倍的ICH風(fēng)險(xiǎn)[69]。15%的ICH與華法令的使用有關(guān)。在ICH病人中，華法令可以將死亡率增加一倍，同時(shí)增加了進(jìn)行性出血和臨床惡化的風(fēng)險(xiǎn)。如果沒有將INR迅速降到1.4以下，以上風(fēng)險(xiǎn)將增大[71]。第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天華法令相關(guān)ICH進(jìn)展目前常規(guī)治療方法：維生素K和新鮮冷的血漿(freshfrozenplasma,FFP)逆轉(zhuǎn)國際化標(biāo)準(zhǔn)比值INR缺點(diǎn)：所需時(shí)間長療效不缺定第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天華法令相關(guān)ICH進(jìn)展?jié)饪s凝血酶原復(fù)合物（PCC)來源于血漿的凝血因子濃縮物，含有（Ⅸ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）。配制和給藥迅速、容量小而凝血因子濃度高，已經(jīng)滅活感染源。多項(xiàng)研究表明，PCC能迅速使接受華法令治療的患者INR恢復(fù)正常（數(shù)分鐘內(nèi)）。第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天何時(shí)重新使用華法令？一項(xiàng)大型單中心的非隨機(jī)對(duì)照的追蹤調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)：

那些腦出血后重新服用華法令的病人再發(fā)腦出血的頻率比那些沒有再服用華法令的患者再發(fā)血栓時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)要低得多。在大多數(shù)有很強(qiáng)抗凝適應(yīng)癥的ICH患者中，如心臟瓣膜置換者，在ICH之后10-14天重新進(jìn)行足量的抗凝治療是安全的[78]。第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天推薦意見由于OAC（Oralanticoagulant)引起INR延長的ICH患者應(yīng)停止服用華法林，接受維生素K依賴性凝血因子替代治療和糾正INR，同時(shí)靜脈應(yīng)用維生素K(I級(jí)推薦，c級(jí)證據(jù))。沒有證據(jù)表明PCC較FFP更能改善臨床轉(zhuǎn)歸，但其并發(fā)癥較FFP少，因此可考慮將其作為FFP的一種替代選擇(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天推薦意見

rFⅦa不能代替所有凝血因子，雖然可縮短INR，但體內(nèi)的凝血功能并未恢復(fù)；因此，不推薦rFⅦa常規(guī)用作ICH患者逆轉(zhuǎn)OAC抗凝效果的唯一藥物(Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。(修訂自前版指南)嚴(yán)重凝血因子缺乏癥或嚴(yán)重血小板減少癥患者，應(yīng)分別接受適當(dāng)?shù)哪蜃犹娲委熁蜓“逄娲委?I級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。(新的推薦)第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天四.腦出血后的降壓治療進(jìn)展ICH早期血壓升高

相比于缺血性卒中更常見增加死亡和致殘風(fēng)險(xiǎn)與血腫增大、神經(jīng)功能惡化密切相關(guān)2008年以前，腦出血急性期降壓治療相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)參考價(jià)值有限。第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天中國指南血壓≥200/110mmHg時(shí)，在降顱壓的同時(shí)可慎重平穩(wěn)降血壓治療，使血壓維持在略高于發(fā)病前水平或180/105mmHg左右；收縮壓在170～200mmHg或舒張壓100～110mmHg，暫時(shí)尚可不必使用降壓藥，先脫水降顱壓，并嚴(yán)密觀察血壓情況，必要時(shí)再用降壓藥。血壓降低幅度不宜過大，否則可能造成腦低灌注。收縮壓<165mmHg或舒張壓<95mmHg，不需降血壓治療。第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天INTERACTTrial對(duì)象：中國、韓國、澳大利亞44家醫(yī)院入選標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病6h內(nèi)，SBP150-220mmHg入選病例404例

203例強(qiáng)化降壓，目標(biāo)140mmHg201例標(biāo)準(zhǔn)治療，目標(biāo)180mmHg觀察指標(biāo)：24h后血腫擴(kuò)大比例90天時(shí)死亡率，致殘率第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天INTERACTTrial結(jié)果強(qiáng)化降壓組標(biāo)準(zhǔn)治療組24hSBP（mmHg）14615724h血腫擴(kuò)大

平均比例13.7%36.3%相對(duì)危險(xiǎn)性>33%>36%

絕對(duì)增加值0.9ml2.7ml90d死亡率10%13%第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天INTERACTTrial結(jié)論腦出血后早期強(qiáng)化降壓治療可行耐受性好似能減少血腫擴(kuò)大沒有增加神經(jīng)功能的惡化和副作用但是，證據(jù)仍不充分，不能盲目樂觀。需要更大規(guī)模主題試驗(yàn)驗(yàn)證評(píng)估。第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天INTERACT2主體試驗(yàn)時(shí)間：2008-2011.12入選病例數(shù)：2800加入對(duì)靜脈降壓部分的數(shù)據(jù)靜脈降壓更直接，完全，費(fèi)用更低，更能直接轉(zhuǎn)化為絕對(duì)臨床益處

在新的一級(jí)推薦證據(jù)出來以前，我們只能按照現(xiàn)有腦血管病指南進(jìn)行臨床操作。第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天五.血腫清除5.1關(guān)于是否以及何時(shí)進(jìn)行血腫清除術(shù)仍存在爭議。5.2根據(jù)ICH部位決定開顱術(shù)

小腦：血腫直徑超過3CM、腦干受壓或伴有腦積水，推薦手術(shù)（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）

STICH試驗(yàn)：1.血腫擴(kuò)展至皮層1cm范圍內(nèi)的患者在發(fā)病96h內(nèi)進(jìn)行手術(shù)治療有轉(zhuǎn)歸良好的趨勢(shì)，盡管沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尚需更多臨床試驗(yàn)。

2.血腫至皮層>1cm或GCS評(píng)分≤8分，手術(shù)效果不及內(nèi)科治療。

另一項(xiàng)研究

[158],發(fā)病8h內(nèi)，血腫量>30ml，幕上出血，外科治療組臨床轉(zhuǎn)歸顯著較好，但總體存活率無顯著差異。

丘腦和腦橋出血不提倡血腫清除術(shù)[154,162-163]

第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天5.3微創(chuàng)血腫清除術(shù)國內(nèi)微創(chuàng)臨床試驗(yàn)（首都醫(yī)科大學(xué)王文志教授，IntJStroke,2009;4:11-16)時(shí)間：2003.1-2004.6對(duì)象：國內(nèi)42家醫(yī)院病例：465例基底節(jié)區(qū)腦出血患者入選標(biāo)準(zhǔn)：基底節(jié)區(qū)腦出血（25-40ml）分組：微創(chuàng)治療組（195例）常規(guī)內(nèi)科治療組（182例）評(píng)價(jià)指標(biāo)：14d后神經(jīng)損傷的程度3個(gè)月末時(shí)的日常生活活動(dòng)3個(gè)月內(nèi)的死亡率第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果第14d微創(chuàng)治療組的神經(jīng)功能改善明顯優(yōu)于常規(guī)治療3月末，兩組間的日常生活活動(dòng)評(píng)分有顯著差異MRS評(píng)分在微創(chuàng)治療組明顯低于常規(guī)治療組3個(gè)月內(nèi)的累計(jì)死亡率兩組間無顯著差異第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天國外微創(chuàng)手術(shù)臨床試驗(yàn)Morgan針對(duì)腦室內(nèi)出血將微創(chuàng)手術(shù)+rtPA與常規(guī)內(nèi)科治療比較：血腫體積平均減少46%不良反應(yīng)輕微血腫吸收率與導(dǎo)管位置，出血部位相關(guān)第32頁,共38頁，2024年2月25日，星期天美國指南對(duì)于大多數(shù)ICH患者，手術(shù)的有效性尚不確定(Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。(新的推薦，以下為該推薦意見的特殊例外情況)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化或腦干受壓和(或)因腦室梗阻造成腦積水的小腦出血患者應(yīng)盡快手術(shù)清除血腫(I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。(修訂自前版指南)不推薦單純腦室引流而不進(jìn)行血腫清除(Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))。(新推薦)第33頁,共38頁，2024年2月25日，星期天美國指南對(duì)于腦葉血腫量>30ml并且在皮質(zhì)表面1cm范圍內(nèi)的患者，可考