藥理治療充血性心力衰竭的藥物

藥理治療充血性心力衰竭的藥物【目的要求】1．掌握強心苷的藥理作用、作用機制、臨床應用、不良反應以及中毒的防治。2．熟悉治療心力衰竭藥物的分類，各類代表藥物治療心力衰竭的藥理依據(jù)和意義3．了解心力衰竭的病理生理基礎。第2頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)心力衰竭的病理生理學及治療心力衰竭藥物分類

第3頁,共51頁，2024年2月25日，星期天一、心力衰竭的病理生理學第4頁,共51頁，2024年2月25日，星期天什么是充血性心力衰竭充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF）又稱慢性心功能不全（chronicheartfailure，CHF）。多種病因引起的超負荷心臟病，表現(xiàn)為心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血癥狀。第5頁,共51頁，2024年2月25日，星期天(1)充血性心力衰竭基本病因

①心肌病變：心肌炎、心肌病、冠心病等；②心臟負荷過重：如肺動脈高壓等引起的收縮期負荷（后負荷），瓣膜關閉不全，甲亢、貧血使血流加快等引起的舒張期負荷（前負荷）；③心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量積液等。充血性心力衰竭病因第6頁,共51頁，2024年2月25日，星期天(2)充血性心力衰竭誘發(fā)因素呼吸道部位感染嚴重心律失常情緒激動和過度勞累妊娠與分娩水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)不恰當停用洋地黃第7頁,共51頁，2024年2月25日，星期天慢性心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：心輸出量(cardiacoutput,CO)

、倦怠、乏力

靜脈系統(tǒng)淤血：肺充血：呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血：上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲下降、惡心、嘔吐腎臟淤血：蛋白尿、腎功能減退第8頁,共51頁，2024年2月25日，星期天由于心臟工作能力減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。心臟能力減損CO↓靜脈淤血動脈灌注不足第9頁,共51頁，2024年2月25日，星期天心功障礙輸出量神經(jīng)激素血管收縮心肌β1受體阻抗順應性后負荷鈉水儲留心收縮力順應性血管肥厚重構(gòu)血容量靜脈淤血心肌肥大，重構(gòu)回心血量前負荷收縮功能下降，舒張功能下降RAA兒茶酚胺心功能障礙病理生理學及藥物作用環(huán)節(jié)182654736第10頁,共51頁，2024年2月25日，星期天CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）

現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量第11頁,共51頁，2024年2月25日，星期天1、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等（2）血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等（3）醛固酮節(jié)抗藥：螺內(nèi)酯2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米3、β受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾等4、正性肌力藥（1）強心苷類：地高辛等（2）非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。5、擴血管藥：硝普鈉6、鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥。

二、治療CHF藥物的分類第12頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第13頁,共51頁，2024年2月25日，星期天一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥

卡托普利、依那普利、西拉普利等第14頁,共51頁，2024年2月25日，星期天【治療CHF的作用機制】

1、降低外周血管阻力，降低心臟后負荷

抑制ACE的活性，阻止AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ的含量，減弱AngⅡ的縮血管作用；

還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，擴張血管，降低心臟負荷。

2、減少醛固酮生成

減輕鈉水潴留，降低心臟前負荷第15頁,共51頁，2024年2月25日，星期天失活肽激肽水解酶（ACE）緩激肽NO抗生長抗血管增殖ACEⅠACEAngⅠ糜酶AT1受體拮抗藥AT1-受體螺內(nèi)酯醛固酮受體醛固酮效應AngⅡ促生長促心肌肥厚（-）（-）（-）（-）第16頁,共51頁，2024年2月25日，星期天3、抑制心肌和血管重構(gòu)

AngⅡ和醛固酮是促進心肌細胞增生、膠原含量增加、心肌間質(zhì)纖維化，導致心肌和血管重構(gòu)。

4、對血流動力學的影響

降低全身血管的阻力，使心輸出量增加。

降低心室壁張力，改善心臟舒張功能。

降低腎血管阻力，增加腎血流量。

第17頁,共51頁，2024年2月25日，星期天5、抑制交感神經(jīng)活性AngⅡ作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素受體（AT1受體），促進去甲腎上腺素的釋放，并可促進交感神經(jīng)節(jié)的傳遞功能，進一步加重心肌負荷和心肌損傷。第18頁,共51頁，2024年2月25日，星期天臨床應用－廣泛用于治療CHF（1）消除或緩解心衰癥狀，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量。（2）防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、重構(gòu)，降低死亡率。為治療CHF的基礎藥物，與利尿藥、地高辛合用。第19頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二、血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗

氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsavtan）

治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷AngⅡ的作用（ACE和糜酶途徑）

對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）第20頁,共51頁，2024年2月25日，星期天三、抗醛固酮藥第21頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)利尿藥一、藥理作用

促進鈉、水排泄，減少血容量，降低心臟前、后負荷，消除或者緩解靜脈淤血及其引發(fā)的水腫。對心衰伴有水腫或明顯淤血的患者尤為適用。第22頁,共51頁，2024年2月25日，星期天二、臨床應用輕度CHF——單用噻嗪類中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者——靜脈注射呋塞米第23頁,共51頁，2024年2月25日，星期天三、副作用大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。第24頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)β受體阻斷藥—改善心衰癥狀卡維地洛（FDA批準）CHF：交感神經(jīng)活性增高，心肌耗氧量增加，損傷心肌，RAAS活性增加，β受體下調(diào)（肌漿網(wǎng)攝入Ca2+，加劇CHF舒張功能障礙）第25頁,共51頁，2024年2月25日，星期天一、藥理作用及機制

1、拮抗交感活性阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，上調(diào)β受體—恢復對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性。抑制RAAS，擴張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用第26頁,共51頁，2024年2月25日，星期天臨床應用：擴張型心肌病

缺血性CHF第27頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)正性肌力藥一、強心苷類強心苷（Cardiacglycosides)地高辛洋地黃毒苷毛花苷丙毒毛花苷K第28頁,共51頁，2024年2月25日，星期天強心苷的化學結(jié)構(gòu)強心苷的構(gòu)效關系1.苷元：是強心苷作用的關鍵部位2.糖數(shù)目多作用加強稀有糖維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時間短苷元第29頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（一）對心臟的作用1、正性肌力作用（治療心衰的藥理學基礎）：①選擇性地直接加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷，心收縮期縮短，舒張期相對延長；②加強衰竭心肌收縮力的同時，不增加或減少心肌耗氧量；③舒張期壓力與容積下降，心輸出量增加。藥理作用第30頁,共51頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共51頁，2024年2月25日，星期天強心苷作用機制：

與心肌細胞膜上的強心苷受體Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制其活性，

使Na+-K+交換減弱、Na+-Ca+交換增加，促進細胞Ca2+內(nèi)流以致胞漿內(nèi)Ca2+增多、收縮力增強。第32頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2.減慢心率作用（負性頻率）：

由于心輸出量提高

頸動脈竇及主動脈弓壓力感受器刺激增加

導致迷走神經(jīng)活性提高

抑制竇房結(jié)

降低衰竭心臟的心率。

負性頻率作用可以使心臟舒張期延長從而得到較好的心肌灌注。第33頁,共51頁，2024年2月25日，星期天3.對傳導組織和心肌電生理特性的影響（1）對自律性的影響

（a）興奮迷走神經(jīng)而降低竇房結(jié)自律性，大劑量直接抑制竇房結(jié)，引起心動過緩。（b）抑制Na+-K+-ATP酶，細胞失K+，最大舒張電位減小（接近閾電位），使浦肯野纖維自律性提高。細胞失K+，使得ERP縮短，易引發(fā)室性心動過速或室顫。第34頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（2）對傳導性的影響

興奮迷走神經(jīng)，促進K+外流，使心房肌細胞靜息電位加大，加快心房肌細胞傳導。第35頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用（1）神經(jīng)系統(tǒng)：興奮延髓催吐化學感受區(qū)引起嘔吐（副作用）（2）內(nèi)分泌系統(tǒng)：降低心衰患者血清腎素活性。（有利于心衰的治療）第36頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（三）利尿作用

強心苷增加腎血流量，抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少Na+重吸收，促進鈉和水的排出。（對心衰治療有利）第37頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（四）對血管的作用強心苷能直接收縮血管，但因其能抑制交感神經(jīng)，超過了直接的縮血管效應，因此血管阻力下降，心排血量及組織灌流增加。第38頁,共51頁，2024年2月25日，星期天三、臨床應用

（一）心力衰竭

多用于以收縮功能障礙為主，對利尿藥、ACE抑制藥、β受體阻斷藥療效欠佳者。

強心甙對不同原因引起心力衰竭其療效不同：

對伴有心房纖顫伴心室率快的心力衰竭療效最佳。第39頁,共51頁，2024年2月25日，星期天（二）某些心律失常

1、心房纖顫

強心苷能降低房室結(jié)的傳導性，通過其減慢房室傳導作用，阻止過多的心房沖動傳到心室，使心室頻率減慢，改善循環(huán)障礙。但通常不能終止心房纖顫。

第40頁,共51頁，2024年2月25日，星期天2、心房撲動：強心苷通過迷走神經(jīng)效應縮短心房不應期，使心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)樾姆坷w顫，進而抑制房室傳導，減慢心室頻率。

3、陣發(fā)性室上性心動過速：強心苷增強迷走神經(jīng)功能，降低心房的興奮性，以終止陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作。

第41頁,共51頁，2024年2月25日，星期天【不良反應和防治】

臨床應用強心甙時應注意毒性反應，原因是:

安全范圍小、治療量已接近中毒劑量的60%，進行治療藥物監(jiān)測。

個體差異大。第42頁,共51頁，2024年2月25日，星期天1、心臟反應：50%病例各型心律失常

（1）快速型心律失常：以室性早搏最常見，有時出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。

（2）房室傳導阻滯：提高迷走興奮性和抑制Na+-K+-ATP酶有關。細胞失鉀，靜息膜電位變小，使零相除極速率降低，傳導阻滯。

（3）竇性心動過緩：抑制竇房結(jié)第43頁,共51頁，2024年2月25日，星期天中毒的防治

1、KCl：

治療強心苷所致的快速型心律失常。K+能與強心苷競爭心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，減少強心苷與酶的結(jié)合，減輕或阻止毒性的發(fā)生發(fā)展。

2、苯妥英鈉：嚴重心律失常

3、利多卡因：室性心動過速、室顫

4、緩慢型心律失常：阿托品第44頁,共51頁，2024年2月25日，星期天

2、胃腸道反應：出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。應注意與本身病癥狀相區(qū)別。

3、CNS：頭痛、失眠、視覺障礙（視力模糊）、色視障礙。視覺異常是強心苷中毒的先兆。第45頁,共51頁，2024年2月25日，星期天五、藥物相互作用

1、奎尼丁提高地高辛血濃度（組織置換），90%患者的地高辛血濃提高1倍。減量2、胺碘酮、鈣結(jié)抗藥、普羅帕酮提高地高辛血藥濃度。與維拉帕米合用，可使地高辛血藥濃度升高70%，引起緩慢型心律失常。因維拉帕米能抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌，減少消除。減量3、苯妥英鈉能增加地高辛的清除。第4