緩控釋制劑-主講

緩釋、控釋制劑藥物制劑新劑型與新技術(shù)1第一代普通制劑第二代緩釋制劑（長效制劑）第三代控釋制劑第四代靶向制劑第五代應(yīng)答式給藥系統(tǒng)藥物制劑的發(fā)展脈沖給藥、自調(diào)試給藥2CPU學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握緩（控）釋制劑的概念和特點。掌握緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法。熟悉緩（控）釋制劑的處方和制備工藝。了解緩（控）釋制劑的處方設(shè)計和體內(nèi)外評價方法。

3CPU本章內(nèi)容概述釋藥原理和方法緩控釋制劑的設(shè)計處方及制備工藝1234緩控釋制劑質(zhì)量評價54CPU一、基本定義1.

緩釋制劑

指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長效作用的一類制劑。一般為一級釋藥過程第一節(jié)概述5CPU2.

控釋制劑指藥物在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。

廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑6CPU中國藥典2005年版緩釋制劑：緩慢地非恒速釋放，給藥頻率↓控釋制劑：緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率↓

血濃平穩(wěn)美國藥典USP26版

不區(qū)分緩釋、控釋

7CPU二、特點OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~8CPU延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。優(yōu)點：9CPU10CPU硝苯地平不同制劑比較表給藥次數(shù)（日）血藥濃度用藥總量副作用普通片4～6次波動大40～60mg面紅、心悸、頭暈等較重緩釋片2次較平穩(wěn)20mg輕控釋片1次平穩(wěn)20～30mg輕11

11CPU12

1、控釋制劑與普通制劑比較12CPU劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時，不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）缺陷：13CPU※三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物1.劑量很大的藥物；2.半衰期很短或很長的藥物；3.不能在小腸下端有效吸收的藥物；4.具有特定吸收部位的藥物；5.吸收速度常數(shù)極低的藥物；14

14CPU三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物：6.溶解度極差的藥物；7.首過作用較強的藥物；8.藥效劇烈或藥物劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物；9.抗生素類藥物?！?5

15CPU

骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑

膜控型（包衣型）緩、控釋制劑其它：滲透泵控釋制劑植入型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質(zhì)骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等微孔包衣片腸溶膜控釋片膜控小片膜控小丸等三、分類16CPU透膜擴散——膜材料控制型膜孔擴散——多孔膜控制型骨架材料擴散——孔道控制（二）擴散原理

17CPU

包衣

微囊、微球等

不溶性骨架制劑（片）

增加粘度

植入劑藥樹脂

乳劑2.制劑手段水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑水不溶性藥物注射液等液體制劑水溶性藥物不同材料、不同厚度囊材種類和用量18CPU五、離子交換作用（藥樹脂）

X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散藥物釋放速度→擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性制劑形式：片劑、膠囊19CPU一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計的因素1.藥物理化因素1）劑量（0.5～1.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)>0.01mg/ml）第三節(jié)緩控釋制劑的設(shè)計弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）20CPU3）分配系數(shù)→1（較佳）

4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶）5）粒度（難溶性藥物）此外：多晶型、溶劑化藥物等因素藥物分配系數(shù)過高→脂溶性過大，水溶性過小→胃腸液中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留

藥物分配系數(shù)過低→脂溶性過小，水溶性過大→較難透過細(xì)胞膜→吸收差，生物利用度低21CPU2.生物因素1）生物半衰期（評估消除速度）

t1/2<1h或>24h藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝胃腸道首過效應(yīng)→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制劑）但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決22CPU3.

生理因素1）胃排空被動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↑（一般）主動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↓2）胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時間延長，代謝增加。3）食物食物→一般延長吸收；大量脂肪→促進膽汁分泌、增加血液循環(huán)→溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收↑；酒精→加快吸收。23CPU二、緩控釋制劑的設(shè)計1.藥物選擇半衰期適宜t1/2=2-8h需長期用藥不適宜：劑量很大藥效強烈溶解吸收差劑量需精密調(diào)節(jié)

抗生素類首過強者24CPU2.設(shè)計總體要求生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑胃、小腸吸收12h緩釋

結(jié)腸吸收24h緩釋3.劑量計算無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）25CPU4.緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑26CPU一、骨架型緩控釋制劑1.骨架片1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細(xì)粉，對難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。親水凝膠骨架片蠟質(zhì)類骨架片不溶性骨架片第四節(jié)處方及制備工藝27CPU2.緩控釋顆粒（微囊）壓制片片劑胃中崩解→顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊）三種制備方法不同釋藥速度顆粒壓片微囊壓片緩控釋小丸壓片包衣28CPU3.胃內(nèi)滯留片

胃內(nèi)滯留5~6h滯留手段片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用）輕質(zhì)骨架（高級脂肪酸酯等）包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2）機械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）29CPU4.生物粘附片

生物粘附材料，和普通片劑制備工藝相似5.骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質(zhì)類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉(zhuǎn)滾動制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法30CPU二、膜控型緩控釋制劑一般工藝：普通片、小片、小丸制備→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強度等。主要類型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔劑）膜控釋小片和小丸→灌膠囊腸溶膜控釋片31CPU三、滲透泵單室、雙室處方組成：片芯、包衣藥物滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP

其它：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑等半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）片芯32CPU四、植入劑按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。33CPU一、體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2.釋放介質(zhì)：

第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評價模擬人體胃腸道→pH、酶（最真實、較煩瑣）