肝病新藥獲批FDA十年首開綠燈PPAR激動劑引領(lǐng)新趨勢

肝病新藥獲批，F(xiàn)DA十年首開綠燈，PPAR激動劑引領(lǐng)新趨勢新藥概述2024年6月11日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Ipsen和Genfit的Iqirvo（Elafibranor）上市，用于治療成人原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。Elafibranor是近十年首款用于治療這類肝病的“first-in-class”小分子藥物，為患者提供了新的治療選擇。PBC是一種自身免疫性膽汁淤積肝病，特征是小膽管炎癥和纖維化。由于膽管的慢性損傷，導(dǎo)致肝臟清除體內(nèi)毒素的能力下降，可能引發(fā)肝硬化和肝功能衰竭。PPAR激動劑可通過抗炎和抗纖維化作用來減緩疾病的進(jìn)展。Elafibranor是PPAR雙亞型（α/δ）激動劑，有助于降低膽汁酸生成并減輕纖維化。它與受體結(jié)合后，減少炎癥因子的產(chǎn)生，減輕PBC炎癥。Ⅲ期臨床試驗積極結(jié)果，Elafibranor治療組51%的患者膽汁淤積緩解，而安慰劑組僅為4%，達(dá)到主要終點。在治療PCB患者78周后，疾病進(jìn)展仍然得到減緩。Elafibranor安全性良好?！扒妗盤PAR靶點過氧化物酶體增殖物激活受體PPARs屬于核激素受體，調(diào)控靶基因表達(dá)。PPAR在脂肪酸運輸、分解代謝、脂肪生成、產(chǎn)熱、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用，與心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病和某些腫瘤細(xì)胞的生長密切相關(guān)。PPAR包含α、β/δ和γ三種亞型，它們在不同的組織中表達(dá)，并參與體內(nèi)能量代謝、脂肪酸轉(zhuǎn)運、炎癥反應(yīng)等多種生理過程。PPARα主要在肝臟、心臟、骨骼肌、棕色脂肪組織中表達(dá)。PPARβ/δ抑制NF-kB活性，減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝和髓鞘形成等過程。PPARγ在脂肪組織中廣泛表達(dá)，也在肝臟、骨骼肌、腸道和免疫細(xì)胞中表達(dá)。義翹神州PPAR靶點蛋白貨號靶點種屬

純度及標(biāo)簽\o"/recombinant-proteins/human-ppara-12080-h07e?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0614"12080-H07EPPARαHuman≥90%,His\o"/recombinant-proteins/mouse-ppara-56956-m07e?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0614"56956-M07EPPARαMouse≥90%,His\o"/recombinant-proteins/human-ppar-gamma-12019-h20b?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=0614"12019-H20BPPARγHuman＞65%,

His&GSTPPAR激動劑PPAR是重要的藥物篩選靶點，具有調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵作用和良好成藥性。PPAR激動劑在臨床上已獲得成功，如貝特類（PPARα激動劑）和噻唑烷二酮類（PPARγ激動劑）是治療血脂異常、T2DM和預(yù)防腦血管疾病的兩大主流藥物。PPAR激動劑臨床研究的成功，激發(fā)更多新型產(chǎn)品研發(fā)，如選擇性PPARβ/δ激活劑、雙PPAR激動劑和泛PPAR激動劑。PPAR的配體結(jié)合域（LBD）較大，可容納不同的配體，因此PPAR激動劑的分子結(jié)構(gòu)差異大，可開發(fā)具有不同特異性、效力和治療效果的藥物。PPAR激動劑在多種疾病和并發(fā)癥中的研究引人矚目，如肝病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等。PPAR與肝病PPAR在肝臟中高度表達(dá)，廣泛參與肝臟能量代謝、氧化應(yīng)激、炎癥等多種生理病理活動，與肝臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。PPAR通過調(diào)節(jié)FGF21、HIF-1α表達(dá)，減少肝臟脂質(zhì)沉積。在NAFLD模型中，減少PPARα表達(dá)導(dǎo)致IL-6、TNF-α等促炎因子分泌增加，加重肝損傷程度。PPARγ通過調(diào)控NF-κB、JNK信號通路，降低炎癥因子表達(dá)，緩解小鼠肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)PPAR表達(dá)，減輕NASH引起的肝臟炎性病變。此外，PPAR通過調(diào)節(jié)膽汁酸改善膽汁淤積肝病。已有多款PPAR激動劑用于非酒精性脂肪肝炎（NASH）臨床試驗。泛PPAR激動劑lanifibranor，可激活PPAR的所有亞型（α/γ/δ）。lanifibranor臨床Ⅱ期結(jié)果顯示，在NATIVE研究中，1200mg劑量組肝纖維化不惡化患者比例顯著高于安慰劑組。在IRB201800838-A研究中，800mg劑量組患者的肝脂肪含量相比安慰劑組顯著下降。Elafibranor因III期臨床未達(dá)到預(yù)期而終止。2019年6月，PPARδ激動劑Seladelpar因IIb期臨床試驗未達(dá)主要終點而停止。NASH“折戟”，卻在PBC治療中獲得積極結(jié)果。Elafibranor獲批主要基于關(guān)鍵性Ⅲ期試驗ELATIVE的積極結(jié)果。結(jié)果顯示80mg治療組生化應(yīng)答率為51%，而安慰劑組僅為4%。生化應(yīng)答指標(biāo)主要包含堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TB），兩者是PBC疾病進(jìn)展的重要預(yù)測因素，降低顯示膽汁淤積性損傷減輕，肝功能改善。Elafibranor使15%的患者ALP水平正常，而安慰劑組為零。Seladelpar可減少膽汁酸合成及其在肝細(xì)胞淤積。其關(guān)鍵Ⅲ期RESPONSE研究結(jié)果顯示，治療組達(dá)到生化應(yīng)答的比例（61.7%）顯著高于安慰劑組（20.0%），治療組ALP水平恢復(fù)正常的比例（25%）也顯著高于安慰劑組（0%）。持續(xù)12個月中度至重度瘙癢患者，在接受Seladelpar治療六個月后瘙癢癥狀也有顯著改善。目前，F(xiàn)DA已受理該產(chǎn)品的上市申請，并納入優(yōu)先審評。總結(jié)來說，PPAR激動劑在肝病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，尤其是Elafibranor和Seladelpar在PBC治療中取得的積極進(jìn)展，為患者帶來了新的希望。隨著更多臨床研究的開展，我們期待PPAR激動劑能夠在更廣泛的疾病領(lǐng)域發(fā)揮治療作用。【參考文獻(xiàn)】1.F.Colapietroetal.

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