化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析專家講座

國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評中心

原副主任、研究員

孔英梅

化學(xué)藥品藥學(xué)研究技術(shù)要求及常見問題分析

化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第1頁1、未在國內(nèi)外上市銷售藥品。

2、改變給藥路徑還未在國內(nèi)外上市銷售制劑。

3、已在國外上市銷售但還未在國內(nèi)上市銷售藥

品。

4、改變已上市銷售鹽類藥品酸根、堿基（或者

金屬元素）,但不改變其藥理作用原料藥及其

制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型，但不改變給

藥路徑制劑。

6、已經(jīng)有國家藥品標準原料藥或者制劑。注冊分類：

幻燈片1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第2頁注冊分類及申報資料項目要求資料分類資料項目注冊分類及資料項目123456綜述資料１——６++++++藥學(xué)研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第3頁

*5要求

國產(chǎn)原料藥：1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產(chǎn)許可證》；3、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗匯報書；6、藥品標準等。進口原料藥：1、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；2、口岸藥品檢驗所檢驗匯報書；3、藥品標準等。

幻燈片1.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第4頁

No.8原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文件資料；制劑處方及工藝研究資料及文件資料;No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份試驗資料及文獻資料；No.10質(zhì)量研究工作試驗資料及文件資料；No.14藥品穩(wěn)定性研究試驗資料及文件資料。幻燈片2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第5頁

No.8原料藥生產(chǎn)工藝

1、工藝路線有依據(jù)；2、操作步驟要詳細；3、注意對中試工藝研究?；脽羝?化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第6頁

工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制：說明設(shè)計依據(jù)和原理；2、仿制：提供幾個不一樣文件路線；分析比較各路線優(yōu)缺點；說明不采取路線原因；詳述采取路線理由。注意：有沒有改進，如有改進，詳述怎樣改進，改進依據(jù)?；脽羝?.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第7頁

操作步驟要詳細

1、合成流程圖；2、每步操作文字說明（參數(shù)范圍、收率）；3、詳述末步反應(yīng)及原料藥分離純化過程；4、提供實際操作一個實例?；脽羝?.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第8頁每一步操作文字說明1、反應(yīng)所用經(jīng)典設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采取溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件：如：反應(yīng)溫度、時間、壓力、PH等；5、各步反應(yīng)終點控制辦法；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第9頁

No.8制劑處方和工藝1、完整處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特征2、詳細處方篩選過程3、工藝流程圖4、輔料起源及質(zhì)量標準5、合理詳細制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝?；脽羝?化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第10頁

制劑處方依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長久用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身理化特點，穩(wěn)定性情況。

幻燈片4.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第11頁

詳細處方篩選1、主藥與輔料相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料影響；3、篩選方法建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設(shè)計法⑶平行比較法4、選擇輔料作用，選定輔料依據(jù)，數(shù)量確定。（不一樣輔料）（同種作用輔料）5、評價指標，考查項目，據(jù)劑型特點而確定。⑴基本性能評價⑵穩(wěn)定性評價(影響原因試驗)幻燈片4.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第12頁

制劑輔料要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標準（中國藥典、部頒）2、進口輔料附進口許可證、質(zhì)量標準及口岸檢驗匯報3、習(xí)用輔料,提供依據(jù)并制訂對應(yīng)質(zhì)量標準4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標準和檢驗結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標準。6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時申報?；脽羝?.2.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第13頁

制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設(shè)備和操作流程）2、放大試驗，盡可能與大生產(chǎn)靠近，最少以10000為計。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。4、自檢和省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。

幻燈片4.3化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第14頁在No.8原料藥申報資料中存在問題

1、缺乏中間體質(zhì)控方法及指標，亦無文獻參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個手性碳立體異構(gòu)體。2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標準。3、無反應(yīng)終點控制方法。4、三廢處理簡單。

（實例分析存在問題）。幻燈片5化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第15頁在No.8制劑申報資料中存在問題

1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料相互作用。2、設(shè)計處方中未掌握主藥和輔料理化性質(zhì)。3、缺乏所研制劑型特點評價。4、制劑工藝不合理。5、缺乏中試放大試驗考查。

（實例分析存在問題）幻燈片6化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第16頁No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1、測試樣品要求：純度＞99%（按申報生產(chǎn)工藝所制訂）2、對照品要求：正當起源證實、批號、純度（包含提取、精制方法）3、測試方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點，區(qū)分對待5、解析要全方面，分析須正確?；脽羝?化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第17頁元素分析要求1、詳細說明使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品預(yù)處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定（除C、H、N外，其它元素測定采取方法和條件）3、同一樣品測定兩次，試驗數(shù)據(jù)同時列出，不可取平均值。4、列出計算理論值所依據(jù)分子式（包含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析?；脽羝?.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第18頁紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器波數(shù)和分辨率進行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（防止晶型發(fā)生改變）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團特征譜及相關(guān)譜帶。⑵有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡可能解析。⑶注意合成過程中特定基團改變（如酯化、成鹽等）說明相對應(yīng)特征譜帶改變。幻燈片7.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第19頁紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典要求進行波長校正，并匯報測定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡可能采取易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團上存在酸性或堿性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH水溶液以觀察吸收帶移動情況。幻燈片7.3化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第20頁3、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強吸收度不得高于1.0。⑵必要時可分段以不一樣濃度試樣溶液錄制圖譜。4、準確計算摩爾吸收系數(shù)。5、對主要吸收譜帶進行歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第21頁

核磁共振譜（NMR）分析要求1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標等測試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應(yīng)提供對應(yīng)19F、31P譜，如分子中含活潑氫，應(yīng)提供氘交換?譜。

幻燈片7.4化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第22頁4、對復(fù)雜化合物?、13C譜不能對H、C原子明確歸屬時，須進行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達合理明確對全部H、C原子解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按要求列表，對多重性明確質(zhì)子，應(yīng)計算并列出對應(yīng)偶合常數(shù)，如有文件數(shù)據(jù)一并比較。6、結(jié)構(gòu)式中每一個C、H均應(yīng)標明序號。核磁共振譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第23頁質(zhì)譜（MS）分析要求1、盡可能取得分子離子峰，當EI法未出現(xiàn)分子離子峰時，可試用其它電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按要求列表，并對主要碎片離子峰產(chǎn)生進行解釋，提供離子裂解圖。3、對高熔點化合物必要時可采取衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難取得分子離子峰，可對對應(yīng)有機酸，游離堿進行質(zhì)譜。4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力依據(jù)。幻燈片7.5化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第24頁單晶X-射線衍射（SXRD）1、測試儀器：單晶X射線四園衍射儀（國際通用）單晶X射線面探儀（國際通用）2、測定波長：CuKa（絕對構(gòu)型測定必用）MoKa3、衍射Q角范圍：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻燈片7.6化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第25頁4、解析要求⑴晶體學(xué)參數(shù)⑵結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子⑶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)⑷結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖手性化合物絕對構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第26頁

差熱分析（DSC）1、儀器型號參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，掃描溫度范圍）2、提供完整差熱分析曲線圖：縱坐標為熱流率（dp/dt）橫坐標為溫度（℃）氣體，普通為氮氣流速，40ml/min3、多晶型樣品必須進行差熱分析，對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等?；脽羝?.7化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第27頁熱重分析（TG）1、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，吸附水和結(jié)晶溶劑等。3、供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標為重量（mg）或重量百分數(shù)橫坐標為溫度（0C）氣體，普通為氮氣流速：40ml/min5、在提供完整熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第28頁結(jié)構(gòu)確證綜合解析綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。⑴各種波譜和理化分析各自特點處理分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）中某一個或某一部分問題。⑵各種方法總和和綜合處理相關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）全部問題。⑶清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何疑問。幻燈片7.9化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第29頁在No.9結(jié)構(gòu)確證申報資料中存在問題⑴確證用樣品無起源，無純度。⑵測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C、H歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。⑶測試結(jié)果無對照品對照，亦無文件依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯誤解析。⑹對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細致研究。（實例分析存在問題）幻燈片8化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第30頁No10和No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標準建立

按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標準格式規(guī)范進行主要研究項目：⑴性狀⑵判別⑶檢驗⑷含量測定幻燈片9化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第31頁原料藥質(zhì)量標準項目

1、藥品名8、含量測定2、有機藥品結(jié)構(gòu)式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、起源11、注意事項5、性狀12、貯存6、判別13、制劑7、檢驗14、檢驗用對照品幻燈片9.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第32頁

制劑質(zhì)量標準項目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定或規(guī)格項表示而定）2、起源與含量程度3、處方以1000計4、制法5、性狀6、判別7、檢驗8、含量測定9、類別10、規(guī)格11、貯存12、檢驗用對照品幻燈片9.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第33頁性狀：藥品特征和質(zhì)量表征1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，普通穩(wěn)定性情況2、溶解度：采取藥典凡例中分等級方式,溶劑可采取極性不一樣與工藝相關(guān)(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學(xué)活性化合物固有特征及純度。注意：溫度、濃度對測定影響。藥典要求：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥品:凝點、沸程、相對密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第34頁判別：藥品真?zhèn)味ㄐ?/p>

1、化學(xué)方法:選擇功效團專屬化學(xué)反應(yīng)。如:顯色反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類離子反應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采取衍生物特征。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素分離。

幻燈片9.4化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第35頁判別：藥品真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標準”（原料藥）對照品標準圖。UV法：若專屬性較差時，可采取二個特定波長吸收比值提升專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第36頁原料藥質(zhì)標中檢驗項（基于有效性、安全性、純度三方面設(shè)置）1、無機雜質(zhì)：鹵化物、無機鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘渣（藥典要求方法/程度）2、有機雜質(zhì)（相關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采用色譜法進行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類要求4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點，紅外吸收光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。幻燈片9.5化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第37頁原料藥質(zhì)標中檢驗項7、溶液顏色、澄清度，溶液PH值（原料藥固有性質(zhì)）8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水藥品水份應(yīng)有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采取卡爾一費休氏水分測定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生改變，有針對性地設(shè)置檢驗項目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢驗平均分子量，甲丙氨脂中檢驗氰化物，維生素E中檢驗生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢驗酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢驗異常毒性，熱源降壓物質(zhì)，無菌等等?；脽羝?.5（續(xù)）化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第38頁制劑質(zhì)標中檢驗項1、含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，安全范圍?。?、溶出度（崩解度、釋放度）3、相關(guān)物質(zhì)4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、異常毒性、過敏試驗、降壓物質(zhì)、熱源或細菌內(nèi)毒素等（均按中國藥典附錄要求）7、微生物程度檢驗8、有機溶劑殘留量（制劑工藝中采取有毒溶劑應(yīng)檢查）幻燈片9.5.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第39頁

檢驗項中主要關(guān)鍵問題之一相關(guān)物質(zhì)檢驗（包含異構(gòu)體檢驗）1、通常采取HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗2、檢驗方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設(shè)法取得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量，證實能達分離。如:BP美洛昔康⑵不能取得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)樣品（未精制或粗品）進行試驗，證實能達分離。⑶原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后樣品進行試驗，證實能達分離?；脽羝?.5.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第40頁

檢驗項中主要關(guān)鍵問題之一相關(guān)物質(zhì)檢驗（包含異構(gòu)體檢驗）檢測限（靈敏度）測定：普通為相當峰高三倍于基線噪音時注入供試品量雜質(zhì)測定方法:⑴雜質(zhì)對照品法（外標法）⑵加校正因子本身對照法⑶不加校正因子本身對照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第41頁相關(guān)物質(zhì)檢驗方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：1、破壞條件太猛烈，主藥峰太低，提供色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。普通樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量降解產(chǎn)物與樣品長久放置降解情況較靠近，此情況下，分離度（專屬性）要求更含有實際意義，所以詳細品種詳細模索，初步試驗了解樣品對影響原因，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，深入調(diào)整破壞試驗條件，以充分反應(yīng)出樣品分離結(jié)果?；脽羝?.5.2.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第42頁

2、遺漏了藥品敏感條件下破壞試驗,如：影響原因中發(fā)覺樣品易光解，但專屬性研究中，未進行必要深入研究，檢驗方法可行性就存在問題。3、缺乏制劑輔料考評和未排除輔料產(chǎn)生雜質(zhì)干擾。相關(guān)物質(zhì)檢驗方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第43頁相關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究

靈敏度測定中常見問題：方法定量限高于要求程度

如：某沙星類藥品異構(gòu)體檢驗中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而要求異構(gòu)體程度為0.5%。又如：某頭孢類藥品，最小檢出量0.3μg(按進樣量10mg/ml進樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質(zhì)標中程度要求為0.5%?；脽羝?.5.2.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第44頁檢驗項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢驗

1、方法測定要求同相關(guān)物質(zhì)定量要求，GC、外標法。2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.3化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第45頁3、據(jù)ICH指導(dǎo)標準又基于國情：⑴對于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應(yīng)防止使用，若在申報生產(chǎn)時仍無法防止，則用可靠測定方法訂入質(zhì)標中進行控制。⑵對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間進行檢測積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使用這類溶劑訂入質(zhì)量標準進行控制。⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在a.終產(chǎn)品重結(jié)晶；b.臨床服用劑量大，長久服用；c.靜脈注射劑在申報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標準中。檢驗項中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢驗幻燈片9.5.3（續(xù)）化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第46頁檢驗項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢驗?zāi)繕耍?、確保在制備和貯存過程中藥品在劑型中物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性。2、提升藥品生物利用度，增強治療效果。3、確保每批生產(chǎn)藥品間等效性。4、改進藥品粉末壓片性能5、預(yù)防藥品在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響產(chǎn)品質(zhì)量。方法：熔點、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯微鏡、電鏡?；脽羝?.5.4化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第47頁檢驗項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢驗1、已上市產(chǎn)品標準或文件明確某種晶型、仿制時晶型應(yīng)保持一致，同時研究其控制方法，訂入質(zhì)量標準中。如:⑴那格列奈，對β晶型用粉末、X-射線衍射時，進行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，其中α和γ兩種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP采取粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標準圖譜一致。（中國藥典還未要求）注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第48頁⑶甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型，A型為無效型，B型還未證實，不一樣晶型可相互轉(zhuǎn)化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖都有明顯差異，國內(nèi)產(chǎn)品為C晶型，但其中存在混晶，主要為A晶型。中國藥典采取IR方法控制A晶型不得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù)處校正吸收度比值，不得大于含A晶型為10%對照品在相同條件下測定比值。檢驗項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢驗幻燈片9.5.4（續(xù)2）化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第49頁

2、無文件報導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上確保自制品晶型一致性，據(jù)臨床研究結(jié)果，評價該晶型是否可行。3、無效晶型控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對照品測定條件一致性，以降低誤差。4、均一液體制劑用原料藥可不檢驗晶型。注意：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢驗項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢驗化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第50頁檢驗項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢驗

溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出體外試驗。1、試驗：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片）溫度：37℃±0.5℃轉(zhuǎn)速：普通100或50rpm介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機溶劑）如加應(yīng)有詳細篩選資料，溶出/釋放介質(zhì)體積應(yīng)符合漏槽條件?；脽羝?.5.5化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第51頁

2、取同一批樣品測定6片溶出/釋放曲線，以考查溶出/釋放均一性。最少三批以上樣品溶出/釋放曲線，以考查批間溶出/釋放重現(xiàn)性。如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進行溶出/釋放均一性試驗，并比較每個時間點溶出度數(shù)據(jù)和RSD值，必要時應(yīng)在不一樣PH值介質(zhì)中比較?；脽羝?.5.5.1檢驗項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢驗化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第52頁

3、溶出或釋放程度要求，應(yīng)依據(jù)溶出曲線，樣品實測結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考查結(jié)果，制訂合理程度，中國藥典要求以下：溶出度（常釋制劑）普通45′時溶出量應(yīng)為標示量70%。

檢驗項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢驗幻燈片9.5.5.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第53頁檢驗項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢驗幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時間點和釋放度范圍選擇應(yīng)能反應(yīng)制劑釋放速度和程度特征，釋藥全過程時間不應(yīng)低于給藥間隔時間，且累積釋放率要求到達90%以上，必要時可依據(jù)生物利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報生產(chǎn)時做適當修改。最少三個點，0.5-2小時（不得過30%，考查有否突釋），中間點（約50%，確定釋藥特征），最終點（大于75%，考查釋藥是否完全）?；瘜W(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第54頁腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結(jié)腸定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：普通UV法、HPLC、顯色法（如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯色法，多肽類，茚三酮顯色法.）應(yīng)進行方法學(xué)研究（線性、回收率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應(yīng)考查空膠殼干擾。檢驗項中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢驗幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第55頁含量測定1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求滴定終點明確空白試驗校正盡可能采取中國藥典收載試劑、試液等.2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值＞100，對照品嚴格標準。3、HPLC法或GC法：高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗4、申報資料注意：⑴代表性圖譜顯示專屬性，表明各成份峰及分離度；⑵測定線性，最少5份樣品附回歸方程和回歸曲線；⑶制劑注意輔料干擾。幻燈片10化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第56頁質(zhì)量標準制訂質(zhì)量標準是經(jīng)質(zhì)量研究后，藥學(xué)系統(tǒng)評價基礎(chǔ)上高度概括，是新藥研究一顆閃亮結(jié)晶。新藥質(zhì)量標準：1、臨床研究用2、生產(chǎn)用3、轉(zhuǎn)為正式藥品質(zhì)量標準幻燈片11化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第57頁質(zhì)量標準制訂新藥質(zhì)量標準制訂標準：1、確保質(zhì)量可控性：檢測項目標設(shè)定應(yīng)有針對性，全方面性（考慮生產(chǎn)/流通）使用各步驟影響原因，如：制劑中相關(guān)物責問題單一光學(xué)活性異構(gòu)體判別（手性柱）2、檢測方法確實定：應(yīng)基于準確、靈敏、簡便、快速標準，應(yīng)有方法學(xué)驗證。3、程度確實定，在確保安全、有效前提下，結(jié)合實際，寬嚴適度，確保藥品在生產(chǎn)、流通、使用中所必須到達基本要求?；脽羝?1(續(xù))化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第58頁質(zhì)量標準制訂注意問題1、按中國藥典格式及使用術(shù)語進行規(guī)范化書寫；2、應(yīng)提供對照品起源及質(zhì)量標準，如對照品自制，應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標準。3、對于采取市售口服或局部用原料藥研究注射劑和眼用制劑，均應(yīng)考慮將該原料藥標準提升（增設(shè)雜質(zhì)檢測項目，如：有機溶劑，提升雜質(zhì)程度）并提供精制方法，供注射用原料藥標準應(yīng)附在制劑標準之后。4、標準逐步完善：質(zhì)量標準是一個動態(tài)過程，在不停試驗與數(shù)據(jù)積累基礎(chǔ)上，不停地進行完善、提升?；脽羝?1.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第59頁質(zhì)量標準起草說明

1、起草說明是質(zhì)量標準注釋；2、親密結(jié)合質(zhì)量研究結(jié)果；3、結(jié)合生產(chǎn)樣品實測情況；4、穩(wěn)定性考查結(jié)果。制訂項目和程度注意參考中國藥典格式，語言精練、到位。

質(zhì)量標準三期側(cè)重點：一期確保安全二期確保安全、有效三期安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第60頁穩(wěn)定性研究

目標：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等影響條件下，隨時間改變規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供依據(jù)，同時確定藥品使用期。方法：影響原因試驗；加速試驗長久穩(wěn)定性試驗幻燈片12化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第61頁影響原因試驗加速試驗長久試驗樣品及包裝狀態(tài)原料藥1批露置原料藥/制劑3批市售包裝原料藥/制劑3批市售包裝考察條件激烈條件10天高溫60℃→40℃，高濕（25℃）90±5%RH→75±5%RH，強光4500±500LX超常條件6個月40±2℃/75±5%RH→30±2℃/60±5%RH→25±2℃/60±10%RH正常條件12個月以上25±2℃/60±10%RH→6±2℃試驗?zāi)繕酥笇?dǎo)包裝/貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長久試驗條件選擇指導(dǎo)長久試驗條件選擇，預(yù)測藥品穩(wěn)定性制訂使用期幻燈片12.1化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求和常見問題分析第62頁穩(wěn)定性研究中注意問題1、制劑影響原因試驗歸入資料8中，因存在輔料/工藝影響，試驗?zāi)繕耸窃u價處方與工藝、劑型選擇合理性，指導(dǎo)包裝/貯存條件選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗條件選擇（考查對包裝條件露置是否，靈活處理）。2、當劑型在靠近或超出40℃時，本身即被破壞，如栓劑。一些