原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析主要內(nèi)容一、序言二、原料藥工藝變更研究和評(píng)價(jià)普通標(biāo)準(zhǔn)三、原料藥生產(chǎn)工藝變更技術(shù)要求四、原料藥生產(chǎn)工藝變更案例分析五、小結(jié)原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析2/69一、序言原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析3/69一、序言1、原料藥生產(chǎn)工藝變更主要性原料藥工藝研究是整個(gè)藥學(xué)研究基礎(chǔ)，原料藥工藝變更可能會(huì)引發(fā)原料藥質(zhì)量變更、制劑相關(guān)變更，并對(duì)原料藥質(zhì)量、制劑質(zhì)量產(chǎn)生主要影響。牽一發(fā)而動(dòng)全身！原料藥生產(chǎn)工藝變更是相對(duì)復(fù)雜一類變更，對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)變更事項(xiàng)情況，原料藥生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。應(yīng)充分評(píng)定原料藥工藝變更對(duì)其它事項(xiàng)所帶來風(fēng)險(xiǎn)原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析4/69一、序言2、與原料藥工藝變更研究相關(guān)技術(shù)要求《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》《化學(xué)藥品原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》“關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料相關(guān)事項(xiàng)通知”（國(guó)食藥監(jiān)注【】387號(hào)）附件ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)Q7、Q8、Q9、Q10、Q11原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析5/69一、序言3、強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)變更研究≠簡(jiǎn)化研究變更會(huì)引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于原料藥生產(chǎn)工藝變更，這兩點(diǎn)尤其主要原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析6/69二、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究和評(píng)價(jià)普通標(biāo)準(zhǔn)原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析7/69二、普通標(biāo)準(zhǔn)1、總體要求

變更研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)中要求：不應(yīng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響；

新要求：變更申請(qǐng)時(shí)生產(chǎn)工藝研究和控制、質(zhì)量研究和控制等皆應(yīng)參考現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行；生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥質(zhì)量不但要不低于原產(chǎn)品，其質(zhì)量還應(yīng)符合現(xiàn)行技術(shù)要求。

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析8/69二、普通標(biāo)準(zhǔn)2、變更分類

變更研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：按程度分類Ⅰ類變更Ⅱ類變更Ⅲ類變小大Ⅰ類變更：變更試劑、起始原料起源Ⅱ類變更：變更試劑、中間體、起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ類變更：變更反應(yīng)條件、合成路線……

變更程度越大，所引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高；變更程度大小是相正確，有時(shí)Ⅰ類變更也可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生主要影響，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)研究與驗(yàn)證來評(píng)定變更所引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析9/69二、普通標(biāo)準(zhǔn)3、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究邏輯基于風(fēng)險(xiǎn)控制基于科學(xué)變更研究和風(fēng)險(xiǎn)控制主體----申請(qǐng)人生產(chǎn)工藝變更可能對(duì)產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控性帶來風(fēng)險(xiǎn)分析變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響，并經(jīng)過系統(tǒng)研究與驗(yàn)證來評(píng)定這種變更是否可控明確變更風(fēng)險(xiǎn)能否接收，以確定變更是否能夠?qū)嵤┲朴嗭L(fēng)險(xiǎn)控制有效辦法原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析10/69三、原料藥生產(chǎn)工藝變更技術(shù)要求原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析11/69三、技術(shù)要求1、原料藥工藝研究研究?jī)?nèi)容（1）明確原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）；（2）明確生產(chǎn)工藝路線，論證并制訂起始原料；（3）研究確認(rèn)可能對(duì)原料藥CQAs產(chǎn)生影響物料屬性（如起始原料、中間體屬性）及工藝參數(shù)、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）（4）研究確定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥CQAs關(guān)聯(lián)；（5）制訂相關(guān)控制策略、包含對(duì)物料屬性控制（如起始原料、中間體）、過程控制、終產(chǎn)品控制。（6）生產(chǎn)工藝放大——原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（7）工藝驗(yàn)證——CTD格式申報(bào)技術(shù)要求原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析12/69三、技術(shù)要求2、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究研究?jī)?nèi)容（1）明確原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）；（2）質(zhì)量分析分析：依據(jù)變更程度大小及變更對(duì)原料藥CQAs影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確風(fēng)險(xiǎn)控制策略和需要進(jìn)行相關(guān)研究?jī)?nèi)容；（3）如變更包括起始原料，應(yīng)論證起始原料選擇合理性；（4）如變更包括工藝步驟變更，應(yīng)研究確認(rèn)變更后得生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟所包括關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析13/69三、技術(shù)要求（5）研究確定相關(guān)控制策略是否需要進(jìn)行對(duì)應(yīng)調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)變更所引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有效控制；（6）綜合評(píng)定變更能否實(shí)施，并經(jīng)工藝驗(yàn)證得以確認(rèn)；（7）結(jié)構(gòu)確認(rèn)方面，依據(jù)變更詳細(xì)情況確定研究?jī)?nèi)容，研究變更是否引發(fā)原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)改變、CQAs改變（雜質(zhì)譜、晶型、粒度等）；（8）針對(duì)變更可能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量研究，驗(yàn)證方法學(xué)是否適用，質(zhì)控程度是否需要調(diào)整；（9）研究確定變更是否引發(fā)原料藥穩(wěn)定性改變。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析14/69三、技術(shù)要求3、幾類主要變更主要研究?jī)?nèi)容和技術(shù)要求當(dāng)前申報(bào)量較大幾類主要變更：變更整個(gè)工藝路線縮短合成路線變更反應(yīng)條件和參數(shù)、變更某步或幾步反應(yīng)以上幾類變更皆屬于Ⅲ類變更。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析15/69三、技術(shù)要求主要變更之一——變更整個(gè)工藝路線動(dòng)植物提取化學(xué)合成

微生物發(fā)酵化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析16/69三、技術(shù)要求工藝路線A工藝路線B原工藝路線變更后工藝路線原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析17/69三、技術(shù)要求風(fēng)險(xiǎn)分析：該類變更風(fēng)險(xiǎn)更高工藝控制與質(zhì)量控制（如雜質(zhì)譜）與原來基本無可比性。研究要求：基本等同于新申請(qǐng)研究?jī)?nèi)容參考“原料藥生產(chǎn)工藝研究研究?jī)?nèi)容”進(jìn)行。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析18/69三、技術(shù)要求主要變更之二——縮短生產(chǎn)工藝將原工藝前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)或委托其它企業(yè)生產(chǎn)購(gòu)置其它企業(yè)按化工產(chǎn)品生產(chǎn)中間體原工藝：變更工藝后，以E或F為起始原料經(jīng)1-2步反應(yīng)生成API。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析19/69三、技術(shù)要求風(fēng)險(xiǎn)分析：變更風(fēng)險(xiǎn)更高變更后工藝路更短，新起始原料質(zhì)量波動(dòng)可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品CQAs產(chǎn)生直接影響；由起始原料中引入雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)大大增加；難以了解終產(chǎn)品中雜質(zhì)形成、去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來困難；難以進(jìn)行遺傳毒性雜質(zhì)研究和控制需重點(diǎn)論證起始原料選擇合理性原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析20/69三、技術(shù)要求關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）原料藥CQAs通常包含那些影響判別、純度、生物活性和穩(wěn)定性屬性或特征，當(dāng)物理性質(zhì)對(duì)藥品制劑生產(chǎn)或性能產(chǎn)生主要影響時(shí)，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性常被指定CQAs手性純度各特定雜質(zhì)和非特定雜質(zhì)晶型、粒度原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析21/69三、技術(shù)要求確定CQAs意義：對(duì)于確定工藝路線和指定起始原料有主要意義能夠針對(duì)性進(jìn)行物料控制，制訂控制策略明確需要進(jìn)行后續(xù)相關(guān)操作（純化、結(jié)晶、研磨）原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析22/69原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析23/69三、技術(shù)要求起始原料選擇-1起始原料：用于生產(chǎn)某種API并成為該API結(jié)構(gòu)主要結(jié)構(gòu)組成部分一個(gè)原料、中間體或API，API起始物料能夠是已上市商品、以協(xié)議或商業(yè)協(xié)議方式購(gòu)自一家或多家供給商產(chǎn)品，或是企業(yè)自己生產(chǎn)物質(zhì)——ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)Q7。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析24/69三、技術(shù)要求起始原料選擇-2起始原料選擇基本標(biāo)準(zhǔn)：通常在生產(chǎn)工藝開始階段附近發(fā)生物料屬性或操作條件改變對(duì)原料藥質(zhì)量潛在影響較小。生產(chǎn)工藝早期引入或產(chǎn)生雜質(zhì)通常比生產(chǎn)工藝后期生成雜質(zhì)有更多機(jī)會(huì)由精制操作中被除去。工藝路線越短，由起始原料中引入雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)越高。從起始原料到終產(chǎn)品，普通應(yīng)有一定化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，方便了解雜質(zhì)在工藝過程中是怎樣形成，工藝變更會(huì)對(duì)雜質(zhì)形成、去向和去除產(chǎn)生影響，提議控制策略為何適合于原料藥生產(chǎn)工藝。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析25/69三、技術(shù)要求起始原料選擇-3起始原料選擇合理性論證申報(bào)單位應(yīng)該對(duì)起始原料合理性進(jìn)行論證。可包含以下信息：分析方法檢測(cè)起始原料中雜質(zhì)能力；在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物去向和去除；每個(gè)起始原料確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將怎樣有利于控制策略。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析26/69三、技術(shù)要求起始原料選擇-4合理確定起始原料質(zhì)控程度考查起始原料對(duì)后續(xù)工藝，尤其是API雜質(zhì)譜影響能夠?yàn)橹朴喥滟|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供有力支持；能夠采取起始原料粗品進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，或者將起始原料雜質(zhì)加入后續(xù)反應(yīng)，然后考查終產(chǎn)品雜質(zhì)譜。起始原料質(zhì)控程度應(yīng)合理。因?yàn)楹罄m(xù)工藝中提取分離操作和終產(chǎn)品純化過程，有時(shí)對(duì)起始原料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)控制過分嚴(yán)格可能無須要。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析27/69三、技術(shù)要求起始原料中異構(gòu)體雜質(zhì)（%）API粗品中異構(gòu)體雜質(zhì)（%）消旋化產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)（%）API精制后異構(gòu)體雜質(zhì)（%）1.062.191.130.113.064.121.060.184.065.030.970.205.056.121.070.387.058.071.021.69原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析28/69三、技術(shù)要求起始原料詳細(xì)要求對(duì)于變更后工藝路線過短、或起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜情況，起始原料詳細(xì)要：（1）原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)相對(duì)固定起始原料供給商；（2）應(yīng)依據(jù)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求對(duì)供給商進(jìn)行嚴(yán)格供給商審計(jì)，以確保起始原料供給商確實(shí)有能力按照約定生產(chǎn)工藝在良好生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求起始原料。應(yīng)提供供給商審計(jì)匯報(bào)；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析29/69三、技術(shù)要求（3）應(yīng)提供起始原料生產(chǎn)工藝，并依據(jù)其工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包含相關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬等）進(jìn)行全方面分析，并對(duì)各雜質(zhì)種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究；（4）制訂起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過相關(guān)方法學(xué)驗(yàn)證工作，有目標(biāo)控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制訂合理控制項(xiàng)目、方法和程度。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析30/69三、技術(shù)要求主要變更之三——變更反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)、變更某一步或幾步反應(yīng)因生產(chǎn)規(guī)模等改變，造成生產(chǎn)設(shè)備、試劑規(guī)格也會(huì)進(jìn)行對(duì)應(yīng)改變，反應(yīng)條件和反應(yīng)參數(shù)需要進(jìn)行對(duì)應(yīng)調(diào)整；因革除毒性溶劑、試劑等造成生產(chǎn)工藝中某一步或幾步反應(yīng)發(fā)生變更。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析31/69三、技術(shù)要求比如：不一樣容量反應(yīng)釜，因?yàn)楦w傳熱不一樣，需要調(diào)整反應(yīng)條件，如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、攪拌速度、攪拌方式。

該步反應(yīng)系立體選擇性反應(yīng)，需超低溫（-78℃）來控制產(chǎn)品光學(xué)純度。反應(yīng)釜由100L變?yōu)?00L，需考查能否到達(dá)所需低溫，反應(yīng)時(shí)間和攪拌速度需要進(jìn)行哪些調(diào)整，是否會(huì)對(duì)終產(chǎn)品CQA光學(xué)純度產(chǎn)生影響。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析32/69三、技術(shù)要求風(fēng)險(xiǎn)分析變更風(fēng)險(xiǎn)較高可能會(huì)對(duì)原料藥CQAs產(chǎn)生主要影響需重點(diǎn)研究和驗(yàn)證變更后得關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整，中間體質(zhì)控項(xiàng)目是否需要調(diào)整。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析33/69三、技術(shù)要求關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)控制關(guān)鍵步驟？普通認(rèn)為：精制等操作步驟、較難控制步驟為“關(guān)鍵步驟”。關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）：一個(gè)工藝參數(shù)，其改變會(huì)對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，所以應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)和控制，以確保能生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量產(chǎn)品。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析34/69三、技術(shù)要求關(guān)鍵工藝參數(shù)界定關(guān)鍵工藝參數(shù)指定是基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，經(jīng)過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析來進(jìn)行界定。有較高風(fēng)險(xiǎn)水平工藝參數(shù)通常被指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)普通都會(huì)對(duì)APICQAs產(chǎn)生主要影響，且含有較大控制難度；對(duì)APICQAs無影響工藝參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)；假如生產(chǎn)操作中，生產(chǎn)工藝正常操作范圍（NORs）與經(jīng)證實(shí)可接收范圍（PRA）靠近，則可能被界定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析35/69三、技術(shù)要求關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍確實(shí)定TemperatureConversionTo11+12SelectivityFor1130℃15%91%40℃46%87%50℃65%88%60℃82%96%70℃79%96%80℃54%97%MoleratioH2O2:10ConversionTo11+12SelectivityFor111:168%8%2:175%89.3%2.1:178%95.9%2.2;182%96.3%2.5:184%96%60℃2.2:1原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析36/69三、技術(shù)要求變更申請(qǐng)中關(guān)鍵工藝參數(shù)相關(guān)要求：對(duì)于變更整個(gè)生產(chǎn)工藝補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)按照新申請(qǐng)要求進(jìn)行整個(gè)生產(chǎn)工藝中各單元反應(yīng)關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究；對(duì)于變更生產(chǎn)工藝中某一步反應(yīng)、或縮短生產(chǎn)工藝補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)進(jìn)行該步反應(yīng)之后、或縮短生產(chǎn)工藝后各單元反應(yīng)關(guān)鍵工藝參數(shù)界定和控制研究資料，確定變更步驟所包括關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整；對(duì)于生產(chǎn)工藝放大、工藝參數(shù)調(diào)整補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)驗(yàn)證原來確定工藝參數(shù)范圍適用性。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析37/69三、技術(shù)要求中間體控制應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中主要中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供中間體質(zhì)量控制合理性依據(jù)。中間體質(zhì)量控制范圍合理性應(yīng)與終產(chǎn)品CQAs控制相關(guān)聯(lián)?；诮K產(chǎn)品CQAs控制需要，來制訂中間體中相關(guān)項(xiàng)目標(biāo)控制程度。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析38/69

基于終產(chǎn)品CQA雜質(zhì)12控制需要，制訂中間體9中10控制程度。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析39/69三、技術(shù)要求變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充申請(qǐng)對(duì)于變更中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充申請(qǐng)，也應(yīng)論證變更后中間體質(zhì)量控制范圍與終產(chǎn)品CQAs關(guān)系。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析40/69三、技術(shù)要求例：R,R-CZT-3是CZT-3中主要雜質(zhì)之一，小試研究顯示R,R-CZT-3含量最高可達(dá)4.89%，該批次CZT-3經(jīng)過現(xiàn)有工藝得到CZT-5時(shí)，CQA光學(xué)異構(gòu)體R,R-CZT-5符合程度要求（0.5%）；3批工藝驗(yàn)證批次樣品中R,R-CZT-3量在3.23%-3.80%，所制備原料藥符合標(biāo)準(zhǔn)。

申請(qǐng)將CZT-3中R,R-CZT-3程度由1.0%修改為5%批號(hào)CZT-3中R,R-CZT-3終產(chǎn)品CZT-5中R,R-CZT-501013.37%0.25%01022.98%0.26%03084.98%0.31%09013.80%0.18%09023.23%0.21%09033.77%0.17%原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析41/69三、技術(shù)要求工藝驗(yàn)證：應(yīng)對(duì)變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確定變更后工藝合理性和可放大性。重點(diǎn)針對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證，驗(yàn)證方案應(yīng)包含對(duì)全部變更關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了研究和控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析42/69三、技術(shù)要求4、生產(chǎn)工藝變更相關(guān)變更研究質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合當(dāng)前技術(shù)要求。假如國(guó)內(nèi)外對(duì)該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提升，則應(yīng)在變更生產(chǎn)工藝同時(shí)參考新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和要求（尤其是CQAs如相關(guān)物質(zhì)）進(jìn)行研究工作，而不可沿用原同意質(zhì)控水平較低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析43/69三、技術(shù)要求質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-2質(zhì)量對(duì)比研究應(yīng)依據(jù)變更詳細(xì)情況，選擇適當(dāng)項(xiàng)目與變更前原料藥進(jìn)行質(zhì)量比較研究，重點(diǎn)證實(shí)生產(chǎn)工藝變更并未引發(fā)原料藥質(zhì)量降低。重點(diǎn)關(guān)注CQAs如澄清度與顏色、相關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑等項(xiàng)目。依據(jù)變更情況對(duì)相關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等項(xiàng)目標(biāo)檢測(cè)方法適用性進(jìn)行分析，決定是否需要重新進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析44/69三、技術(shù)要求質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-3雜質(zhì)研究-1（1）雜質(zhì)譜分析：工藝變更前后雜質(zhì)譜應(yīng)含有可比性；標(biāo)準(zhǔn)上工藝變更不應(yīng)引發(fā)雜質(zhì)種類增多和雜質(zhì)水平增加；如工藝路線發(fā)生較大變更，產(chǎn)生高于判定限新增雜質(zhì)，應(yīng)參考雜質(zhì)研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行定性研究和定量控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析45/69三、技術(shù)要求雜質(zhì)分析-2（2）方法適用性：應(yīng)對(duì)方法適用性進(jìn)行研究，證實(shí)采取檢測(cè)方法能夠有效檢出各已知雜質(zhì)。應(yīng)結(jié)合現(xiàn)行版中國(guó)藥典以及國(guó)外主流藥典中雜質(zhì)信息對(duì)各工藝雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性研究和控制。應(yīng)結(jié)合工藝路線長(zhǎng)短以及工藝過程中對(duì)前期雜質(zhì)去除能力確定是否需要在終產(chǎn)品中對(duì)各起始原料和中間體進(jìn)行研究和控制。如工藝路線較長(zhǎng)，工藝過程對(duì)前期雜質(zhì)有很好去除能力，且在中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了限量控制，可不強(qiáng)求在終產(chǎn)品中對(duì)起始原料和中間體進(jìn)行研究和控制。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析46/69三、技術(shù)要求雜質(zhì)分析-3（3）雜質(zhì)對(duì)比研究：應(yīng)結(jié)合比較研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)假如變更前后樣品雜質(zhì)未超出雜質(zhì)研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)中判定限，則可接收，對(duì)是否與原研原料藥進(jìn)行雜質(zhì)比較不做硬性要求；如含有超出判定限雜質(zhì)，但原研原料藥或?qū)?yīng)參比制劑中也存在該雜質(zhì)，則原研產(chǎn)品中雜質(zhì)含量對(duì)于本品中該雜質(zhì)程度確實(shí)定含有主要參考意義；如與原研原料藥或?qū)?yīng)制劑相比新增大于判定限雜質(zhì)，則應(yīng)按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析47/69三、技術(shù)要求5、其它研究結(jié)構(gòu)確證穩(wěn)定性對(duì)比研究……

參考變更研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)及CTD格式申報(bào)技術(shù)要求進(jìn)行。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析48/69四、原料藥生產(chǎn)工藝變更案例分析原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析49/69四、案例分析案例一：縮短生產(chǎn)工藝變更申請(qǐng)變更內(nèi)容：某沙坦類藥品原工藝以化合物A為起始原料、經(jīng)酰化、硝化、還原、環(huán)合得到關(guān)鍵中間體Ⅵ，再與另一起始原料Ⅶ縮合，然后經(jīng)還原、水解、精制即得**沙坦；現(xiàn)變更為以外購(gòu)中間體Ⅵ和Ⅶ為起始原料，經(jīng)縮合、還原、水解3步反應(yīng)生產(chǎn)**沙坦；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析50/69四、案例分析研究和評(píng)價(jià)邏輯：生產(chǎn)工藝研究結(jié)構(gòu)確證質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定以確定變更是否可行APICQAs是否明確變更后起始原料合理性是否進(jìn)行了論證關(guān)鍵工藝參數(shù)和中間體研究和控制是否充分是否進(jìn)行工藝驗(yàn)證以證實(shí)變更能夠?qū)嵤┗瘜W(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)新增雜質(zhì)結(jié)構(gòu)是否明確關(guān)鍵研究項(xiàng)目標(biāo)方法學(xué)驗(yàn)證是否充分雜質(zhì)譜分析是否到位標(biāo)準(zhǔn)中程度確實(shí)定是否適當(dāng)原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析51/69四、案例分析研究與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)-1：

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：該變更屬于縮短生產(chǎn)工藝申請(qǐng)，變更后8步反應(yīng)縮短為3步。變更后工藝路線縮短，工藝過程對(duì)起始原料中雜質(zhì)去除能力下降，外購(gòu)起始原料質(zhì)量對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，不利于終產(chǎn)品質(zhì)量控制。應(yīng)進(jìn)行充分質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定；應(yīng)論證外購(gòu)起始原料選擇合理性，并加強(qiáng)對(duì)外購(gòu)起始原料相關(guān)控制；應(yīng)進(jìn)行變更后工藝中各單元反應(yīng)工藝參數(shù)與終產(chǎn)品CQAs關(guān)聯(lián)性研究，加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵工藝控制；應(yīng)進(jìn)行深入雜質(zhì)對(duì)比分析和雜質(zhì)控制，確保終產(chǎn)品質(zhì)量不下降。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析52/69四、案例分析研究與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)-2：起始原料：提供了外購(gòu)中間體Ⅵ供給商***審計(jì)匯報(bào)，包含供給商資質(zhì)證實(shí)、Ⅵ詳細(xì)工藝資料和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)提供了雙方供貨協(xié)議對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了約定；工藝：以***為起始原料，經(jīng)***、***、***反應(yīng)即得。制訂了Ⅵ內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控項(xiàng)目和程度熔點(diǎn)：155-158℃比旋度：-24°--28°相關(guān)物質(zhì)：HPLC法，色譜條件為……；程度為：RRT0.65≦1.5%；單個(gè)未知雜質(zhì)≦0.5%；總雜質(zhì)≦2.5%；對(duì)應(yīng)異構(gòu)體：手性HPLC法，色譜條件為……；程度≦1.0%；含量測(cè)定：非水滴定法，程度≧95.0%相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)提供了方法學(xué)驗(yàn)證資料。

原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析53/69四、案例分析研究與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)-3關(guān)鍵步驟和中間體控制：明確了變更后各步反應(yīng)關(guān)鍵工藝參數(shù)和主要中間體質(zhì)控指標(biāo)，并對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了界定研究，提供了各關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍和參數(shù)界定試驗(yàn)依據(jù)。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析54/69四、案例分析研究與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)-4：雜質(zhì)研究：疊氮化物：參考EP方法進(jìn)行了疊氮化物檢驗(yàn)，方法采取離子色譜法，色譜條件同EP7.0。專屬性、檢測(cè)限、線性、精密度等研究表明方法可行，樣品實(shí)測(cè)值皆符合EP中程度；對(duì)映異構(gòu)體：參考CP和EP7.0方法采取手性HPLC法，色譜條件同藥典方法。方法學(xué)研究表明方法可行。相關(guān)物質(zhì)：原標(biāo)準(zhǔn)采取等度洗脫法，此次參考EP7.0采取梯度洗脫法，色譜條件同EP標(biāo)準(zhǔn)。方法學(xué)研究結(jié)果：各起始原料、中間體、工藝雜質(zhì)、EP標(biāo)準(zhǔn)中2個(gè)已知雜質(zhì)（雜質(zhì)E和F）皆可與主峰良好分離，線性、溶液穩(wěn)定性（24h）、檢測(cè)限符合要求，方法可行。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析55/69四、案例分析研究與評(píng)價(jià)關(guān)鍵點(diǎn)-5：雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比檢驗(yàn)新工藝3批樣品和遠(yuǎn)工藝1批樣品，結(jié)果以下：相關(guān)物質(zhì)程度：原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為總雜質(zhì)不得過1.0%，要求修改為：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)不得過0.1%，雜質(zhì)總不得過0.5%。批號(hào)疊氮化物對(duì)應(yīng)異構(gòu)體相關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)E雜質(zhì)F單個(gè)未知雜質(zhì)總雜質(zhì)0801（新）0.02%0.25%00.1%0.08%0.21%0812（新）00.21%00.1%0.09%0.29%0818（新）0.01%0.31%00.2%0.05%0.18%0625（新）0.01%0.42%00.3%0.32%0.81%原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析56/69四、案例分析案例二：某利尿藥變更生產(chǎn)工藝變更內(nèi)容：生產(chǎn)工藝路線未發(fā)生變更起始原料A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更；增加溶媒回收套用；批量變更，即起始原料A投料量由30Kg變?yōu)?0Kg；反應(yīng)參數(shù)變更，包含溫度、時(shí)間及溶媒用量等。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析57/69四、案例分析1、變更內(nèi)容之一：起始原料標(biāo)準(zhǔn)變更起始原料A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

變更前純度：HPLC面積歸一化法，主成份≧95.0%；變更后相關(guān)物質(zhì)：HPLC法，單個(gè)雜質(zhì)≦4.0%，總雜質(zhì)≦10.0%含量：容量法，含量≧90.0%。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析58/69四、案例分析存在問題：未對(duì)進(jìn)行該項(xiàng)變更原因及合理性進(jìn)行說明；未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，未分析變更可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；孤立為變而變，未明確起始原料標(biāo)準(zhǔn)設(shè)量與終產(chǎn)品CQAs關(guān)聯(lián)。變更前后標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置項(xiàng)目不一樣，但總體看變更后得質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有所降低，但未提供支持該項(xiàng)變更相關(guān)研究資料，未提供變更后標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)物質(zhì)和含量程度確定依據(jù)；從后續(xù)質(zhì)量對(duì)比研究看，該項(xiàng)變更后終產(chǎn)品中相關(guān)物質(zhì)有一個(gè)增加；綜合判斷，該項(xiàng)變更依據(jù)不足。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析59/69四、案例分析2、變更內(nèi)容之二：增加溶媒回收套用合成工藝過程中各步反應(yīng)全部有機(jī)溶劑回收套用：（1）在粗品制備硫代反應(yīng)中，甲醇回收套用于本步驟；（2）在成品制備中，甲醇回收套用于本步驟。溶劑回收套用為工業(yè)化生產(chǎn)中通例，經(jīng)過回收套用能夠降低廢液生成量，減輕環(huán)境保護(hù)壓力，且可有效降低成本，變更理由合理；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析60/69四、案例分析存在問題：未評(píng)定該項(xiàng)變更可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；溶劑套用可能會(huì)產(chǎn)生新風(fēng)險(xiǎn)，如毒性溶劑和試劑蓄積、重復(fù)回收使用中新雜質(zhì)產(chǎn)生等。未對(duì)溶劑回收詳細(xì)方法、各步反應(yīng)所使用溶劑中回收套用溶劑和新加溶劑配比、套用溶劑使用周期、何種情況下中止使用套用溶劑等進(jìn)行說明。該變更事項(xiàng)存在一定質(zhì)量和安全性風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有資料不足以支持該項(xiàng)變更申請(qǐng)。原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析61/69四、案例分析3、變更內(nèi)容之三：批量變更和工藝參數(shù)變更生產(chǎn)批量增加至原批量3倍，工藝步驟和參數(shù)也發(fā)生了變更提供了變更后得工藝步驟和參數(shù)，并對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（界定為：硫代反應(yīng)溫度、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時(shí)間）進(jìn)行了說明；原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求和案例分析62/69四、案例分析存在問題：未評(píng)定該項(xiàng)變更可能引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)鍵工藝參數(shù)：未提供關(guān)鍵工藝參數(shù)界定相關(guān)研究資料和界定依據(jù)；未說明控制策略（如中間體控制，在線監(jiān)控）是否需要進(jìn)行對(duì)應(yīng)調(diào)整；