Barrett食管監(jiān)測對食管腺癌患者食管保留腫瘤分期和生存的影響

1/1Barrett食管監(jiān)測對食管腺癌患者食管保留腫瘤分期和生存的影響B(tài)arrett食管監(jiān)測對食管腺癌患者食管保留、腫瘤分期和生存的影響目的：

內(nèi)鏡檢查已被推薦用于Barrett食管患者的定期監(jiān)測，但是最近的研究發(fā)現(xiàn)Barrett食管進展至癌癥的比例較低，因此定期監(jiān)測的重要性受到質(zhì)疑。

本研究旨在比較經(jīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的Barrett食管進展至食管腺癌的患者，和未經(jīng)監(jiān)測、常規(guī)發(fā)病的食管腺癌患者的腫瘤分期、生存期和食管保留率。

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方法：

對2005~2010年間所有在本中心接受治療的重度異型增生和食管腺癌患者的病歷進行回顧性分析。

監(jiān)測組患者在內(nèi)鏡證實疾病進展前6個月時，至少進行過1次內(nèi)鏡檢查，并且活檢證實存在腸上皮化生（伴或不伴低度異型增生）。

結(jié)果：

研究共納入224例患者，其中36例來自監(jiān)測組，188例為一般常規(guī)發(fā)病入院患者。

與常規(guī)發(fā)病組患者相比，監(jiān)測組患者腫瘤分期更早（P＜0.0001），接受保留食管的內(nèi)鏡下切除可能性更高（44%vs.11%，P＜0.0001）。

此外，監(jiān)測組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性更低，總生存期和無病生存期也更長。

沒有重度異型增生和粘膜內(nèi)腫瘤患者因癌癥死亡。

結(jié)論：

與未進行監(jiān)測的患者相比，進行監(jiān)測的Barrett食管患者生存期更長，需要食管切除的可能性也更低。

粘膜下腫瘤的治療為根治性，監(jiān)測組生存期的改善并非領(lǐng)先時間偏倚所致。

因此，定期內(nèi)鏡監(jiān)測對于Barrett食管患者仍具有重要意義。

[JThoracCardiovascSurg2013;146:31-7]食管腺癌是目前死亡率最高的癌癥之一，5年總生存率僅為15%。

食管腺癌最主要的危險因素為Barrett食管（Barrett’sesophagus，BE）。

從BE進展至腺癌，涉及化生上皮的一系列變化：

開始于異型增生，最終發(fā)展為侵襲性癌。

對BE患者推薦進行內(nèi)鏡監(jiān)測，可以及時檢測到疾病的進展，并且在可治愈階段進行治療。

然而，最近的數(shù)項研究顯示，BE進展的風(fēng)險低于既往研究報告的結(jié)果，因此對內(nèi)鏡監(jiān)測的價值提出質(zhì)疑，并且開始推廣對于BE可任其發(fā)展的理念[1,2]。

與上述研究同期進行的一些其他研究則顯示，存在BE、重度異型增生（high-gradedysplasia，HGD）或粘膜內(nèi)腺癌的患者通常能夠成功進行內(nèi)鏡下治療，從而保留食管[3,4]。

與之相反，更為晚期的腫瘤患者則需要進行食管切除，并聯(lián)合進行新輔助放化療。

本項研究旨在比較經(jīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的BE進展至食管腺癌的患者，和未經(jīng)監(jiān)測、常規(guī)發(fā)病的食管腺癌患者的腫瘤分期、生存期和食管保留率。

方法1、患者我們對本中心胸外科2005~2010年間收治的所有因HGD或食管腺癌接受內(nèi)鏡下治療或食管切除的患者病歷進行了回顧。

之所以選擇2005年作為研究的開始時間點，是因為從那時起本中心的內(nèi)鏡治療技術(shù)（包括內(nèi)鏡下切除和消融）已經(jīng)成熟。

如果患者知曉自己的BE診斷，并且在疾病進展為HGD或侵襲性腺癌前6個月時至少進行了1次內(nèi)鏡檢查，并且活檢證實為腸上皮化生（伴或不伴低度異型增生），則將其視為處于監(jiān)測中（監(jiān)測組）。

而在常規(guī)內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)有HGD或侵襲性腺癌的患者，則被定義為未進行監(jiān)測的常規(guī)發(fā)病組。

本研究已獲得加利福尼亞州大學(xué)倫理委員會批準。

2、內(nèi)鏡治療與食管切除對比在決定患者采取何種治療之前，胸外科主治醫(yī)師對所有患者進行了上消化道內(nèi)鏡檢查。

在HGD或活檢確診為腺癌的患者中，當Barrett’s粘膜為完全扁平，且無結(jié)節(jié)或病變時，適于進行射頻消融，所應(yīng)用的設(shè)備為Halo360或90設(shè)備（BRRX，Medical，Covidien，Mansfield，Mass）；當Barrett’s粘膜顯現(xiàn)出潰瘍或病變時，則需要內(nèi)鏡下切除病變來確定其病理類型及浸潤深度。

當腫物的浸潤深度超過粘膜肌層，達到粘膜下層時，則不再適合進行內(nèi)鏡下切除或保留迷走神經(jīng)的食管切除，此類患者建議采取食管切除，并進行淋巴結(jié)清除（最常應(yīng)用整塊切除技術(shù)）。

如果內(nèi)鏡切除后證實病變位于粘膜內(nèi)層，則患者適于行內(nèi)鏡下治療或保留迷走神經(jīng)的食管切除。

可根據(jù)患者傾向、食管功能障礙的程度、反流的嚴重程度、BE長度和是否存在多灶性病變，在上述治療方式中進行選擇[5]。

保留迷走神經(jīng)的食管切除術(shù)能夠切除病變，但并不能清除淋巴結(jié)，因此僅適用于HGD或粘膜內(nèi)層腫瘤病變患者，這些患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低[6]。

如果患者選擇進行內(nèi)鏡治療，我們傾向的方式為首先內(nèi)鏡下切除Barrett病變段食管的所有結(jié)節(jié)，并對殘留的腸上皮化生進行射頻消融，直到徹底根除BE[5]。

內(nèi)鏡治療8周后進行內(nèi)鏡檢查，如果仍然存在腸上皮化生，則患者可以立即再次行射頻消融或進一步的內(nèi)鏡切除。

這一模式可以重復(fù)進行，直至徹底根除腸上皮化生。

當患者的腸上皮化生被根除后，開始進行內(nèi)鏡監(jiān)測，第1年內(nèi)每3個月一次，第2年每6個月一次，之后每年一次。

如果出現(xiàn)腸上皮化生復(fù)發(fā)，則再次進行內(nèi)鏡下射頻消融或切除治療。

3、分期患者行內(nèi)鏡下切除，證實存在HGD或粘膜內(nèi)腫瘤時，并不常規(guī)行正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positionemissiontomography-computedtomography，PET-CT）或超聲內(nèi)鏡檢查。

而對于存在粘膜下或更深腫瘤的患者，則與其他研究所述一致，需行PET-CT或超聲內(nèi)鏡檢查進一步明確分期。

對于有證據(jù)表明為N2期（3~6個淋巴結(jié)受累）的患者，需要行新輔助治療。

當治療結(jié)束后，進行再分期，如果沒有轉(zhuǎn)移則進行食管切除。

按照美國癌癥聯(lián)合委員會第7版癌癥分期手冊進行分期[7]。

4、統(tǒng)計分析使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行構(gòu)成比的比較，根據(jù)Kaplan-Meier法計算生存期，并采用logrank分析進行比較。

5、結(jié)果在進行本研究的6年間，共有224例患者因HGD或侵襲性食管腺癌行內(nèi)鏡下治療或食管切除，其中監(jiān)測組和常規(guī)發(fā)病組分別為36例和188例。

兩組患者特征、治療方式和腫瘤分期見表1。

兩組患者的年齡和性別均無顯著性差異，但是監(jiān)測組患者中反流癥狀更為常見，病程也更長。

監(jiān)測組的36例患者中，7例在外院進行監(jiān)測，因存在疾病進展證據(jù)而在本中心接受治療。

監(jiān)測時間的間隔范圍為6個月至4年不等，在發(fā)現(xiàn)疾病進展之前進行的內(nèi)鏡檢查次數(shù)中位值為3次。

與之相反，常規(guī)發(fā)病組中大部分患者在入院前沒有進行過內(nèi)鏡檢查。

監(jiān)測組中存在HGD或粘膜內(nèi)腺癌的比例（64%）顯著高于常規(guī)發(fā)病組（26%）。

監(jiān)測組中三分之二以上的患者首次治療為內(nèi)鏡下治療，而常規(guī)發(fā)病組中僅為17%。

此外，監(jiān)測組中44%的患者成功進行了內(nèi)鏡下治療并保留食管，而常規(guī)發(fā)病組中僅為12%。

36例監(jiān)測組患者中有20例（56%）患者采取了食管切除。

在這20例患者中，其中9例在最初進行內(nèi)鏡治療后又接受了食管切除，原因包括內(nèi)鏡下切除后發(fā)現(xiàn)病變侵入粘膜下層（n=2）、存在粘膜內(nèi)多發(fā)癌（n=5）和患者要求/嘗試內(nèi)鏡治療失?。╪=2）。

由于這些患者的病變位置表淺，約一半患者采用保留迷走神經(jīng)的食管切除術(shù)。

而在常規(guī)發(fā)病組中，166例（88%）患者行食管切除術(shù)，僅7%適合保留迷走神經(jīng)。

10例最初采用內(nèi)鏡治療的患者隨后接受食管切除術(shù)，原因包括病變侵入粘膜下層（n=5）、粘膜內(nèi)多發(fā)癌（n=1），患者要求/內(nèi)鏡治療失敗（n=4）。

監(jiān)測組患者均未接受新輔助治療，行食管切除的患者80%淋巴結(jié)陰性。

而在常規(guī)發(fā)病組中，32%的患者接受新輔助治療，并且在食管切除術(shù)后有49%發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)侵犯，幾乎1/4的患者存在7個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N3）。

監(jiān)測組患者的90天死亡率為0%，而常規(guī)發(fā)病組為1%。

監(jiān)測組的中位生存期、無病生存期和總生存期均優(yōu)于常規(guī)發(fā)病組（圖1）。

在中位時間為22個月的隨訪期內(nèi)，兩組患者中存在HGD和粘膜內(nèi)病變（T1a）的亞組患者均未發(fā)生癌癥相關(guān)疾病死亡。

6、討論BE的發(fā)病率逐年上升，目前估計美國一般人群中約有5.6%患有此病[8,9]。

BE是目前唯一已知的食管腺癌（美國發(fā)病率增長最快的癌癥）癌前病變[10]。

BE進展至癌癥的過程通常極為規(guī)律：

非混合型BE低度異型增生HGD浸潤性腺癌。

推薦對BE患者進行內(nèi)鏡監(jiān)測基于如下理念：

部分BE患者會發(fā)生進展，如果在可治療或可治愈階段發(fā)現(xiàn)，能夠提高患者的生存期。

雖然尚無隨機對照試驗支持這一理念，但已有數(shù)項回顧性研究顯示，定期監(jiān)測的患者與未進行監(jiān)測的患者相比，能夠發(fā)現(xiàn)更早期的腫瘤，并且生存期更長[11-13]。

這些既往研究均采用食管切除治療出現(xiàn)的進展。

本研究也證實，監(jiān)測組患者比常規(guī)發(fā)病組患者的腫瘤分期更早，生存期更長。

監(jiān)測組患者中最終病理分期為HGD或粘膜內(nèi)癌者為64%，而常規(guī)發(fā)病組僅為26%。

這些早期病變幾乎均可以治愈，在本研究中，沒有HGD或粘膜內(nèi)癌患者在治療后死于癌癥。

這些病變也更適合進行內(nèi)鏡治療，并且監(jiān)測組患者更有可能接受內(nèi)鏡切除和（或）射頻消融，從而保留食管。

在研究后期，由于我們對使用窄帶成像技術(shù)進行廣泛內(nèi)鏡下切除更為熟練，用于殘留BE射頻消融的設(shè)備也更加完善，進行內(nèi)鏡治療的頻率和成功率均有所增加。

監(jiān)測組中的絕大多數(shù)患者（29/36例，81%）是在發(fā)現(xiàn)病變進展為HGD或侵襲性腺癌后才轉(zhuǎn)入我院。

這29例患者中，最長監(jiān)測期達4年，45%的患者侵入粘膜下層或更深，55%患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，14%死于癌癥。

而在本中心進行監(jiān)測期間發(fā)生進展的7例患者中，4例進展至粘膜內(nèi)腺癌，3例為HGD，但均未死于癌癥。

對于非混合性BE，我們的監(jiān)測方案為每年進行1次內(nèi)鏡檢查，所以7例患者均發(fā)現(xiàn)于腫瘤早期、可治愈階段。

盡管由于監(jiān)測組患者樣本量較小，難以將監(jiān)測時間與腫瘤分期和生存進行相關(guān)性分析，但是邏輯上監(jiān)測間隔越短，疾病發(fā)現(xiàn)就越及時，就越有治愈的可能。

采用內(nèi)鏡對BE進行監(jiān)測仍存在爭議[14-16]，本研究的結(jié)果與此問題恰好相關(guān)。

反對監(jiān)測者主要是認為BE進展發(fā)生率低，組織學(xué)診斷異型增生準確性差，并且大多數(shù)患者在診斷為腺癌時并未發(fā)現(xiàn)以前患有BE，使用食管切除治療疾病進展時并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，以及重復(fù)進行內(nèi)鏡檢查和活檢所產(chǎn)生的額外費用等[17]。

由于評估BE監(jiān)測效果的臨床試驗費用較高，且極為復(fù)雜，大量研究使用Markov數(shù)字模型對假設(shè)的BE患者隊列進行監(jiān)測相關(guān)的成本效益評估，并與其他已被認可的監(jiān)測方案進行對比，例如乳腺癌鉬靶篩查、結(jié)直腸癌和器官移植篩查等。

1999年，Provenzale等[18]總結(jié)認為，每5年進行1次監(jiān)測是唯一可行的策略，與其他既有監(jiān)測方案相比具有增量成本-效益比。

在他們的模型中，將每年進展至癌癥的風(fēng)險設(shè)定為0.4%，治療方式為食管切除，食管切除的死亡率為9.5%[18]。

在另一項使用相同Markov模型的研究中，對某些變量的賦值不同，得出結(jié)論為每2年進行1次監(jiān)測時，每質(zhì)量調(diào)整生命年的增量成本-效益比為16965美元，高于結(jié)直腸癌篩查費用（11000美元），但比透析患者采用促紅細胞生成素治療貧血的費用（180000美元）低。

這項分析將每年進展至癌癥的風(fēng)險設(shè)定為0.5%，治療方案為食管切除，食管切除死亡率為3.5%[19]。

這些Markov模型對用于分析的變量賦值（包括BE進展至癌癥的速率）變化非常敏感。

2項最近發(fā)表的研究顯示，每年由BE進展至癌癥的進展率低于既往認為的0.5%[1,2]。

一項來自北愛爾蘭的基于人群的研究顯示這一進展率為每年0.16%[1]；另一項根據(jù)病理登記數(shù)據(jù)庫（覆蓋整個丹麥人口）進行的分析則顯示每年的進展率為0.12%[2]。

在北愛爾蘭的研究中，其納入的研究對象只是食管中出現(xiàn)柱狀上皮化，并沒有腸上皮化生（盡管仍存在爭議，但絕大多數(shù)證據(jù)顯示腸上皮化生才是粘膜存在癌變風(fēng)險的標志[20,21]），當作者將研究對象變?yōu)閮H限于腸上皮化生患者時，癌癥年進展率增至0.27%，而如果將進展至HGD的患者也納入時，則進一步增加至0.38%[1]。

丹麥的研究僅納入了腸上皮化生患者，但是并未納入食管胃交界處癌患者[2]。

該研究中也未提及BE的長度，但是看起來許多（如果不是絕大多數(shù)）患者BE長度較短[2]。

因此，排除胃食管交界處癌幾乎肯定會導(dǎo)致BE進展至癌癥的真實風(fēng)險被低估[2]。

此外，這兩項研究排除了在BE確診后1年內(nèi)進展至癌癥的患者，而如果納入這部分患者將會顯著增加進展風(fēng)險（丹麥研究的年進展率將增加至0.29%）。

任何關(guān)于監(jiān)測的討論必須納入這部分患者，如果不納入這部分患者，他們就會在確診BE后的某個時間點被認為是未經(jīng)監(jiān)測的常規(guī)發(fā)病患者。

盡管癌癥年進展率是BE監(jiān)測相關(guān)Markov模型中的關(guān)鍵變量之一，但還存在一些其他重要變量（包括治療進展患者的方法和費用，以及不同治療方式相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率）。

在所有已發(fā)表的BE監(jiān)測相關(guān)Markov分析中，均將食管切除作為病變進展后的治療手段。

在這些研究發(fā)表后的10年間，病變進展的治療已經(jīng)發(fā)生了很大變化，內(nèi)鏡切除治療HGD和粘膜內(nèi)腺癌就是最為顯著的改變之一。

本研究首次報告，與常規(guī)發(fā)病發(fā)現(xiàn)的患者相比，通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的病變進展更適用于內(nèi)鏡下切除或射頻消融，因此近半數(shù)的監(jiān)測患者保留了食管。

我們以前曾報告過，雖然生存期相似，但內(nèi)鏡治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于食管切除[3]。

此外，內(nèi)鏡治療或食管切除治療早期病變的生存期轉(zhuǎn)歸均極佳。

本研究中所有接受治療的HGD或粘膜內(nèi)腺癌患者均未出現(xiàn)癌癥相關(guān)死亡。

其他研究也顯示，粘膜內(nèi)癌患者接受食管切除或內(nèi)鏡治療均可以獲得良好的長期治愈效果[3,22,23]。

單純切除可以治愈這些患者，表明既往認為監(jiān)測組患者生存期優(yōu)于常規(guī)發(fā)病組是由于領(lǐng)先時間偏倚所致，以及診斷上將食管腺癌定義為全身性疾病的說法并不正確[15]。

在這些Markov模型相關(guān)研究發(fā)表后的10多年間，食管切除術(shù)也同樣得到了改進。

盡管前文引用的文獻中顯示食管切除術(shù)后的死亡率為9.5%和3.5%[1,2]，但是在本項研究中，監(jiān)測組患者中因出現(xiàn)進展而接受食管切除術(shù)后的90天死亡率為0，常規(guī)發(fā)病組患者也僅為1%。

而對于僅存在HGD和粘膜內(nèi)腺癌的亞組患者來說，兩組中術(shù)后均無死亡病例，與既往在此類早期病變患者中進行的研究結(jié)果相似[24,25]。

在本研究中，共有19例患者采用微創(chuàng)方式進行食管切除（占所有食管切除患者的10%）。

微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用于此類患者時可以降低并發(fā)癥發(fā)生率和縮短住院時間，恢復(fù)也更快[26,27]。

此外，監(jiān)測組中約一半的食管切除患者保留了迷走神經(jīng)。

保留迷走神經(jīng)的食管切除術(shù)僅適用于HGD和粘膜內(nèi)腫瘤患者，可以盡可能的降低此類患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，以及術(shù)后短期和長期的并發(fā)癥發(fā)生率（如圍術(shù)期感染和迷走神經(jīng)切除后的傾倒綜合征及腹瀉）[22]。

與內(nèi)鏡治療相比，保留迷走神經(jīng)的食管切除術(shù)的優(yōu)勢是其通常僅需一次治療，而無需重復(fù)治療，也無需進行持續(xù)監(jiān)測（沒有食管內(nèi)持續(xù)存在局部病變或復(fù)發(fā)的風(fēng)險）[28]。

本研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)發(fā)病患者更可能接受新輔助治療、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和死于癌癥。

考慮到所有這些因素，如果目前重新應(yīng)用Markov模型對BE監(jiān)測進行評估，并不會僅僅因為最近的報告顯示BE進展至癌癥的比例較低，而使其成本效益與此前相比更差。

新的Markov模型研究應(yīng)納入化療和放療的費用、內(nèi)鏡治療和食管切除費用比較，以及這些治療方法當前效果的改善。

此外，新的監(jiān)測模式和異型增生檢測方法不斷涌現(xiàn)，例如光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)可以降低監(jiān)測費用，并且結(jié)果可信度更高。

因此，對于BE是否應(yīng)該進行監(jiān)測的爭論遠未塵埃落定，上述丹麥研究中所認為的如果沒有異型增生，BE進展至食管腺癌的風(fēng)險極低，常規(guī)對此類患者進行監(jiān)測的價值值得懷疑這一說法并不成熟，也沒有足夠的證據(jù)支持[2]。

與對已確診BE的患者進行監(jiān)測相比，對BE進行篩查的爭議更大。

盡管在本研究的6年觀察期內(nèi)有16%的因監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的病變而接受治療，但84%的常規(guī)發(fā)病患者以前并未診斷BE，且絕大多數(shù)從未進行內(nèi)鏡檢查。

這表明初級保健醫(yī)師和胃腸道?？漆t(yī)師通常會對此類患者直接應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，而未對癥狀進一步評估。

然而，這同樣也表明許多常規(guī)發(fā)病的癌癥患者從未出現(xiàn)顯著的反流癥狀（進行篩查的主要項目）。

如果內(nèi)鏡篩查推薦對象僅限于長期燒心或存在反流癥狀的白人患者，就會遺漏大量高危人群。

在本研究中，常規(guī)發(fā)病患者中僅有一小部分存在上述癥狀。

所以，更有效的方法或許是推薦進行一般性篩查，例如在50歲進行結(jié)腸鏡篩查的同時進行BE篩查。

此外，本研究中6例常規(guī)發(fā)病癌癥患者（HGD或侵襲性腺癌）在確診前5年內(nèi)曾行內(nèi)鏡檢查（尤其是其中3例在發(fā)病1年內(nèi)曾行內(nèi)鏡檢查），結(jié)果顯示為糜爛性食管炎或正常食管，但是未進行活檢。

這些內(nèi)鏡檢查都是外院進行，更加說明了常規(guī)活檢取材的重要性，取材部位應(yīng)包括食管胃交界處和食管柱狀上皮化處（尤其需要關(guān)注柱狀粘膜內(nèi)的任何病變或結(jié)節(jié)）。

未來新型非內(nèi)鏡篩查技術(shù)的應(yīng)用，例如Lao-Sirieix和Fitzgerald[29]提出的cytosponge技術(shù)（應(yīng)用免疫組化標記物而不是細胞學(xué)檢查來鑒定在樣本中是否存在BE），或許對于大量人群的篩查來說成本效益比更好，結(jié)果也更可靠。

本研究存在重要的局限性。

這是一項來自單中心的經(jīng)驗報告，患者數(shù)量（尤其是監(jiān)測組）相對較少。

然而作為一家地區(qū)性食管胃反流性疾病、BE和腺癌的轉(zhuǎn)診中心，我們可以確信對于監(jiān)測組和常規(guī)發(fā)病組來說均無任何轉(zhuǎn)診偏倚。

因為各組中絕大多數(shù)患者都是按照其疾病轉(zhuǎn)診，我們需要根據(jù)研究目的主觀確定監(jiān)測組患者的構(gòu)成。

我們認為最合理的定義為：

患者本人知曉自己患有BE，至少1次內(nèi)鏡檢查證實存在BE（至多為低度異型增生），并且發(fā)現(xiàn)時間至少距內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)有HGD或侵襲性腺癌6個月。

最理想的狀態(tài)是大多數(shù)發(fā)生進展的患者來自本中心每年進行標準化內(nèi)鏡監(jiān)測的患者。

然而，本研究中監(jiān)測組的大部分BE患者均接受了抗反流治療，因此這部分患者的進展風(fēng)險可能因此而降低。

當然，抗反流治療對于降低BE進展風(fēng)險的影響還存在爭議，這并不在本研究的范圍之內(nèi)[30,31]。

另一個局限性是對于本研究納入的監(jiān)測組和常規(guī)發(fā)病組來說，我們并不知道如何為所有在本中心接受評估的BE和（或）腺癌患者確定標準的參考框架。

此外，常規(guī)發(fā)病患者有可能在接受新輔助治療期間發(fā)生進展而從未接受食管切除術(shù)，這類患者未納入本研究。

存在轉(zhuǎn)移和接受明確的放化療或姑息治療的常規(guī)發(fā)病患者也同樣未納入本項研究，因為如果納入這部分患者，無疑還需要將監(jiān)測組和