E5 對國外臨床研究資料的種族因素的可接受性 cn

1/1E5對國外臨床研究資料的種族因素的可接受性cnE5對國外臨床研究資料的種族因素的可接受性cnE5影響接受國外臨床資料的種族因素1．前言本指導原則的目的是：

為加速ICH區(qū)域的藥物注冊，推薦一種基本結構，用以評價種族因素對藥物作用的影響，即對在某一特定劑量和給藥方案下藥物療效和安全性的影響。

本指導原則提供了管理和發(fā)展策略方面的指導原則，以便對種族因素作出充分評價，盡量減少重復的臨床研究，盡快為患者提供藥物使之受益。

在本指導原則中，種族因素的定義是：

與人群的遺傳學和生理性（內在）特征，以及文化和環(huán)境（外在）特征相關的因素。

（附錄一）中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM1．1目的敘述國外臨床資料的特征，加速其延用于不同人群，并有助于其在新區(qū)域被認可作為藥物注冊的依據。

敘述減少臨床資料的重復和促進新區(qū)域接受國外臨床資料的管理策略。

敘述對于搭橋研究的應用，以便必要時可在新區(qū)域延用國外臨床資料。

敘述能夠定性描述種族因素對安全性、療效、劑量和給藥方案各方面影響的開發(fā)策略。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM1．2背景各區(qū)域已達成共識，希望利用符合注冊申請區(qū)域認可的管理標準和臨床試驗規(guī)范的國外臨床資料。

但是，對種族差異可能影響藥物的安全性、療效、劑量和給藥方案的擔心，限制了新區(qū)域依據國外臨床資料的意愿。

這也是歷史上新區(qū)域的管理當局常常要求用于注冊申請的國外臨床資料全部或大部分需在新區(qū)域重復的原因之一。

然而，盡管人群中種族差異會導致藥物安全性、療效、劑量或給藥方案的差異，很多藥物在不同區(qū)域仍有類似的特征和作用。

若要求對每一個藥物都進行大量重復的臨床評價，則會延誤新療法的應用，不必要地浪費藥物開發(fā)資源。

1．3范圍本指導原則的前提是無須在新區(qū)域內重復臨床藥物開發(fā)的全部過程，推薦采用以國外臨床資料作為在新區(qū)域內申請報批的全部或部分依據的策略。

必須說明，本指導原則并不是要改變新區(qū)域內對藥品注冊資料的要求，而是當國外臨床資料符合新區(qū)域的資料要求時，予以推薦采用。

臨床資料集中所有資料，包括國外資料，必須符合新區(qū)域的研究設計和實施標準，并遵循新區(qū)域的管理要求。

新區(qū)域可要求在任何區(qū)域內進行附加研究來完善其臨床資料集。

一旦臨床資料集符合新區(qū)域的管理要求，國外資料可否被接受的最后余留問題是其能否延用于新區(qū)域的人群。

當管理當局或申辦者擔心種族因素的差異可能改變藥物在新區(qū)域人群中的安全性和療效時，申辦者可能需要在新區(qū)域內取得一定數量的臨床資料，使得臨床資料在兩區(qū)域之間能延用或搭橋。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM如果申辦者需要一些補充臨床資料以滿足新區(qū)域的管理要求，這些臨床試驗可以按搭橋研究設計。

因此，注冊申請時，申辦者和新區(qū)域管理當局可評價以下內容：

①是否完全符合新區(qū)域的管理要求。

②依據國外研究的申請資料是否能部分（大部分或全部）延用到新區(qū)域。

2．對包括國外臨床資料的臨床資料集是否符合新區(qū)域管理要求的評價區(qū)域管理當局將對包括國外臨床資料的臨床資料集進行評價，以確認其是否符合所有有關資料性質和質量的管理標準。

評價時可不考慮其地理來源，即不考慮資料是全部得自一個（或多個）國外地區(qū)，或一部分得自國外，另一部分得自擬注冊申請所在新區(qū)域中進行的研究。

符合區(qū)域所有管理要求的臨床資料集被稱為可提交并有批準可能的完全臨床資料集。

完全臨床資料集中，國外臨床資料部分能否被接受取決于其能否被延用到新區(qū)域的人群中。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM在考慮延用之前，向新區(qū)域遞交的包括國外臨床資料的完全臨床資料集中須包括以下內容：

①國外人群中足夠的藥動學、藥效學、量效關系、安全性和療效方面的特性。

②確立藥物量效關系、療效和安全性的臨床研究，這些研究必須：

按新區(qū)域的管理標準進行設計和實施，如對照組的選擇，并根據臨床試驗管理規(guī)范（GCP）進行。

恰當并良好對照。

采用被認為能恰當評價療效的終點。

采用在新區(qū)域認可的醫(yī)學和診斷學定義來評價臨床疾病。

與新區(qū)域相關人群中的藥動學特征，如果可能的話，也包括藥效學和作為藥效學終點的量效關系特征，上述特征得自能代表新區(qū)域人群的國外人群或得自新區(qū)域人群。

論及臨床試驗的設計、實施、分析以及報告等各方面內容的ICH指導原則有助于對完全臨床資料集概念的貫徹實施。

這些指導原則包括GCP（E6）、量效關系評價（E4）。

充分的安全性資料（E1和E2）、老年人中研究的實施（E7）、研究結果的報告（E3）、臨床試驗的總體考慮（E8）和統計學考慮（E9），有關臨床試驗中對照組選擇的指導原則處于完善過程中（E10）。

當國外臨床資料不符合新區(qū)域的管理要求時，管理當局可要求補充臨床試驗，例如：

在特殊亞人群中的臨床試驗，如腎功能不全及肝功能不全的患者中。

使用不同的對照藥，采用其已在新區(qū)域獲準的劑量和給藥方案進行臨床試驗。

藥物間相互作用的研究。

3．國外臨床資料在新區(qū)域中延用的評價3．1藥物的種族敏感性特征評價一個藥物對種族因素的敏感性時，了解其藥動學和藥效學特征，以及根據這些特征解釋的臨床安全性和有效性是極為重要的。

合理的評價方法見附錄三。

藥物的某些特性（化學分類、代謝途徑、藥理學分類）決定了該藥是否易受種族因素的影響（附錄四）。

藥物對種族因素不敏感，即在不同人群中的特性未必不同，可使臨床資料更易從一個區(qū)域延用到另一個區(qū)域，而不需要更多的搭橋資料。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM在不同區(qū)域進行藥物作用的比較，可更好地了解和記錄影響藥物種族敏感性的因素。

目前已清楚，藥物的某些特點如通過基因多態(tài)性酶予以清除和量效曲線陡峭會使種族差異更可能發(fā)生。

反之，如果較少藥物代謝或以活性成分排泄、治療劑量范圍大，以及量效曲線平坦時則不易出現種族差異。

其他同類藥物在新區(qū)域的臨床經驗也有助于評價該藥的種族敏感性。

如果具有同類藥理學作用的其他藥物已在新區(qū)域內經研究并以與原區(qū)域相似的用藥方案被批準，那么，就更容易得出該藥的藥效學和臨床特性在國外和新區(qū)域內是類似的結論。

3．2搭橋資料集3．2．1搭橋資料集和搭橋資料研究的定義搭橋資料集包括：

①從完全臨床資料集中選出的與新區(qū)域人群相關的信息，包括藥動學資料，以及任何初級藥效學和量效關系資料；②必要時，還包括將國外的療效和/或安全性資料延用到新區(qū)域的搭橋研究。

搭橋研究是指在新區(qū)域進行研究以提供能夠使國外的臨床資料延用于新區(qū)域人群中的藥效學或藥物療效、安全性、劑量和給藥方案方面的臨床資料。

有關療效的搭橋研究可能提供新區(qū)域人群的補充藥動學資料。

如果無需通過搭橋研究提供療效資料，那么在新區(qū)域進行的藥動學研究可認為是搭橋研究。

3．2．2搭橋研究的性質與范圍本指導原則建議當新區(qū)域的管理當局收到符合其管理要求的臨床資料集時，管理當局只能要求再提供用于評價能否將得自完全臨床資料集的國外資料延用到新區(qū)域所必需的其他補充資料。

藥物的種族敏感性有助于確定這些補充資料的數量。

多數情況下，在新區(qū)域進行一個能夠提供這些補充資料，并確定能將原區(qū)域資料延用至新區(qū)域的試驗就應足夠，不必再進一步重復。

應注意，即使一個試驗就足以說明可延用療效資料，申辦者也應意識到仍需進行其他研究以獲得必要的資料。

例如，如果以采用某一臨床觀察終點進行的固定劑量的量效關系研究作為搭橋研究，短期的藥理學終點研究可為較大規(guī)模的研究（臨床終點）選擇劑量。

當管理當局要求，或申辦者決定進行一項搭橋研究時，可能的話，應鼓勵兩者間進行討論，以決定選擇哪種搭橋研究。

相關的種族敏感性有助于決定搭橋研究的性質及對搭橋研究的要求。

對于缺乏依據國外資料進行藥物注冊的經驗的區(qū)域，即使該藥對種族因素不敏感，管理當局仍可能要求進行搭橋研究。

隨著地區(qū)間相互接受的經驗增加，對何種情況下需進行搭橋研究會有更多的認識。

隨著經驗的積累，有望減少對塔橋研究資料的需求。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM以下是由搭橋研究確定的能否延用資料的一般指導：

如果搭橋研究顯示在新區(qū)域有類似的量效關系、安全性和有效性，則可認為該研究能延用國外資料。

如果一個規(guī)范進行的搭橋研究表明在新區(qū)域中不同劑量的安全性和有效性特性與原區(qū)域相比無實質性差異，那么如能通過適當的劑量調整（如根據藥動學和/或藥效學資料），通常能將國外資料延用到新區(qū)域。

如果為延用國外資料而設計的搭橋研究的規(guī)模尚不足以明確是否能將不良事件特性延用到新人群，則需要補充安全性資料（3．2．4）。

如果搭橋研究未能驗證安全性和療效，則需補充臨床資料（如驗證性臨床試驗）。

3．2．3藥物療效的搭橋研究通常，如果藥物對種族因素不敏感，其所需的搭橋研究（如果需要）的類型取決于此類藥物研究的經驗和外在種族因素（包括臨床試驗的設計與實施）影響藥物安全性、療效和量效關系的可能性。

如果藥物對種族因素敏感，如果兩個區(qū)域的人群存在差異，通常需要進行搭橋研究。

以下舉例說明考慮到不同情況的搭橋研究的類型。

（l）無搭橋研究某些情況下，可以不進行搭橋研究而直接延用臨床資料。

①如果藥物對種族因素不敏感，且外在因素如醫(yī)療實踐與臨床試驗的實施在兩個區(qū)域基本相似。

②如果藥物對種族因素敏感，但兩個區(qū)域的人種相似，并已經有充分的臨床應用經驗證實，藥理學上類似的藥物在兩個區(qū)域內用于治療時，該類藥物的療效、安全性、劑量和給藥方案相似。

這種情況適用于已確定特性，并且已知在兩個區(qū)域內給藥方案類似（但不必完全相同）的各類藥物。

（2）采用藥理學終點的搭橋研究如果兩個區(qū)域之間有種族差異，且藥物對種族因素敏感，而外在因素大致相同（如醫(yī)療實踐、臨床試驗的設計和實施），且該類藥物在新區(qū)域是被熟知的，則在新區(qū)域進行一個采用了能反映藥物相關活性的藥理學終點（可能是行之有效的替代終點）的藥效學對照研究，有可能確保原區(qū)域的療效、安全性、劑量和給藥方案能適用于新區(qū)域。

同時進行藥動學（即血藥濃度）測定，可使這類研究更有說服力。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM（3）對照臨床試驗下列情況下，通常需要在新區(qū)域進行對照臨床試驗，通常為隨機、固定劑量的量效關系研究。

①劑量選擇有疑問。

②幾乎沒有或沒有接受在國外進行的對照臨床試驗資料的經驗。

③醫(yī)療實踐不同，例如合并用藥的不同，臨床試驗的設計和/或實施的不同。

④新區(qū)域對此類藥物不熟悉。

根據具體情況，可以重復國外的臨床試驗，或者在研究周期比國外短的研究中采用標準臨床終點，或采用一個已經驗證的替代終點，如血壓或膽固醇（更長期的或采用其他終點的研究應包括在國外III期臨床試驗中）。

如果藥效學資料顯示有區(qū)域間差異，通常需要在新區(qū)域進行一個有臨床終點的對照試驗。

然而，在藥動學方面有差異時可能并不總是有此必要，因為在某些情況下，可能不必進行新的試驗即可調整劑量。

但如果代謝模式存在本質區(qū)別，一般需要進行對照臨床試驗。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM如果合并用藥時藥物的臨床應用有明顯不同，或輔助治療會改變藥物的安全性或療效，那么搭橋研究必須是一個對照臨床試驗。

3．2．4藥物安全性的搭橋研究即使國外臨床資料可以說明藥物在當地的有效性和安全性，但在新區(qū)域仍有可能余留安全性問題，包括對新區(qū)域內相對常見不良事件發(fā)生率的精確判定以及嚴重不良事件的發(fā)現（1％的發(fā)生率通常需要評價約300例患者）。

根據安全性問題的性質，在以下情況下可獲得安全性資料：

①評價療效的搭橋研究，例如量效關系研究，可用于評估常見不良事件的發(fā)生率，也可確定新區(qū)域內更多見的嚴重不良事件。

對這類試驗的密切監(jiān)察，使得新區(qū)域內不必有過多患者用藥即可發(fā)現這類嚴重事件。

或者說，可在搭橋研究之前進行一個小型安全性研究，以確保嚴重不良事件不會以高發(fā)生率出現。

②如果不需要療效搭橋研究，或療效搭橋研究規(guī)模過小，或時間不夠長，不足以充分提供安全性信息，就需要單獨進行安全性研究，這種情況可見于：

國外臨床資料中有嚴重不良事件的先證病歷。

對在國外報告不良事件的差異有顧慮。

新區(qū)域只有有限的來源于療效搭橋研究的安全性資料，不足以延用安全性資料的主要方面，例如常見不良事件發(fā)生率或較嚴重不良事件發(fā)生率。

4．全球性開發(fā)策略新藥開發(fā)早期的藥動學、藥效學和量效關系的研究均有助于判定是否需要做搭橋資料，以及確定搭橋資料的性質。

任何推薦用于全球性開發(fā)的藥物均應鑒定其種族敏感性和不敏感性特征（附錄D）。

理想的情況是，這種鑒定應在藥物開發(fā)的早期臨床試驗階段，即人體藥理學和治療探索研究中進行。

某些情況下，在完成臨床資料集之前，與管理部門討論搭橋研究的設計可能有益。

然而，在完全臨床資料集范圍內進行的數據分析決定著搭橋研究的必要性和類型。

為了全球性的開發(fā)，研究應包括藥物即將注冊區(qū)域的人群代表，并按照ICH指導原則進行。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM申辦者可能希望在藥物開發(fā)的后期來評價新區(qū)域相關人群中的藥動學、藥效學、劑量及給藥方案。

藥動學評價可采用正規(guī)藥動學研究，或將群體藥動學方法應用于在新區(qū)域相關人群中或新區(qū)域內進行的臨床試驗。

5．總結本指導原則敘述了申辦者在新區(qū)域如何開發(fā)新藥才能處理種族因素對藥物作用（安全性和療效）的可能影響及在不同人群中的風險一受益評估。

只要國外臨床試驗根據新區(qū)域的要求實施，那么，用于新區(qū)域申報的臨床資料集可大部分，某些情況下是全部，由國外臨床試驗結果構成。

要在新區(qū)域中接受這些國外臨床資料，可進行搭橋研究，以便將其他區(qū)域人群的安全性和療效資料延用到新區(qū)域。

術語匯編［恰當的良好對照的試驗］一個恰當且良好的對照試驗應具備以下特征：

能與對照藥進行有效比較以定量評價藥物作用的設計。

在進行患者分組和治療反應測定和評估時，采用能減少偏倚的方法。

研究結果分析應適用于評估治療作用的設計。

［搭橋資料集］從完全臨床資料集中選擇出來的與新區(qū)域人群相關的資料，包括藥動學資料以及任何初步的藥效學和量效關系資料，必要時，還包括在新區(qū)域內進行的搭橋研究中所得到的補充資料，這些資料可使國外的安全性和療效資料延用到新區(qū)域人群。

［搭橋研究］搭橋研究是指在新區(qū)域進行的附加研究，以提供新區(qū)域的藥效學資料或療效、安全性、劑量和給藥方案的臨床資料，使得國外的臨床資料可延用到新區(qū)域。

這種研究還可包括附加的藥動學資料。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM[完全臨床資料集］用于注冊的臨床資料集，包括符合新區(qū)域管理要求的臨床資料和與新區(qū)域人群相關的藥動學資料。

［種族因素不敏感性藥物］該類藥物的特點表明種族因素對其安全性、療效或量效關系方面有臨床顯著影響的可能性極小。

［種族因素敏感藥物］該類藥物的藥動學、藥效學或其他特點表明，內在的和/或外在的種族因素可能對其安全性、療效或量效關系有臨床顯著影響。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM［劑量］每次給藥或每天用藥的量。

［給藥方案］在一段時間內一種藥物劑量的給藥途徑、頻率及給藥間隔。

［種族因素］種族性（ethnicity）來源于希臘語ethnos，意思是民族或人民。

種族因素是與人種或以共同特征和習慣而聚集的大規(guī)模人群相關的因素。

應注意，因其文化和遺傳學的含義，使種族性（ethnicity）這一定義比人種（racial）有更廣泛的意義。

種族因素可分為內在因素和外在因素（附錄一）。

外在種族因素：

外在種族因素是與居民居住環(huán)境和文化相關的因素。

外在因素大多由文化和行為所決定，而較少受遺傳因素的影響。

外在因素包括區(qū)域社會和文化等方面，例如醫(yī)療實踐、飲食、吸煙、飲酒、大氣污染和光照、社會經濟狀況、服藥依從性，特別重要的是對其他區(qū)域研究的依賴性以及臨床試驗設計和實施的實踐。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM內在種族因素：

內在種族因素是指有助于定義與鑒別一組亞人群，并可影響地區(qū)間臨床資料延用可能性的因素，例如，基因的多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、瘦體質、機體組成和器官功能障礙。

［國外臨床資料的延用］將國外人群中產生的藥物安全性、療效和量效關系資料推廣并將其應用于新區(qū)域人群中。

［國外臨床資料］在新區(qū)域以外（即國外）產生的臨床資料。

［ICH區(qū)域］指歐共體、日本和美國［新區(qū)域］藥物即將注冊的區(qū)域。

［新區(qū)域的人群代表］新區(qū)域中包括主要人種的人群。

［藥動學研究］機體如何處置藥物的研究，通常包括檢測藥物及其代謝產物的血濃度（有時是尿液和組織中的濃度）隨時間的變化。

藥動學研究是描述藥物在血液或其他相關部位的吸收、分布、代謝和排泄的特征的研究。

結合藥效學研究（PK／PD研究），它能反映藥物濃度與藥效學作用的程度和時間之間的關系。

中國醫(yī)藥資訊網WWW.YY2000.COM［藥效學研究］對個體所進行的藥物的藥理學或臨床作用的研究，描述藥物作用與劑量或藥物濃度的關系。

藥效學作用可以是潛在的不良作用（如三環(huán)類的抗膽堿作用），可以是與臨床受益有關的活性檢測（如-阻滯劑的各種測定、對ECG間期的影響、對ACE或血管緊張素I或II反應的抑制作用），可以是短期期望作用，通常是替代終點（血壓、膽固醇），也可以是最終預期的臨床受益（如對疼痛、抑郁、猝死的作用）。

［群體藥動學方法］群體的藥動學方法是以群體為基礎的，對全身血藥濃度檢測的評價。

通常從參加臨床試驗的所有患者或其中某個亞群中選擇處于穩(wěn)定狀態(tài)的每個病人進行兩次或更多次的測定。

［治療劑量范圍］最低有效劑量與可獲得更大受益的最大劑量之間的范圍。

附錄一內在和外在種族因素分類附錄二臨床資料集（CDP）可接受性的評價附錄三藥動學、藥效學和量效關系的考慮在ICH區(qū)域注冊藥品時，必須評價其在三大主要種族（亞洲人種、黑色人種和白色人種）中的藥動學、藥效學及其可比性。

基本的藥動學評價應闡明藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME），適當時評價食物一藥物和藥物間的相互作用。

兩個區(qū)域之間充分的藥動學數據的比較有助于合理選擇新區(qū)域所需的藥動學和臨床研究（搭橋研究）的類型。

藥動學的人群間差異主要與內在的種族因素有關，而且很容易判斷，反之，藥效學反應（臨床療效、安全性和量效關系）可能受內在和外在種族因素的影響，如果不在新區(qū)域進行臨床試驗，就很難判斷。

ICH-E4介紹了各種量效關系的評價方法。

一般來說，國外的量效關系（或濃度一效應研究應進行（相關的）藥理學作用和臨床終點評價。

也可在國外能代表新區(qū)域群體的人群中評價藥理學作用，包括量效關系。

根據不同情況，不一定需要新區(qū)域的臨床療