醫(yī)藥生物-GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈篇：產(chǎn)業(yè)鏈率先獲益布局產(chǎn)能擁抱趨勢

證券研究報告|行業(yè)深度報告2n多肽既可用化學(xué)合成，亦可選擇生物合成。由于多肽藥物特殊結(jié)構(gòu)及分子大小，其生產(chǎn)工藝可分為化學(xué)合成法與生物合成法：氨基酸：目前主流方法為基因重組，利用重組DNA技術(shù)將編碼多肽產(chǎn)物的基因片段導(dǎo)入異源宿主（細(xì)產(chǎn)生目標(biāo)多肽；2）化學(xué)合成法能快速規(guī)模化制備多肽、可引入非天然氨基酸、n司美格魯肽、替爾泊肽產(chǎn)能逐步緩解，但仍供不應(yīng)求，處于美國FDA短缺藥品目錄內(nèi)：1）諾和諾德&禮來加速布局產(chǎn)能：巨頭Catalent以提高生產(chǎn)能力。24年5月，禮來宣布其在印第安納州黎巴嫩生產(chǎn)基地新投資額達53億美元；2）司美、替爾泊肽狀態(tài)修改，但仍處于短缺藥品目美：24年8月6號，F(xiàn)DA短缺藥品名單顯示，諾和諾德司美格魯肽Ozempic（糖尿病）全部規(guī)格，以及Wegovy（減重，除初始劑量0.25mg規(guī)可供”狀態(tài)，但仍處于短缺藥品目錄內(nèi)。替爾泊肽：24年8月2號，F(xiàn)DA最新短缺藥品目錄中，替爾泊肽Mounjaro和Zepbound全部規(guī)n重點品種專利將陸續(xù)到期，激發(fā)仿制藥熱情，帶動原料藥需求：1）GLP-1重點品種專利情況：利拉魯肽：美國、中國、日本利預(yù)計26年到期、美國專利預(yù)計32年到期；替爾泊肽：化合物專利36年到期，產(chǎn)品專利預(yù)計39年到期；2）國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)完成DMF認(rèn)證：利拉魯肽：諾泰生物、圣諾生物、翰宇藥業(yè)等完成DMF認(rèn)證；2）司美格魯肽：諾泰生物、圣諾生物、翰宇藥業(yè)、奧銳特等完成DMF認(rèn)證；3）國內(nèi)企業(yè)加速布局產(chǎn)能，擁抱趨勢：諾泰生物：60肽車間預(yù)計2024年底完成安裝調(diào)試，602多肽車間預(yù)計2025年上半年完成建設(shè)、安裝及調(diào)試，共將增加多肽產(chǎn)能10噸/年。圣諾生物：公司“年產(chǎn)395千克多肽原生產(chǎn)線項目”、和“多肽創(chuàng)新藥CDMO、,截至24年7月份，公司已完成司美格魯肽中試、雜質(zhì)研究和成品方法學(xué)驗證。n國內(nèi)GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈率先獲益，各家加速布局產(chǎn)能，板塊成長趨勢明確：建議關(guān)注：1）諾泰生物：業(yè)績率先將陸續(xù)落地，公司業(yè)績有望迎來加速；3）奧銳特：差異化布局發(fā)酵產(chǎn)能，具備n風(fēng)險提示：競爭格局惡化風(fēng)險，訂單執(zhí)行3多肽藥物：兼具小分子+蛋白質(zhì)藥物優(yōu)點與蛋白質(zhì)藥物相比：多肽藥物空間結(jié)構(gòu)較簡單、穩(wěn)定性較高、免疫原性較低或無免疫原性等優(yōu)勢，同時具有蛋白質(zhì)類藥物特異性強，療效與小分子化藥相比：多肽藥物在生物活性、特異性以及解決復(fù)雜疾病方面具有優(yōu)勢，同時多肽藥物的生產(chǎn)制備方式與小分子化藥有相同點圖：小分子、氨基酸、肽類、蛋白質(zhì)、抗體藥物性質(zhì)對比資料來源：昂博制藥招股書，圣諾生物招股書，弗若斯多肽藥物：化學(xué)合成vs生物合成n生物法規(guī)模化成本低、不能引入非天然氨基酸：目前主流方法為基圖：GLP-1藥物的制備方法半發(fā)酵法：司美格魯肽，引入長鏈脂肪酸及非天然司美格魯肽引入長鏈脂肪酸及非天然氨基酸，延2、第8位：由丙氨酸取代為α-氨基異丁酸（非），），優(yōu)點：突破產(chǎn)能瓶頸，更適合大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)；2）成本控制展現(xiàn)顯著優(yōu)勢，通過優(yōu)化生物發(fā)酵過程和利用微生物高效的圖：司美格魯肽結(jié)構(gòu)資料來源：諾唯贊藥物研發(fā)，中華糖尿病雜志，葉小珍,邵加慶.《司美格魯肽的臨床應(yīng)用研究進展》，X-MOL，德蓋化工網(wǎng)，Chemicalcommunications,KousukeTsuchiya，《Chesynthesisofpolypeptidescontainingtheunnaturalaminoacid2-aminoisobut化學(xué)合成法：替爾泊肽，融合GLP-1、GIP、艾賽那肽+特有替爾泊肽結(jié)構(gòu)設(shè)計基于GLP-1、GIP及艾塞那肽的部分液相：將片段30-39與22-29以液相的形式對接，合成片段22-39。片段22-39與15-21以液相的形式對接，合成圖：替爾泊肽結(jié)構(gòu)資料來源：DrugDesDevelTher.LijingWang，《DesigningaDualGLP-1R/GIPRAgonistfromTirzepatide:ComparingResiduesBetweenTirzepatide,GLP-1,andGIP》，X技術(shù)，司美&替爾泊肽仍處于美國短缺藥品目錄，產(chǎn)能在n司美&替爾泊肽產(chǎn)能逐步緩解諾和諾德加速布局產(chǎn)能：24年2月，諾和諾德斥165億美元收購CDMO巨頭Catalent以提高生產(chǎn)能力。且在4月諾和諾德表示將斥資41億美元在其位于北卡羅來納州克萊頓園區(qū)新建一個占地140萬平方英尺的工廠，以增加Wegovy和Ozempic的生產(chǎn)供應(yīng)。禮來加速布局產(chǎn)能：24年5月，禮來宣布其在印第安納州黎巴嫩生產(chǎn)基地的投資增加了一倍多，新投資額達53億美元，使公司在該生產(chǎn)基地的總投資從37億美元增至90億美元。n仍處于短缺藥品目錄內(nèi)司美：24年8月6號，F(xiàn)DA短缺藥品名單顯示，諾和諾德司美格魯肽Ozempic（糖尿?。┤恳?guī)格，以及Wegovy（減重，除初始劑量0.25mg規(guī)格）均變更為“Available可供”狀態(tài)，但仍處于短缺藥品目錄內(nèi)。替爾泊肽：24年8月2號，F(xiàn)DA最新短缺藥品目錄中，替爾泊肽Mounjaro和Zepbound全部規(guī)格均為“Available可供”，顯示產(chǎn)能進一步緩解，但目前仍處于FDA短缺藥品目錄內(nèi)。圖：短缺藥品目錄內(nèi)的司美格魯肽圖：短缺藥品目錄內(nèi)的替爾泊肽FDA在2017年10月2日發(fā)布了《ANDAsforCertainHighlyPurifiedSyntheticPeptideDrugProductsThatRefertoListedDrugsofrDNAOrigin》指南，其中指出：n對于原研為rDNA（重組DNA）來源的生物合成多肽，其化學(xué)合成多肽仿制藥可按照ANDA途徑申報n目前涉及五種肽類：胰高血糖素、利拉魯肽、奈西立肽、特立帕肽和替度魯肽n要求集中在兩方面：活性成分的相同性+雜質(zhì)活性成分的相同性：仿制多肽中活性成分的相同性可以通過物理化學(xué)表征和生物學(xué)評估（例如比較臨床藥代動力學(xué)(PK)和/或藥效學(xué)(PD)研究）來確定。雜質(zhì)譜重點關(guān)注下述四個方面：1）對于擬申請仿制合成多肽和RLD中均有發(fā)現(xiàn)的多肽相關(guān)雜質(zhì)，對于每個雜質(zhì)，其在擬申請仿制合成多肽中的水平應(yīng)與RLD中一致或更低；2）擬申請仿制合成多肽不得含有任何含量大于原料藥0.5%的新的特定多肽相關(guān)雜質(zhì)；3）鑒定每種新的特定多肽相關(guān)雜質(zhì)；4）對每個不超過原料藥含量0.5%的新的特定多肽相關(guān)雜質(zhì)，說明其與RLD相比，該雜質(zhì)的存在不會影響擬申請仿制合成多肽的安全性和有效性圖：雜質(zhì)要求圖：活性成分的相同性鑒定資料來源：美迪西，歐瑞科技、FDA，藥選址GLP-1重點品種專利情況：1）利拉魯肽：美國、中國、日本等地區(qū)專利均已到期；2）司美格魯肽：中國專利預(yù)計26年到期、美國專利預(yù)計32年到期；3）替爾泊肽：化合物專利36年到期，產(chǎn)品專利預(yù)計39年到期。國內(nèi)企業(yè)DMF認(rèn)證情況：1）利拉魯肽：諾泰生物（A）、圣諾生物（A）、翰宇藥業(yè)（A2）司美格魯肽：諾泰生物（A）、圣諾生物（A）、翰宇藥業(yè)（A）、奧銳特（A）等國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)能加速布局：諾泰生物：601多肽車間預(yù)計2024年底完成安裝調(diào)試，602多肽車間預(yù)計2025年上半年完成建設(shè)、安裝及調(diào)試，共將增加多肽產(chǎn)能10噸/年。另已啟動多肽大規(guī)?；⒖萍蓟夗椖?，新增更大噸位數(shù)多肽優(yōu)質(zhì)產(chǎn)能；圣諾生物：公司“年產(chǎn)395千克多肽原料藥生產(chǎn)線項目”、和“多肽創(chuàng)新藥CDMO、原料藥產(chǎn)業(yè)化項目”主體建設(shè)均已完成并進入設(shè)備調(diào)試階段。其中，“年產(chǎn)395千克多肽原料藥生產(chǎn)線項目”根據(jù)項目進展情況，預(yù)計24年底進入試生產(chǎn)階段，從而實現(xiàn)產(chǎn)能的釋放；奧銳特：公司布局年產(chǎn)300KG司美格魯肽原料藥生產(chǎn)線（發(fā)酵截至24年7月份，公司已完成司美格魯肽中試、雜質(zhì)研究和成品方法學(xué)驗證。圖：諾和諾德產(chǎn)品專利情況圖：替爾泊肽專利情況利拉魯肽資料來源：FDA，諾和諾德，醫(yī)藥魔方，諾泰生物公司公告，圣諾生物公司公圖：司美格魯肽DMF認(rèn)證情況圖：利拉魯肽DMF認(rèn)證情況序號DMF號碼DMF狀態(tài)DMF類型提交日期持有人序號序號1DMFDMF號碼DMFDMF狀態(tài)DMF類型提交日期提交日期2023/11/30持有人139522A2024/3/7FUJIANGENOHOPEBIOTECHLTD239495A2024/3/3HUISHENGBIOPHARMACEUTICALCOLTD39092AASYMCHEMLIFESCIENCETIANJINCOLTD339609A2024/2/28HARBINJIXIANGLONGBIOTECHCOLTD238681A2023/8/21CHONGQINGCHEN'ANBIOPHARMACEUTICALCOLTD439480A2024/2/6WUHANMOREBIOTECHNOLOGYCOLTD539091A2023/11/23ASYMCHEMLIFESCIENCETIANJINCOLTD639104A2023/11/10CHINESEPEPTIDECO337793A2023/1/27AUROPEPTIDESLTD739115A2023/11/10WUHANMOREBIOTECHNOLOGYCOLTD437009A2022/5/19SCINOPHARMTAIWANLTD838424A2023/10/23CHENGDUSHENGNUOBIOPHARMCOLTD圣諾生物535242A2022/1/31FRESENIUSKABIIPSUMSRL938729A2023/9/23MSNLIFESCIENCESPRIVATELTD636549A2021/12/30SUNPHARMACEUTICALINDUSTRIESLTD38798A2023/9/20CHONGQINGCHEN'ANBIOPHARMACEUTICALCOLTD735968A2021/9/1BIOCONLTD38479A2023/9/11YANGZHOUAURISCOPHARMACEUTICALCOLTD奧銳特835860A2021/6/24POLYPEPTIDELABORATORIESINC38177A2023/8/2POLYPEPTIDESA935972A2021/6/22ZHEJIANGPEPTITESBIOTECHCOLTD38480A2023/8/1BEIJINGQLBIOPHARMACEUTICALCOLTD35349A2021/1/7HANGZHOUJIUYUANGENEENGINEERINGCOLTD38507A2023/7/19HANGZHOUZHONGMEIHUADONGPHARMACEUTICALCOLTD38443A2023/6/9HYBIOPHARMACEUTICALCOLTD翰宇藥業(yè)35364A2020/11/27HYBIOPHARMACEUTICALCOLTD翰宇藥業(yè)38213A2023/3/27SUZHOUTIANMAPHARMAGROUPTIANJIBIO-PHARMACEUTICALCOLTD33366A2020/8/31BACHEMAMERICASINC34755A2020/6/30DRREDDYSLABORATORIESLTD37594A2023/3/16BACHEMAG36009A2022/5/4SHENZHENJYMEDTECHNOLOGYCOLTD34171A2019/9/27SHENZHENJYMEDTECHNOLOGYCOLTD36273A2021/11/1SINOPEP-ALLSINOBIOPHARMACEUTICALCOLTD諾泰生物34104A2019/9/19SINOPEP-ALLSINOBIOPHARMACEUTICALCOLTD諾泰生物2036345A2021/10/15SUNPHARMACEUTICALINDUSTRIESLTD33912A2019/6/30AMPHASTARNANJINGPHARMACEUTICALSINC2136389A2021/10/15ZYDUSWORLDWIDEDMCC2236036A2021/8/23DRREDDYSLABORATORIESLTD33096I2018/9/5SINOPEP-ALLSINOBIOPHARMACEUTICALCOLTD2336015A2021/8/6AMBIOPHARMINC2436101A2021/7/12POLYPEPTIDESA2535875A2021/4/22ALPPHARMBEIJINGCOLTD30467A2016/6/29BACHEMAG2635511A2021/4/10XIAMENSINOPEGBIOTECHCOLTD30095A2015/12/7HYBIOPHARMACEUTICALCOLTD2029302A2015/10/7CHENGDUSHENGNUOBIOPHARMCOLTD圣諾生物原料藥需求測算：每百萬肥胖患者年用量周數(shù)3mg，每天一次7mg，每天一次14mg，每天一次25mg，每天一次50m諾泰生物：GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈率先獲益，數(shù)噸級產(chǎn)2023年開始實現(xiàn)恢復(fù)性增長，疊加23年5月公告與歐洲客戶簽訂大訂單，合同金額累計為1億美元（含稅合同標(biāo)的為cGMP高級醫(yī)GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈率先獲益：隨著司美&替爾泊肽等GLP-1明星產(chǎn)品海外銷售火爆，點燃全球研發(fā)熱情，研發(fā)階段便催生出原料藥采購需求,產(chǎn)業(yè)鏈業(yè)績將率先體現(xiàn)；公司積極擴產(chǎn)，25年中將落地10噸級產(chǎn)能：601多肽車間預(yù)計2024年底完成安裝調(diào)試，602多肽車間預(yù)計2025年上半年完成建設(shè)、安裝及調(diào)試，共將增加多肽產(chǎn)能10噸/年。另已啟動多肽大規(guī)?；?、科技化升級項目，新增更大噸位數(shù)多肽優(yōu)公司現(xiàn)有制劑品種主力為奧司他韋膠囊，隨著公司中華藥港制劑產(chǎn)能落地、新劑型奧司他韋顆粒劑獲批，以及后續(xù)管線穩(wěn)步推進，制劑業(yè)務(wù)有望保持良好增長態(tài)勢。諾泰生物作為國內(nèi)多肽原料藥領(lǐng)軍企業(yè)，在GLP-1大的產(chǎn)業(yè)趨勢下，積極擴產(chǎn)，擁抱機遇。25年底預(yù)計實現(xiàn)數(shù)噸級別產(chǎn)能，有望承接GLP-1相關(guān)訂單，成長性凸顯。截至9月13日，公司市值為118億，我們預(yù)計2024-2025年公司歸母凈利潤分別為4.2/5.9/8.3億，同比增長157.7%/40.5%/40.7%品類豐富：截至23H1，公司擁有16個自主研發(fā)的多肽類原料藥品種，國內(nèi)市場取得11個品種的生產(chǎn)批件或激活備案，國際市場上9個品種獲得美國DMF備案；產(chǎn)能持續(xù)擴張：公司現(xiàn)有400kg/年的多肽原料藥產(chǎn)能處于滿產(chǎn)狀態(tài)，募投項目“年產(chǎn)395千克多肽原料藥生產(chǎn)線項目”、再融資項目“多肽創(chuàng)項目經(jīng)驗豐富，研發(fā)實力雄厚。公司掌握長鏈肽偶聯(lián)技術(shù)等多肽合成和修飾類自主核心技術(shù)，先后為藥企及科研機構(gòu)提供40余個項目的藥學(xué)研究服務(wù)，其中1個品種獲批上市進入商業(yè)化階段，18個多肽創(chuàng)新藥進入臨床試驗階段。隨著項目陸續(xù)對應(yīng)PE分別為34/24/20倍。原料藥業(yè)務(wù)增長穩(wěn)健，近五年（19-23年）收入CAGR=22.5%：公司的原料藥和中間體主要為呼吸系統(tǒng)、心血管、抗感染、、抗腫瘤和女性健康類產(chǎn)品，工藝復(fù)雜、產(chǎn)品質(zhì)量要求高,進入壁壘較高?？蛻糁饕獮閲H大型制藥公司，業(yè)務(wù)遍及歐洲、南美、北美2023年實現(xiàn)從原料藥到制劑一體化布局：2023年6月，公司的首個制劑地屈孕酮片獲批，上市半年時間實現(xiàn)銷售0在研管線穩(wěn)步推進：1）雌二醇/雌二醇地屈孕酮復(fù)合包裝片，用于治療圍絕經(jīng)期綜片，用于治療前列腺癌、截至23年末已經(jīng)完成中試。24年7月，公司可轉(zhuǎn)債募集說明書中披露對應(yīng)項年產(chǎn)300公斤司美格魯肽原料藥等生產(chǎn)線及其配套設(shè)施建設(shè)項目；3）年產(chǎn)3億雌二醇/雌二醇前瞻性布局合成生物學(xué)，并以司美為目標(biāo)：公司從2016年開始建設(shè)合成生物學(xué)平臺，利用合成生物學(xué)技術(shù)對司美格魯肽的底盤菌株的代謝通路進行了合理的優(yōu)化，通過多基因串聯(lián)表達提高GLP-1中間體的表達量；截至24年7月公司已完成司美格魯肽中試、雜質(zhì)研究和截至24年中，司美發(fā)酵產(chǎn)能設(shè)備安裝已完成：截至24年中報，公司司美格魯肽原料藥發(fā)酵車間廠房和合成車間廠房建設(shè)已完成，設(shè)備安裝已完成，正在進行設(shè)備調(diào)試。n建議關(guān)注：截至9月13日，公司市值為90億元，據(jù)ifind一致預(yù)期，公司24-26年歸母凈利潤分別為4/5.2/6.7億元，同比增長分別為n核心要點：公司深耕多肽領(lǐng)域，23年9月份至今GLP-1訂單不斷，合計簽訂約6.3億訂2023年9月（2.2億元訂單，GLP-1原料藥）：客戶預(yù)計向公司及翰宇武漢合計采購累計金額3,000萬美元（約合人民幣））2023年11月（1.03億元訂單，獨家供應(yīng)利拉魯肽注射液）：合作方（美國某大型制藥公司）與原研藥諾和議，可于2024年庭外和解書約定的時間在美國銷售利拉魯肽注射液的仿制藥，其具備銷售資質(zhì)。預(yù)計向公司合計采購累計金額1,408.32萬美元（約合人民幣1.03億元（含稅））的利拉魯肽注射液（仿制藥），該金額為前端的交易金額，最終以市售金額按雙方約定進行后端分成，本批次訂單于2024年6月8日前履行完畢；2024年2月（0.72億元追加訂單，獨家供應(yīng)利拉魯肽注射液）：公司再次收到美國合作方需求訂單，擬向公司采購金額為））），