干燥綜合征診療規(guī)范

干燥綜合征診療規(guī)范干燥綜合征（SS）是一種以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病。根據(jù)是否伴發(fā)其他結(jié)締組織病，SS分為繼發(fā)性SS和原發(fā)性SS，前者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎等。pSS屬全球性疾病，我國患病率為0.3%~0.7%，女性多見，男∶女為1∶9~1∶20，發(fā)病年齡多在40~50歲，亦可見于兒童。pSS的確切病因和發(fā)病機制尚不清楚，目前多認為是遺傳、病毒感染、性激素異常等多種因素導致的免疫功能紊亂。一、臨床表現(xiàn)SS多隱匿起病，臨床表現(xiàn)輕重不一。部分患者僅有口眼干的局部癥狀，故就診于口腔科、眼科，而部分患者則以系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)。（一）局部表現(xiàn)1.口干：是由于唾液分泌減少、唾液黏蛋白缺少所致?；颊叱ｎl繁飲水，進干食時常需水送服，嚴重者可出現(xiàn)進食困難、片狀牙齒脫落及多發(fā)猖獗齲齒。40%~50%的患者可出現(xiàn)唾液腺腫大，反復發(fā)作，通常不伴發(fā)熱，須與流行性腮腺炎相鑒別。2.眼干：是由于淚腺分泌功能低下所致。患者出現(xiàn)眼部干澀、磨砂感、眼部充血癥狀，嚴重者可出現(xiàn)干燥性角結(jié)膜炎、角膜上皮糜爛、角膜新生血管化和潰瘍形成等并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)角膜穿孔、失明。（二）系統(tǒng)表現(xiàn)約2/3的SS患者可出現(xiàn)系統(tǒng)損害，部分患者伴有乏力、發(fā)熱的全身癥狀。1.皮膚：pSS患者的皮膚損害主要包括皮膚干燥、雷諾現(xiàn)象及血管炎。約10%的pSS患者可出現(xiàn)皮膚血管炎表現(xiàn)，紫癜最常見，亦可出現(xiàn)皮膚潰瘍、壞疽、凹陷性瘢痕、微梗死、蕁麻疹樣皮膚損害、甲周梗死，無壓痛性紅斑結(jié)節(jié)等。2.肌肉關(guān)節(jié)：約50%的pSS患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，通常表現(xiàn)為慢性、復發(fā)性、對稱性關(guān)節(jié)痛，僅10%左右的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，侵蝕性關(guān)節(jié)炎少見。3.呼吸系統(tǒng)：pSS的呼吸系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為氣道干燥、肺間質(zhì)病變，亦可出現(xiàn)毛細支氣管炎和支氣管擴張，罕見的表現(xiàn)包括淀粉樣變、肉芽腫性肺部疾病、假性淋巴瘤、肺動脈高壓與胸膜病變。10%~20%的患者可出現(xiàn)pSS相關(guān)的肺間質(zhì)病變。4.消化系統(tǒng)：pSS患者常有胃食管反流?。℅ERD）癥狀，這是由于唾液流量減少，不能自然緩沖反流的酸性胃內(nèi)容物。此外，使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）和激素易發(fā)生胃炎和消化性潰瘍。部分GERD患者表現(xiàn)喉、氣管刺激癥狀。25%的患者存在肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至出現(xiàn)黃疸，偶有肝脾腫大。pSS患者血清堿性磷酸酶水平升高時，應警惕是否合并原發(fā)性膽汁性膽管炎PBC），兩者常合并出現(xiàn)。pSS可出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙，其病理機制類似于唾液腺受累，主因淋巴細胞浸潤導致胰泡萎縮、胰管狹窄等慢性胰腺炎改變。5.腎臟：4%~30%的pSS患者可出現(xiàn)腎臟損害，最常見的是小管間質(zhì)性腎炎，亦可能發(fā)生腎小球腎炎和間質(zhì)性膀胱炎。腎間質(zhì)病變者臨床可表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、腎性尿崩、范可尼綜合征、腎鈣化/結(jié)石等。6.神經(jīng)系統(tǒng)：pSS的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均可受累。其中以周圍神經(jīng)病變最為常見，約10%~20%的患者可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病，多表現(xiàn)為對稱性周圍感覺神經(jīng)受累，常發(fā)生于存在高球蛋白血癥性紫癜的患者，運動神經(jīng)受累亦可合并出現(xiàn)。自主神經(jīng)綜合征是一種較嚴重的小纖維神經(jīng)病，表現(xiàn)為體位性低血壓、阿迪瞳孔（Adiepupil）、無汗、心動過速、胃腸功能紊亂等。pSS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為無癥狀和癥狀性腦病變，亦可出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或進展性橫貫性脊髓炎的脊髓病變。7.血液系統(tǒng)：pSS可引起自身免疫性血細胞減少，其中白細胞減少最常見，其次為免疫性血小板減少癥。本病發(fā)生淋巴瘤的風險是健康人群的18.9倍，最常見的是黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。8.冷球蛋白血癥：pSS相關(guān)冷球蛋白血癥與B細胞長期活化相關(guān)，淋巴瘤發(fā)生的風險增高，可出現(xiàn)冷球蛋白相關(guān)血管炎、膜增生性腎小球腎炎，預后欠佳。其類型通常為同時存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血癥。二、輔助檢查1.常規(guī)實驗室檢查：包括血、尿、便常規(guī)；肝腎功能、血脂、心肌酶、血糖、電解質(zhì)、紅細胞沉降率、C反應蛋白、補體、心電圖、指脈氧監(jiān)測、凝血七項、感染四項等。此外，應依據(jù)患者的癥狀和器官受累情況進行相應的輔助檢查，如肺部CT+三維重建、心臟彩超、肝膽胰脾彩超、雙腎輸尿管膀胱彩超、甲狀腺彩超，腮腺彩超、淺表淋巴結(jié)彩超，子宮雙附件彩超、乳腺彩超（女性）；甲狀腺功能3項2、甲狀腺抗體、24小時尿蛋白、Coombs試驗、PPD、腫瘤標記物等。2.免疫球蛋白測定：多數(shù)患者有明顯的多克隆高IgG血癥。3.相關(guān)抗體檢查：抗核抗體譜15項、類風濕四項、系統(tǒng)性血管炎抗體、自身免疫性肝病、抗磷脂譜等。4.據(jù)合并癥可選擇檢查：（腎臟）血氣分析、腎小管酸化試驗、25羥維生素D、冷球蛋白、腎活檢；（血液）網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、疑難血涂片、骨髓象檢查、血尿輕鏈、免疫蛋白固定電泳、白蛋白電泳、淋巴結(jié)活檢；（消化）胃腸鏡、肝穿活檢；（神經(jīng)系統(tǒng)）頭顱MRI、腦脊液、神經(jīng)傳導速度；（呼吸）血氣分析、肺功能；（發(fā)熱）降鈣素原、血培養(yǎng)、呼吸道病原體聯(lián)合檢測、Torch定量、EB病毒定量、G實驗、GM實驗、白介素-6、拭子培養(yǎng)、痰培養(yǎng)等感染相關(guān)檢查。此外，還可依據(jù)患者的臨床癥狀和器官受累及鑒別診斷需要情況進行相應的輔助檢查。三、SS口腔科檢查1.唾液流率：指靜止狀態(tài)下一定時間內(nèi)唾液的分泌量，測定方法有自然/非刺激流率和刺激后流率。pSS多采用自然/非刺激唾液流率，指自然狀態(tài)下測得的全部唾液分泌物。方法：測前患者靜坐10min，收集患者10~15min內(nèi)流出的全部唾液于清潔容器內(nèi)，測其量。健康人全部唾液流率>15ml/15min。我國將唾液流率≤0.5ml/min定為唾液流率低下。2.腮腺造影：在腮腺導管內(nèi)注入造影劑（40%碘油）后行X線攝片，觀察各級導管的影像。SS患者各級導管不規(guī)則、僵硬，有不同程度的狹窄和擴張，碘液可淤積于末端導管腺體呈點球狀，呈現(xiàn)如蘋果樹樣改變或雪花樣改變，而主導管不閉塞。由于pSS患者腮腺導管狹窄可能導致碘油排空障礙，進一步損傷腮腺功能，故2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟及2016年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合制訂的pSS分類診斷標準已不再包括該項檢查。3.唇腺活檢：黏膜的小涎腺所顯示的灶性淋巴細胞數(shù)（FLS）是評估pSS的特異性指標。四、SS的眼科評估流程所有患者均應由眼科專業(yè)醫(yī)生在正式的眼科檢查中評估是否存在干眼癥。眼科評估干眼癥分為癥狀評估和客觀檢查兩部分。（一）癥狀評估包括不適和視覺障礙的癥狀，以及確定水分生產(chǎn)不足和淚液蒸發(fā)損失的影響。常見癥狀有眼部干澀感、燒灼感、異物感、針刺感、眼癢、畏光、眼紅、視物模糊、視力波動等，記錄上述癥狀的嚴重程度、癥狀出現(xiàn)時間及持續(xù)時間，詢問誘因、緩解條件及全身/局部的伴隨癥狀。（二）客觀檢查包括淚液流率（Schirmer試驗）、淚膜破裂時間及角、結(jié)膜染色三部分。1.淚液分泌試驗（Schirmer試驗）：在未經(jīng)表面麻醉的情況下進行Schirmer試驗，檢測淚液分泌情況。（1）操作流程：在安靜和暗光環(huán)境下進行，將標準Schirmer濾紙在刻度處彎折，輕輕置入被測者顳側(cè)下眼瞼的邊緣，囑患者輕輕閉眼，保留濾紙5min，5min后取出濾紙，測量濕長。（2）結(jié)果判讀：陽性標準為Schirmer≤5mm/5min。2.淚膜破碎時間（tearfilmbreakuptime，TFBUT/BUT）：指不眨眼的情況下淚膜發(fā)生破裂的時間，臨床上通常以此反映淚膜的不穩(wěn)定性。（1）操作流程：下瞼結(jié)膜滴入5~10μl熒光素鈉，2min后，在目鏡設(shè)置為10倍放大及照明設(shè)置為“高”的裂隙燈下檢查，應用鈷藍色濾光片。囑患者眨眼1次后自然平視睜眼，觀察至角膜出現(xiàn)第一個黑斑的時間。測量3次，記錄平均值。（2）結(jié)果判讀：陽性標準為BUT≤10s。3.角、結(jié)膜染色：推薦應用角膜熒光素染色聯(lián)合結(jié)膜麗斯胺綠染色，該染色方法較虎紅染色有更好的安全性和舒適性。現(xiàn)有的兩種評分方法中，結(jié)膜角膜染色評分（ocularstainingscore，OSS）較vanBijsterveld評分操作性和客觀性更佳，推薦應用OSS評分法。（1）操作流程：在每只眼中滴入熒光素的4~8min內(nèi)，使用配備有鈷藍色濾光片的裂隙燈評估角膜染色。在每只未麻醉的眼中滴一滴1%麗斯胺綠染料，囑患者眨幾下眼后，在2min內(nèi)應用配備中性密度濾光片的裂隙燈下放大10倍評估染色。點狀上皮糜爛將被染色，計算角膜、結(jié)膜離散染色“點”的數(shù)量。（2）OSS方法見圖1，每只眼睛分三個部分，即鼻側(cè)結(jié)膜、角膜和顳側(cè)結(jié)膜，按照著染點的數(shù)量分別進行評分。每個區(qū)域染色程度0~3分，0分為無染色，1分為1~5個熒光素染色點，2分為6~30個熒光素染色點，3分為>30個熒光素染色點。下述三種情況為附加評分：角膜出現(xiàn)1個或多個融合斑塊染色，包括線性染色，+1分；角膜中央直徑4mm區(qū)域部分出現(xiàn)染色點，+1分；如果角膜出現(xiàn)絲狀染色，+1分。每個角膜的最大可能得分是6分。（3）結(jié)膜染色區(qū)域：0分為無染色（每個區(qū)域點狀染色<10），1分為少量散在點狀染色（點狀染色計數(shù)10~32），2分為較多點狀染色但未融合成片（點狀染色計數(shù)33~100，融合區(qū)域面積均小于4mm2），3分為出現(xiàn)片狀染色（點狀染色計數(shù)超過100，多處融合）。每只眼睛結(jié)膜染色最大可能得分是6分。（4）結(jié)果判讀：OSS為每只眼睛三個區(qū)域分值的總和，每只眼睛最高評分為12分，任何一只眼睛OSS≥3分為陽性結(jié)果，支持干眼的診斷。2016年ACR制訂的SS分類標準中，要求至少一只眼睛OSS≥5分時計1分。五、SS分類診斷標準目前常用的pSS分類診斷標準包括：2002年美歐共識小組修訂的SS國際分類標準，2012年干燥綜合征國際臨床合作聯(lián)盟制訂的SS分類診斷標準，2016年ACR和EULAR制訂的pSS分類標準。（一）2002年美歐共識小組修訂的SS國際分類標準1.口腔癥狀：下述三項中有一項或一項以上：（1）每日感口干持續(xù)3個月以上；（2）成年后腮腺反復腫大或持續(xù)腫大；（3）吞咽干性食物需要飲水幫助。2.眼部癥狀：下述三項中具有一項或一項以上：（1）每日感到不能忍受的眼干持續(xù)3個月以上；（2）有反復的沙子進眼或磨砂感覺；（3）每日需用人工淚液。3.眼部特征：下述檢查任意一項或一項以上陽性：（1）Schirmer試驗（+）（<5mm/5min）；（2）角膜染色（+）（VanBijsterveld計分法≥4分）。4.組織病理學檢查：下唇腺組織病理示淋巴細胞灶≥1（4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集于唇腺間質(zhì)為一個灶）。5.唾液腺受損：下述檢查任意一項或一項以上陽性：（1）唾液流率（+）（≤1.5ml/15min）；（2）腮腺造影（+）；（3）唾液腺放射性核素檢查（+）。6.自身抗體：抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+）。無任何潛在疾病的情況下，按下述兩項診斷pSS：（1）符合四項或四項以上，但組織病理學檢查和自身抗體項中至少一項陽性；（2）符合上述3、4、5、6項中任意三項。繼發(fā)性SS：患者有潛在的疾?。ㄈ缛我唤Y(jié)締組織病），符合上述1和2中任意一項，同時符合上述3、4、5中的任意兩項。排除：頭頸面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、使用抗乙酰膽堿藥（如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等）。（二）2012年SICCA制訂的SS分類標準具有SS相關(guān)癥狀和體征的患者，如能滿足下述三項標準中至少兩項即可診斷SS：（1）血清抗SSA抗體和/或抗SSB抗體（+），或類風濕因子陽性同時伴抗核抗體（ANA）≥1∶320；（2）干燥性角膜炎，OSS≥3分；（3）唇腺活檢組織病理示，局灶性淋巴細胞性唾液腺炎，其灶性指數(shù)≥1個淋巴細胞灶/4mm2（4mm2組織內(nèi)至少有50個淋巴細胞聚集）。干燥性角膜炎的診斷：目前患者無每日使用眼藥水治療青光眼，及既往五年內(nèi)未做角膜手術(shù)或眼瞼整容手術(shù)。針對2002年SS國際分類標準中，主觀條件（如眼干、口干）與血清學指標、唇腺活檢組織病理學結(jié)果、角結(jié)膜染色相關(guān)性低，SICCA制訂的SS分類標準提出，應用血清學、眼染色、唾液腺檢查這三項客觀指標評估SS，滿足三項中的兩項即可診斷SS。（三）2016年ACR和EULAR聯(lián)合制訂的pSS分類標準入選標準：至少有眼干或口干癥狀之一的患者，即下列至少一項為陽性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個月以上；（2）眼中反復沙礫感；（3）每日需用人工淚液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持續(xù)3個月以上；（5）吞咽干性食物需要頻繁飲水幫助。排除標準：可能有重疊的臨床表現(xiàn)或干擾診斷的試驗結(jié)果，出現(xiàn)下述疾病，應予排除：（1）頭頸部放療史；（2）活動性丙型肝炎病毒感染；（3）獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）；（4）結(jié)節(jié)?。唬?）淀粉樣變性；（6）移植物抗宿主??；（7）IgG4相關(guān)疾病。滿足上述入選標準和排除標準者，且下述五項評分總和≥4分者診斷為pSS：（1）唇腺灶性淋巴細胞浸潤，且灶性指數(shù)≥1個灶/4mm2，計3分；（2）血清抗SSA抗體陽性，計3分；（3）至少單眼OSS≥5分或VanBijsterveld評分≥4分，計1分；（4）至少單眼Schirmer試驗≤5mm/5min，計1分；（5）未刺激的全唾液流率≤0.1ml/min（Navazesh和Kumar測定方法），計1分。常規(guī)使用膽堿能藥物的患者應充分停藥后再進行上述第3、4、5項評估口眼干燥的檢查。該標準敏感度為96%，特異度為95%，在診斷標準的驗證分析及臨床試驗的入組條件中均適用。六、治療方案及原則pSS的治療需多學科合作，不僅是緩解患者口、眼干燥的癥狀，更重要的是終止或抑制體內(nèi)發(fā)生的免疫異常反應，保護外分泌腺體和臟器的功能。（一）一般治療：患者教育，使患者充分了解本病的治療原則及藥物的用法和不良反應。應停止吸煙、飲酒，保持口腔清潔，勤漱口，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染的可能，并且某些藥物如阿托品、利尿劑、抗高血壓藥等可加重口、眼干燥，應盡量避免使用。（二）局部癥狀的治療1.口干燥癥：pSS患者必須接受定期口腔健康監(jiān)測和護理，預防牙周病。根據(jù)唾液腺受損程度制訂不同的治療方案。（1）輕度腺體功能受損使用非藥物刺激唾液腺分泌，可通過咀嚼無糖口香糖結(jié)合唾液替代品、潤滑劑和/或機械刺激。目前尚無強有力的證據(jù)證明局部治療可以緩解口干癥狀。（2）對中至重度腺體功能受損但具有殘余唾液腺功能的患者（通過檢測刺激的唾液流率評估殘余唾液腺功能），在無禁忌證的情況下，首選口服毒蕈堿激動劑，如毛果蕓香堿或西維美林。毛果蕓香堿5mg，每日3次（每日劑量15~20mg），可增加涎液流率。不良反應包括出汗、頻繁排尿、腸激惹。此外，茴三硫、溴己新片和鹽酸氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。（3）重度腺體功能受損且無殘留唾液腺分泌功能者，建議使用人工涎液替代治療。2.眼干燥癥：眼干燥的評估通常依賴三個特征，淚液功能、淚液成分及眼表改變。與口干燥癥相同，干眼癥的治療隨著病情的嚴重程度及對每種治療的反應不同而變化。預防性措施：如避免減少淚液產(chǎn)生的全身性藥物、保持良好的瞼緣衛(wèi)生可以緩解輕微的或間歇性癥狀，當癥狀仍不能控制時，每天至少使用兩次人工淚液。一般建議使用含有透明質(zhì)酸鹽或羧甲基纖維素且不含防腐劑的人工淚液，潤滑油膏通常只在睡前給藥，以免長期使用損害視力。干燥性角結(jié)膜炎或難治性或嚴重眼干燥癥，局部使用含環(huán)孢素滴眼液及自體血清后處理。激素類滴眼液，應由眼科?？漆t(yī)生指導短期內(nèi)使用（不超過2~4周）。（三）系統(tǒng)癥狀的治療1.皮膚癥狀（環(huán)狀紅斑、血管炎）：局部使用激素是治療皮膚環(huán)狀紅斑的主要手段，全身激素治療主要針對廣泛或嚴重的病變。血管炎多選用全身激素治療，激素減量過程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制劑。2.間質(zhì)性肺炎：pSS患者的間質(zhì)性肺炎通常較輕，無須治療。對CT確診的肺組織<10%的異常及無呼吸癥狀時肺一氧化碳彌散量（DLCO）>65%的患者，建議每月進行1次評估。病情嚴重和進展較快的患者可使用口服或靜脈注射激素治療，免疫抑制劑可選擇霉酚酸酯和硫唑嘌呤，抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布可考慮使用。另外，吸入型激素和β2-腎上腺素受體激動劑（如沙丁胺醇）可用于肺部受累患者，但其療效尚未在隨機對照試驗（RCT）中獲得證實。3.關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎：可用非甾體抗炎藥、羥氯喹治療。少數(shù)情況下可能需要短程使用小劑量激素，以緩解關(guān)節(jié)劇痛等癥狀。其他免疫抑制劑可選用甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德。4.肌肉受累：干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）是根據(jù)肌無力和血清肌酸激酶水平對pSS合并肌肉受累進行分級，pSS患者低活動性的肌痛，不伴肌無力和肌酸激酶升高時，可使用非甾體抗炎藥。而中高活動度的患者，激素仍作為pSS相關(guān)性肌炎的一線療法。其他免疫抑制劑通常同時用于高疾病活動度的患者，既可以增加療效，又可減少激素的不良反應。最常用的免疫抑制劑是甲氨蝶呤（初使每周7.5~15mg，最高25mg/周），可與激素聯(lián)合使用。當該療法無效時，可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素A及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）等替代。此外，利妥昔單抗可單獨使用或與激素聯(lián)合使用。5.腎臟受累：大多數(shù)患者通過補充電解質(zhì)糾正酸中毒，可預防危及生命的并發(fā)癥。激素是治療腎小管間質(zhì)性腎炎的主要療法。膜增生性腎小球腎炎（MPGN）是一種危