DPP-4抑制劑的臨床應用及優(yōu)勢知識講稿

新藥安立澤?上市引發(fā)的思考：DPP-4抑制劑的臨床應用及優(yōu)勢推廣材料編號：ONG-SL-0002-0312-0313主要內容2型糖尿病的發(fā)病機制多重病理機制導致2型糖尿病2型糖尿病患者α細胞和β細胞功能異常，東方人群糖尿病患者β細胞功能下降更明顯口服降糖藥物的應用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件腸促胰素系統(tǒng)在血糖調節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較DPP-4抑制劑的應用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風險小不影響體重多重病理機制導致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經遞質功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細胞腸促胰素反應減低高血糖胰島素分泌受損T2DM患者胰島α細胞對葡萄糖的敏感性降低1.WardWK,etal.JClinInvest.1984(74):1318–1328.2.DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.NGT*(n=8) T2DM(n=8)180-150-120-90-60-30-0 100 200 300 400 500 600 700 對精氨酸的平均急性胰高糖素反應(pg/mL)血糖水平(mg/dL)PG50PG50=對AGRarg的抑制達最大值的一半時所需的血糖水平；T2DM=2型糖尿病;*健康者平均年齡18–29歲

2型糖尿病患者胰島α細胞功能異常2型糖尿病患者胰島α細胞/β細胞比率明顯升高2型糖尿病患者的絕對空腹胰高糖素水平高于正常受試者高血糖誘導抑制胰高糖素釋放的作用喪失DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.隨著T2DM病程發(fā)展，胰島β細胞功能逐年

下降2型糖尿病患者診斷前，β細胞功能已開始逐步下降DavidM,etal.JournalofInternalMedicine.2009;20:S329–S339.確診糖尿病年東方人群胰島β細胞功能低于西方人群校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素TorrensJI,

etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.p=0.0011華裔美國人

非西班牙裔白種人p=0.0025日裔美國人

非西班牙裔白種人小結2型糖尿病是多重病理機制導致的疾病治療2型糖尿病需關注胰島α細胞和β細胞的功能口服降糖藥物的應用現(xiàn)狀血糖控制不佳低血糖體重增加心血管事件2型糖尿病現(xiàn)有口服藥物治療選擇DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍減少肝糖原分解改善胰島素抵抗促進胰島素分泌慢性β細胞功能異常α細胞功能失調治療2型糖尿病（胃腸道反應）（胃腸道反應）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲類格列奈類改善胰島素抵抗（體重增加）治療持續(xù)進行，血糖控制逐漸不佳ADOPT研究中，隨時間推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐漸升高KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-2443.糖化血紅蛋白(%)07.67.26.86.06.4年0123458.0糖化血紅蛋白基線水平%羅格列酮二甲雙胍格列本脲年數(shù)012345受試者數(shù)4,0123,3082,9912,5832,197822臨床應用中低血糖風險的比較對216項設置對照組的臨床試驗以及隊列研究進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用磺脲類藥物時，低血糖發(fā)生風險高BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147:386-99.MET

vsMET+TZDSUvs

REPAGSUvsMETSUvsTZDSU+TZDvsSUSU+METvsSUSU+METvsMETGLIBvs其他SU加權后的絕對風險差異藥物

危害較輕藥物

危害較大0.00(-0.01–0.01)0.02(-0.02–0.05)0.04(0.00–0.09)0.09(0.03–0.15)0.08(0.00–0.16)0.11(0.07–0.14)0.14(0.07–0.21)0.03(0.00–0.05)3(1557)5(1495)8(2026)5(1921)3(1028)8(1948)9(1987)6(2238)綜合作用(95%CI)研究(受試者）0.050.10.150.20MET:二甲雙胍TZD:噻唑烷二酮類藥物SU:磺脲類藥物REPAG:瑞格列奈GLIB:格列本脲隨著病程進展，多數(shù)治療伴隨體重增加1.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.

2.KahnSE,etal(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427-43.UKPDS:12年內體重增加最高達8kg

1ADOPT:5年內體重增加最高達4.8Kg2體重(Kg)隨機后的時間（年）9692880100格列本脲(n=277)隨機后的時間（年）胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(Kg)015036912876432012345羅格列酮

(n=1456)格列苯脲(n=1441)二甲雙胍(n=1454)糖尿病患者心血管死亡率明顯升高對美國6255名成人研究發(fā)現(xiàn)，伴有代謝綜合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明顯升高SMalik,etal.Circ2004;110:1245-1250.低血糖是2型糖尿病心血管事件的獨立

危險因素ADA2008年會低血糖HbA1cHDL年齡既往事件RR，95%CIp值024681012心血管不利因素心血管保護因素VADT研究心血管事件獨立危險因素logistic回歸分析n=1791隨訪5~7.5年復合終點包括：心肌梗死、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡4.042（1.119,11.276）1.213（1.038,1.417）0.699（0.536，0.910）2.090（1.518,2.877）3.116（1.744,5.567）0.010.020.01<0.01<0.01小結1.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.2.HendersonJN,etal.DiabetMed2003;20:1016-21.3.BolenS,etal.AnnInternMed2007;147:386-99.4.ADA2008年會目前使用的大多數(shù)降糖方案都存在一定的局限性：療效不佳，HbA1c水平隨病程進展升高1低血糖癥是一種常見的不良事件2，3體重增加常見于使用TZD和SU治療的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此，治療需求尚未滿足，期待著風險/效益比更高的新型降糖治療方案腸促胰素效應及其在血糖穩(wěn)態(tài)中的作用腸促胰素系統(tǒng)在血糖調節(jié)中的作用腸促胰素系統(tǒng)的作用機制GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑的比較腸促胰素效應的發(fā)現(xiàn)一項試驗檢測8名健康受試者口服葡萄糖（50g）和靜脈注射葡萄糖的反應，結果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實了腸促胰素效應NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖(mmol/L)時間(分鐘)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0時間(分鐘)016012018002口服葡萄糖

靜脈注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖輸注時間016012018002腸促胰素效應*P0.05;與

靜脈注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖輸注時間2型糖尿病患者腸促胰素效應減弱Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖胰島素(mU/l)806040200180601200時間

(分)胰島素(mU/l)806040200180601200腸促胰素效應非糖尿病組(n=8)2型糖尿病組(n=14)時間

(分)GLP-1和GIP是兩類主要的腸促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L細胞(回腸和結腸)K細胞(十二指腸和空腸)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物攝入是否延緩胃排空是否促進β

細胞增殖是是促進胰島素生物合成是是GLP-1在體內快速降解Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.199412330GLP-1

Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活

半衰期1-2分鐘12330DPP-4提高

GLP-1作用的治療方法:模擬GLP-1作用的藥物(腸促胰素類似物)

延長內源性活性GLP-1的藥物（DPP-4抑制劑）DPP-4抑制劑與GLP-1受體激動劑的比較DPP-IV抑制劑(西格列汀、沙格列汀、維格列汀)GLP-1受體激動劑

(艾塞那肽、利拉魯肽、

他司魯肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%給藥方式口服注射作用機制抑制GLP-1降解，提高內源性活性GLP-1濃度，改善飲食相關的胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1類似物，外源性激活GLP-1受體，提高胰島素分泌，降低胰高血糖素釋放增加

細胞量（臨床前研究）有有對體重影響不影響體重降低體重胃腸道副作用無明顯胃腸道副作用胃腸道副作用非常常見(惡心、腹瀉,由其是在治療之初)低血糖發(fā)生率低低KendallDM,etal.AmJMed2009;122:S37-S50.Gallwitz.EurEndocrDis.2006；Drucker,D.J.CellMetab2006;3:153-165.DPP-4抑制劑通過調節(jié)α及β細胞功能

降低血糖選自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物攝入胃胃腸道腸α細胞：胰腺凈效應：

血糖

β細胞:DPP4抑制劑胰島素釋放增加和延長GLP-1和GIP對β細胞的作用：增加和延長GLP-1對α細胞的作用:胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑:新的治療選擇DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延緩腸道吸收葡萄糖磺脲類格列奈類α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍促進胰島素分泌治療2型糖尿病（胃腸道反應）（胃腸道反應）（低血糖）DPP-4抑制劑慢性β細胞功能異常α細胞功能失調（葡萄糖依賴性降低血糖、低血糖風險小、不影響體重）噻唑烷二酮改善胰島素抵抗（體重增加）減少肝糖原分解改善胰島素抵抗DPP-4抑制劑的應用及優(yōu)勢良好的血糖控制低血糖發(fā)生風險小不影響體重DPP-4抑制劑降低HbA1c明顯PhungOJetal.

JAMA.2010;303:1410-1418.-2.0-1.5-1.0-0.500.5磺脲類格列奈類噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物-0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均值（%）（95%CI）一項薈萃分析納入27個實驗11198名2型糖尿病患者，年齡53-62

歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%0.10.51.0102050磺脲類格列奈類噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物2.63（0.76,9.13）7.92（1.45,43.21）2.04（0.50,8.23）0.60（0.08,4.55）0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生率低PhungOJetal.

JAMA.2010;303:1410-1418.低血糖的發(fā)生率（%）（95%CI）一項薈萃分析納入27個實驗11198名2型糖尿病患者，年齡53-62

歲，HbA1c水平波動于6.4%-9.3%-5-2.502.55磺脲類格列奈類噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑GLP-1類似物1.99（0.86,3.12）0.91（0.35,1.46）2.30（1.70,2.90）-1.80（-2.83,-0.77）-0.09（-0.47,0.30）-1.76（-2