口服緩釋制劑釋放度研究的基本原則與要求

口服緩釋制劑釋放度研究的基本原則與要求（一）釋放度研究的總體考慮釋放度系指緩釋制劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標，同時釋放度檢查也是有效控制產(chǎn)品質(zhì)量，驗證批內(nèi)與批間產(chǎn)品質(zhì)量是否一致，確定產(chǎn)品是否可以放行以及產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量是否符合要求的重要指標。對于所建立的體外釋放度檢查方法，如能結(jié)合體內(nèi)研究結(jié)果，建立體內(nèi)外相關(guān)性，則體外釋放度測定不僅可以作為控制產(chǎn)品質(zhì)量的指標，并且可以在一定程度上預測產(chǎn)品的體內(nèi)行為。緩釋制劑的釋放行為受很多因素的影響，例如藥物自身的特點（溶解度、晶型、粒徑、劑量等），輔料（種類、用量等），制劑生產(chǎn)工藝過程等，故釋放度檢查方法應具有一定的區(qū)分能力，能夠區(qū)分由于生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)改變（如控制釋放行為的關(guān)鍵輔料的用量改變等）而可能顯著影響體內(nèi)釋放及生物利用度的不同產(chǎn)品?？梢酝ㄟ^考察不同處方釋藥行為的差異來驗證所建立方法的區(qū)分能力。但檢查方法又不能過于敏感，以致于微小的變化均被視為不同?？梢酝ㄟ^考察釋放介質(zhì)的pH、轉(zhuǎn)速、體積等的變化對釋放行為的影響來驗證所建立的方法的敏感性。對于釋放度方法可靠性和限度合理性的評判，還需要結(jié)合體內(nèi)研究數(shù)據(jù)進行綜合分析。對于同一制劑的不同規(guī)格，推薦采用相同或至少類似的體外釋放度測定條件。對于不同廠家研制的同一品種的緩釋制劑，如產(chǎn)品的釋藥機制不同，所建立的體外釋放度測定方法可以不同，只要所建立的方法能控制和反映產(chǎn)品質(zhì)量即可。藥物的研究開發(fā)本身具有明顯的階段性，是一個不斷完善的過程。通常釋放度研究會隨著產(chǎn)品從申報臨床向申報生產(chǎn)的推進、認識的不斷深入、體內(nèi)試驗信息的獲取，不斷得到完善。（二）具體的技術(shù)要求1、釋放度研究方法的建立釋放度研究方法的建立包括測定條件的選擇及釋放量測定方法的建立。藥物的體外釋放行為受制劑本身因素和外界因素的影響，制劑因素系指主藥的性質(zhì)、處方、工藝，外界因素系指釋放度測定的儀器裝置、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等條件。釋放度測定條件的選擇關(guān)系到最終確定的釋放度檢查方法能否切實反映制劑的釋放特點。若釋放條件過于劇烈，則可能無法區(qū)分因處方或工藝不同產(chǎn)生的釋放行為的變化，故一般建議選擇較為溫和的條件，以加強方法的區(qū)分能力。研究過程中，需要綜合考慮各種外界條件對釋放行為的影響，通常需對儀器、釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等進行詳細的考察。1．1儀器裝置：對于儀器裝置的選擇，應考慮具體的劑型及可能的釋藥機制。通常情況下，建議選擇藥典收載的儀器裝置進行釋放度檢查。片劑一般傾向于選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊及可能會漂浮的制劑。如采用其他特殊儀器裝置，需提供充分的依據(jù)。1．2釋放介質(zhì)：釋放介質(zhì)的選擇依賴于藥物的理化性質(zhì)（溶解性、穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等）、生物藥劑學性質(zhì)（吸收部位等）及口服后可能遇到的生理環(huán)境。在研究過程中，一般推薦選用水性介質(zhì)，介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件。由于不同pH下藥物的溶解度、控制藥物釋放行為的關(guān)鍵輔料的水化、溶脹、溶蝕速度可能不同，建議對不同pH值（模擬胃腸道的生理環(huán)境）條件下的釋放行為進行考察。為了便于比較，建議繪制釋放量、時間以及介質(zhì)的pH值構(gòu)成的三維釋放曲線圖。通常選擇類似胃腸液的介質(zhì)（如pH1.2的鹽酸溶液、pH4.5、6.8的緩沖液。有些情況下亦可考慮pH7.8及以上的釋放介質(zhì)，或者不同pH介質(zhì)的更換）或脫氣后的新鮮蒸餾水。如藥物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性劑。必要時，還需考慮離子強度和表面張力的影響。根據(jù)以上研究結(jié)果，一則可以了解制劑對口服后可能遇到的生理環(huán)境的敏感性，二則可以通過考察不同處方在不同釋放介質(zhì)中釋放行為的差別，選擇具有較強區(qū)分能力的條件。1．3轉(zhuǎn)速：某些緩釋制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為基本一致，說明其釋放特性受釋放介質(zhì)的流動形態(tài)影響較小。但對于大部分制劑而言，不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為會有不同，例如溶蝕型制劑，轉(zhuǎn)速越大，釋放越快，故應考察制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為。轉(zhuǎn)速過快,可能削弱對不同制劑釋放行為的區(qū)分能力，所以不推薦首選過高轉(zhuǎn)速。如確有需要，應進行充分的驗證，證明在所用轉(zhuǎn)速下能夠區(qū)分不同產(chǎn)品質(zhì)量。1．4取樣時間點的設置：為了解產(chǎn)品的釋放特性，通常應選取足夠多的取樣測試點，以繪制完整的釋放曲線（包括上升曲線及達到平臺的階段）。前期取樣點的間隔應比較短，后期取樣點間隔可相對延長，直至90％以上的藥物釋放或達到平臺期。釋放度整體考察時間要根據(jù)制劑釋放時間長短不同而異，一般不宜短于給藥間隔。1．5釋放量測定方法：釋放量的測定，即已釋放入介質(zhì)中藥物的定量測定，其技術(shù)要求應符合測定藥物含量的一般原則。常用的方法有UV法和HPLC法。方法學驗證過程中除常規(guī)考慮外，尚應關(guān)注：主藥在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性；最佳取樣量，以保證測定簡便，盡量減小誤差；濾器的性質(zhì)，考證有效成分在濾器上是否有吸附。1．6復方制劑：復方緩釋制劑中每個成份的釋放行為均需進行研究和控制。如在同一種方法下不能有效測定每個成份的釋放行為，則需針對不同成份，選擇建立不同的測定方法。在以上研究基礎(chǔ)上建立的體外釋放度檢查方法，如未進行體內(nèi)外相關(guān)性的驗證，則只能作為處方篩選的指標之一及控制產(chǎn)品質(zhì)量的一種手段，不能預測產(chǎn)品體內(nèi)的釋藥行為。建議在臨床研究階段加強體內(nèi)外相關(guān)性的研究，為進一步改進處方工藝、優(yōu)化體外釋放度測定條件、預測體內(nèi)吸收行為提供依據(jù)。2、制劑體外釋藥行為的研究緩釋制劑體外釋放行為的研究一般應考察不同條件下的釋放特性，并進行釋藥模型分析，同時還要考察產(chǎn)品批間重現(xiàn)性及批內(nèi)均一性。2．1不同條件下釋藥特性的考察：雖然緩釋制劑質(zhì)量標準中通常采用一種條件測定釋放度，但在制劑的處方篩選及質(zhì)量研究過程中，應當考察其在不同條件下的釋放度，以充分了解所研發(fā)制劑的釋藥特性，同時為確定質(zhì)量標準中采用的釋放度測定條件提供依據(jù)。2．2釋藥模型研究：通過釋藥模型的研究，可以在一定程度上量化釋放特性?？煽紤]采用適宜的模型進行擬合（如零級釋放、一級釋放、Higuchi模型等）。在釋藥模型研究的基礎(chǔ)上，建議結(jié)合制劑處方工藝研究中采用的控制釋放方法、所用輔料的特性等信息，對釋藥機制進行探討。2．3釋藥重現(xiàn)性和均一性的考察：為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性，需對同一批次內(nèi)制劑的釋放行為及連續(xù)三批的釋放行為進行考察，其中每批制劑至少要選擇6個測試樣品。研究中應選取足夠多的取樣點，記錄和計算每個時間點測得的單一數(shù)值、平均數(shù)值及相對標準差。對于早期釋放點，相對標準差一般不應超過20％，后續(xù)釋放點一般不應超過10％。（三）質(zhì)量標準中釋放度檢查方法的建立1、取樣點的設置通常質(zhì)量標準中釋放度檢查需至少設置3個時間點。一般而言，第一點的取樣時間為0.5－2小時，用于考察藥物是否有突釋；第二點的累計釋放量約為50％左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點的累計釋放量至少達80％，用于考察藥物釋放是否基本完全。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時間和釋藥特性，可考慮適當增加釋藥測定點，以保證對產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。2、釋放度限度確定釋放度限度主要應根據(jù)臨床試驗研究用樣品的檢測結(jié)果確定。因為臨床試驗用樣品一般為中試規(guī)模樣品，其體外釋放行為一則可以在很大程度上代表產(chǎn)品放大生產(chǎn)后的行為，二則其體外釋放行為得到了臨床試驗的驗證，通過體內(nèi)血藥濃度測定結(jié)果及安全有效的臨床試驗結(jié)果可以支持體外釋放限度的合理性。一般規(guī)定每個時間點上下浮動范圍不得超過20％（即±10％）。某些情況下，偏差浮動可適當放寬至25％以內(nèi)；如超過25％的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進行生物等效性試驗，驗證上下限之間生物等效。對于某些制劑，如在一特定時間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級釋放（例如從4－12小時內(nèi)每小時釋放5％），質(zhì)量標準中除以上三個檢測點外，也可增訂釋藥速率指標，即每小時的釋放百分率。3、釋放度檢查方法的不斷完善口服緩釋制劑研發(fā)初期應制定初步的釋放度檢查方法，用于處方工藝篩選研究。隨著研究工作的深入，釋放度檢查方法可能需要結(jié)合處方工藝研究結(jié)果修訂完善。臨床用質(zhì)量標準中的釋放度檢查方法，主要是基于研究初期階段的體外釋放考察結(jié)果、幾批實驗室規(guī)模樣品以及較少批次的中試規(guī)模樣品體外考察結(jié)果制定。由于體外數(shù)據(jù)積累的局限性以及尚未經(jīng)體內(nèi)試驗驗證，制定的釋放度檢查方法可能不夠完善。在報生產(chǎn)階段，由于產(chǎn)品已完成了臨床研究，對于產(chǎn)品體內(nèi)行為及安全有效性有了進一步的認知，可