化療藥物的毒副作用及防治方法-2

化療藥物的毒副作用

及防治方法化療藥物作為細(xì)胞毒的藥物,選擇性不高,在殺滅腫瘤的同時(shí),對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細(xì)胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷.種類內(nèi)容治療因素抗腫瘤藥物（種類、劑量、應(yīng)用方式）用藥方案（包括藥物組成、用藥順序等）

患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）與末次治療的間隔時(shí)間全身狀況、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙

不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)的因素

分類方式類別內(nèi)容按時(shí)間急性用藥后1～2周內(nèi)的毒副作用亞急性用藥后2周至3個(gè)月的毒副作用慢性超過3個(gè)月的毒副作用按轉(zhuǎn)歸可逆性在停藥一段時(shí)間后毒性消失，機(jī)體可恢復(fù)正常不可逆性毒性發(fā)生后持續(xù)存在，機(jī)體不能恢復(fù)到正常狀態(tài)按后果致死性重要臟器功能進(jìn)行性受損可能導(dǎo)致死亡非致死性停藥或經(jīng)對癥治療后能夠恢復(fù)的各種毒性反應(yīng)按系統(tǒng)血液毒性白細(xì)胞或/和中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常肺毒性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化肝、腎毒性肝、腎功能不同程度損害神經(jīng)毒性末梢和中樞神經(jīng)毒性粘膜損害口腔粘膜炎或潰瘍、食管炎、出血性膀胱炎過敏癥狀呼吸困難、血壓下降、蕁麻疹、心動(dòng)過速化療不良反應(yīng)的分類

主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學(xué)性靜脈炎.

一.局部刺激不同藥物外滲引起不同程度的局部損害：嚴(yán)重壞死：蒽環(huán)類[二甲亞砜與維生素Ｅ]、更生霉素、絲裂霉素[二甲亞砜與維生素Ｅ加維生素Ｂ六]、長春堿類[透明質(zhì)酸酶]；中度損害：博來霉素、鉑類、氟脲嘧啶、紫杉醇；輕度刺激：卡氮芥、氨甲喋呤.根據(jù)靜脈炎的臨床表現(xiàn)可分為三類：紅熱型：沿靜脈血管走向區(qū)域發(fā)熱、腫脹及疼痛；栓塞型：沿靜脈走向處變硬,呈條索狀硬結(jié),外觀皮膚有色素沉著,血流不暢伴疼痛；壞死型：沿靜脈穿刺部位疼痛加劇,皮膚發(fā)黑壞死,甚至深達(dá)肌層.

藥物滲漏后可局部應(yīng)用相關(guān)解毒劑緩解疼痛,避免潰瘍形成,促進(jìn)損傷的恢復(fù).

化學(xué)性靜脈炎的治療,目前尚無有效的方法,主要依靠預(yù)防.

處理原則化療藥物外滲后的處理步驟立即停止注射,制動(dòng)并保留針頭盡量回抽殘留藥物注射糖皮質(zhì)激素,并拔出針頭在滲出藥物局部多點(diǎn)注射止痛藥物,相應(yīng)解毒劑,避免按壓根據(jù)所用化療藥物進(jìn)行冷敷或熱敷,并抬高患肢出現(xiàn)潰瘍時(shí)可考慮手術(shù)治療白細(xì)胞或[和]粒細(xì)胞減少貧血血小板減少及出血二.造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)血液學(xué)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白[g/L]>一一0九五～一0九八0～九四六五～七九<六五白細(xì)胞[×一0九/L]>四.0三～三.九二.0～二.九一.0～一.九<一.0粒細(xì)胞[×一0九/L]>二.0一.五～一.九一.0～一.四0.五～0.九<0.五血小板[×一0九/L]>一00七五～九九五0～七四二五～四九<二五出血無瘀點(diǎn)輕度出血嚴(yán)重失血出血致衰弱WHO分級(jí)㈠.粒細(xì)胞減少

中性粒細(xì)胞減少是化療最常見的死亡原因,是腫瘤化療的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關(guān).中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間與化療后發(fā)生感染的危險(xiǎn)性呈正相關(guān),最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌,感染的部位主要為消化道和呼吸道.應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子/GCSF或粒－單核細(xì)胞集落刺激因子/GMCSF預(yù)防及治療粒細(xì)胞減少.必要時(shí)考慮輸注粒細(xì)胞治療粒細(xì)胞缺乏癥.

處理原則使用CSF

預(yù)防：化療結(jié)束后二四~四八小時(shí)或臨床估計(jì)會(huì)出現(xiàn)明顯白細(xì)胞[WBC]下降,開始用細(xì)胞集落刺激因子/CSF至WBC再次恢復(fù)到一0,000/mm三時(shí)停止.治療：

化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少[＜一.五×一0/L]或粒細(xì)胞缺乏[＜一.五×一0/L]時(shí)用CSF至白細(xì)胞數(shù)再次恢復(fù)到一0,000/mm三.部分患者用CSF可能引起骨痛,用鎮(zhèn)痛藥或停藥后可緩解.粒細(xì)胞輸注標(biāo)準(zhǔn)：ANC<五00/mm三伴嚴(yán)重感染應(yīng)用適當(dāng)?shù)目咕囟膥四八小時(shí)無效；ANC<五00/mm三伴不明原因發(fā)熱用廣譜抗菌素?zé)o效；骨髓嚴(yán)重抑制時(shí),輸注異體WBC可能會(huì)出現(xiàn)致命的輸血性移植物抗宿主/tGVHD.粒細(xì)胞數(shù)>五00/mm三或感染控制即應(yīng)停止輸注粒細(xì)胞.

輸注粒細(xì)胞可能出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀,用消炎鎮(zhèn)痛藥可緩解.輸注粒細(xì)胞㈡.貧血原因：失血、缺鐵、維生素缺乏、化療、內(nèi)照射、干細(xì)胞受損、溶血、脾亢、藥物毒性、腫瘤侵犯骨髓等.增加化療劑量、多療程重復(fù)化療,較常規(guī)化療更易損傷干細(xì)胞,引致貧血.治療原則

癌癥患者因化療致血紅蛋白[Hb]低于一一g/dL,排除其它原因所致貧血,可用促紅細(xì)胞生成素/EPO治療；貧血癥狀嚴(yán)重或Hb低于八g/dL時(shí),可考慮輸注紅細(xì)胞[RBC]治療.

㈢.血小板減少

導(dǎo)致白細(xì)胞減少的抗腫瘤藥物大多會(huì)同時(shí)引起血小板降低,以血小板減少為劑量限制性毒性的藥物主要有卡鉑、健擇、亞硝脲類等,絲裂霉素反復(fù)應(yīng)用時(shí)?？芍谅匝“鍦p少.

治療原則防止出血應(yīng)用造血生長因子輸注血小板

能口服的藥物盡量不要注射,如必須進(jìn)行注射,常用棉球按壓針眼直至出血停止.特別是當(dāng)血小板≤一.0×一0九/L時(shí),輸液結(jié)束拔針后一定要壓迫血管二～四min.應(yīng)用造血生長因子

IL-三、IL-六、IL-一一、TPO具有升高血小板的作用,其中IL-一一和TPO已進(jìn)入臨床應(yīng)用.

血小板低于[四0～六0]×一0九/L并有可能繼續(xù)下降時(shí),可考慮使用IL-一一或TPO；輸注血小板輸注血小板標(biāo)準(zhǔn)：≤五,000×一0九/L；六,000~一0,000×一0九/L,伴有出血傾向或發(fā)熱三八℃或急性感染；一一,000~二0,000×一0九/L,伴有出血；>二0,000×一0九/L,伴有威脅生命的出血.

三.胃腸道毒性反應(yīng)惡心、嘔吐腹瀉口腔炎WHO分級(jí)胃腸道0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度口腔無紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進(jìn)食潰瘍,只進(jìn)流食不能進(jìn)食惡心、嘔吐

無惡心暫時(shí)性嘔吐嘔吐,需治療難控制的嘔吐腹瀉無短暫性[<二天]能耐受[>二天]不能耐受,需治療血性腹瀉㈠.惡心、嘔吐類別內(nèi)容特點(diǎn)急性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生多發(fā)生于用藥后1~2小時(shí)特別多見于初次化療者遲發(fā)性嘔吐應(yīng)用抗癌藥物后超過24小時(shí)發(fā)生有時(shí)可持續(xù)數(shù)日預(yù)期性嘔吐下次應(yīng)用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射易感性由多種因素決定強(qiáng)致吐藥[>七五%]中度致吐藥[五0%~七五%]弱致吐藥[<五0%]順鉑[>四0mg/m二]環(huán)磷酰胺[>一g/m二]阿糖胞苷[>一g/m二]阿霉素[>六0mg/m二]氨甲蝶呤[>一.二g/m二]絲裂霉素[>一五mg/m二]

順鉑[<四0mg/m二]環(huán)磷酰胺[二00mg/m二~一g/m二] 阿糖胞苷[二00mg/m二~一g/m二] 柔紅霉素 阿霉素[<六0mg/m二]氨甲蝶呤[一00mg/m二~一.二g/m二] 絲裂霉素[<一五mg/m二]

博來霉素 環(huán)磷酰胺[<二00mg/m二]阿糖胞苷[<二00mg/m二]氟尿嘧啶 氨甲蝶呤[<一00mg/m二]紫杉醇 長春花堿 長春新堿

藥物種類代表藥物副作用吩噻嗪類丙氯拉嗪、硫乙拉嗪

低血壓、體溫降低、中樞受抑、肝功能損害丁酰苯類 氟哌啶醇、氟哌利多、胃復(fù)安

嗜睡、乏力、錐體外系綜合征苯二氮卓類氯羥安定嗜睡、乏力、便秘、心悸糖皮質(zhì)激素 地塞米松消化道潰瘍、糖尿、類皮質(zhì)醇增多癥、水鈉潴留五-羥色胺受體拮抗劑 蒽丹西酮、格尼西酮、托品西酮

頭痛、便秘、輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高目前最好的止吐藥是五-羥色胺受體拮抗劑,主要用于預(yù)防與治療中、重度致吐性化療引起的嘔吐,與其它止吐藥聯(lián)用可增加止吐療效.急性嘔吐在化療或嘔吐之前予以預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物：胃復(fù)安,或五-HT三受體拮抗劑與地塞米松配合；遲發(fā)性嘔吐尚缺少有效的防治方法,多在發(fā)生后予以治療；預(yù)期性嘔吐常規(guī)止吐藥物無效,可選用抗焦慮或抗抑郁藥.㈡.腹瀉

氟脲嘧啶、氨甲喋呤、阿糖胞苷等常常引起腹瀉,更生霉素、羥基脲、去甲氧柔紅霉素、紫杉醇等引起腹瀉亦相當(dāng)常見.持續(xù)性腹瀉可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、脫水等.

治療原則

出現(xiàn)腹瀉應(yīng)及時(shí)停用化療藥物,給予止瀉藥物.同時(shí)要注意監(jiān)測血生化,及時(shí)糾正水、電解質(zhì)紊亂.對懷疑有合并感染的病人應(yīng)進(jìn)行大便常規(guī)、大便培養(yǎng)等檢查,治療腸道感染.

●每日超過五次或出現(xiàn)血性腹瀉時(shí)應(yīng)立即停止化療并需要及時(shí)對癥治療；●輕者停止化療或應(yīng)用止瀉藥即可停止；●腹瀉次數(shù)較多或年老體弱患者需要補(bǔ)充足夠的能量,維持水及電解質(zhì)平衡,尤其要防止低鉀的發(fā)生；●大便培養(yǎng)陽性者應(yīng)予抗感染治療,主要是針對大腸桿菌感染.●對于由五-Fu、CPT-一一、HCPT導(dǎo)致的腹瀉可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥,應(yīng)積極治療；其它化療藥物引起的腹瀉大多會(huì)自行緩解.腹瀉的護(hù)理：飲食調(diào)整：進(jìn)食高蛋白、高熱量、少渣食物,避免對胃腸道有刺激的飲食；避免進(jìn)食產(chǎn)氣性食物如糖類、豆類、碳酸飲料等；嚴(yán)重腹瀉時(shí),應(yīng)先進(jìn)流質(zhì),待腹瀉停止后逐漸改為半流質(zhì)直至普食.肛門護(hù)理㈢.口腔炎引起口腔粘膜炎的化療藥包括：烷化劑、抗代謝類、植物類、抗癌抗生素等.隨著口腔粘膜炎的加重,口腔粘膜可出現(xiàn)偽膜、潰瘍,伴有疼痛、感染、出血,甚至影響進(jìn)食.注意口腔衛(wèi)生,治療口腔疾病,防治口腔感染.及時(shí)治療口腔疾病.口腔清潔：0.0二%洗必泰溶液、生理鹽水、五%碳酸氫鈉溶液、一%過氧化氫溶液、冰水等漱口.局部止痛：選用0.五％~一％利多卡因溶液、或0.五％~一％的卡因溶液含漱.對于劇烈疼痛患者,可考慮全身用藥,如用芬太尼透皮貼劑或口服鎮(zhèn)痛藥.粘膜保護(hù)、修復(fù)：硫糖鋁、別嘌呤醇、苯海拉明、維生素Ｅ溶液等含漱.

四.心臟毒性心臟毒性是蒽環(huán)類的劑量限制性毒性.

WHO分級(jí)心臟0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度節(jié)律正常竇性心動(dòng)過速,休息心率>一00次/分單灶PVC[室早],房性心律失常多灶性PVC室性心律不齊心功能正常無癥狀,但有異常心臟征象短暫的心功不足,但無需治療有癥狀,心功能不足

,治療有效有癥狀,心功能不足

,治療無效心包炎無有心包積液,無癥狀有癥狀,但無需抽水心包填塞,需抽水心包填塞,需手術(shù)類型發(fā)生時(shí)間臨床表現(xiàn)急性毒性（急性心肌炎）多在用藥過程中發(fā)生，持續(xù)時(shí)間短非特異性心電圖變化：T波平坦、S-T段降低、室性早搏和室上性心律失常亞急性毒性常發(fā)生在第1或第2療程給藥后4周內(nèi)心包炎、心肌缺血和心功能障礙，充血性心力衰竭慢性毒性（不可逆）多在常規(guī)劑量治療后6～8月發(fā)生充血性心肌?。旱脱獕?、竇性心動(dòng)過速或過緩、心室肥大、心肌勞損、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗腫瘤藥物心臟毒性的分型治療原則限制蒽環(huán)類的用量監(jiān)測心臟毒性：定期復(fù)查心電圖、超聲心動(dòng)圖、心臟核素掃描等,特別注意左室射血分?jǐn)?shù)[LVEF].改變給藥方法五.肺毒性博來霉素——肺損傷絲裂霉素——肺纖維化卡氮芥WHO分級(jí)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度肺無癥狀輕微活動(dòng)后呼吸困難休息時(shí)呼吸困難需完全臥床用藥前對患者身體狀況進(jìn)行全面評(píng)估,高齡、肺功能不良慢性支氣管炎患者應(yīng)禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；嚴(yán)格掌握藥物應(yīng)用量,博來霉素、絲裂霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時(shí)應(yīng)用；一旦發(fā)生肺毒性應(yīng)立即停藥,應(yīng)用大劑量皮質(zhì)類固醇激素,逐漸減量并維持足夠長時(shí)間,配合有效抗生素預(yù)防可能發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療.博來霉素肺損傷是博萊霉素的劑量限制性毒性；臨床表現(xiàn)：干咳、呼吸困難、發(fā)熱等；X線、CT等可見肺底或彌漫性肺間質(zhì)病變；必要時(shí)做肺活檢以明確診斷.治療原則：

及時(shí)停用博萊霉素并用糖皮質(zhì)激素治療.絲裂霉素肺纖維化是絲裂霉素的一個(gè)非常重要的副作用,與絲裂霉素劑量無關(guān)；臨床表現(xiàn)：呼吸困難、干咳；治療原則：停用絲裂霉素,并使用強(qiáng)的松.六.肝毒性WHO分級(jí)

0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度膽紅素<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

SGOT/SGPT<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

堿性磷酸酶<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

病理變化主要藥物肝細(xì)胞壞死氨甲喋呤脂肪變性絲裂霉素、博萊霉素、氨甲喋呤肝纖維化氨甲喋呤、硫唑嘌呤 膽汁郁積巰嘌呤、硫唑嘌呤肝靜脈閉塞性疾病/VOD常規(guī)劑量：硫唑嘌呤、卡鉑、阿糖胞苷、巰嘌呤大劑量：環(huán)磷酰胺、卡氮芥、絲裂霉素治療原則及時(shí)停用引起肝臟毒性的化療藥物；應(yīng)用護(hù)肝藥物；加強(qiáng)支持療法；藥物性肝功能損害主要表現(xiàn)為血清酶學(xué)改變,如ALT、γ-GT等顯著升高,而臨床癥狀不甚明顯.短期內(nèi)出現(xiàn)的肝功能損害多為一過性,停藥后可自行恢復(fù).防治肝功能損害措施有：了解患者以往用藥史、飲酒史以及有無肝功能不全情況,化療前、后定時(shí)檢查肝功能并與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肝癌、病毒性肝炎等鑒別；化療時(shí)注意飲食調(diào)節(jié),多進(jìn)清淡并富含維生素、礦物質(zhì)及高蛋白的飲食,避免高糖、高脂肪飲食以加重肝臟負(fù)擔(dān)；保肝藥物的應(yīng)用：聯(lián)苯雙酯有助于降低轉(zhuǎn)氨酶；類固醇激素對改善癥狀、防止肝纖維化有一定幫助；其他可選用維生素B、大劑量維生素C等.七.泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)腎毒性化學(xué)性膀胱炎WHO分級(jí)腎、膀胱0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度尿素氮<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

肌酐<一.二五×N[一.二六～二.五]×N[二.六～五]×N[五.一～一0]×N>一0×N

蛋白尿無+,<0.三g/一00ml++～+++

,

0.三～一g

/一00ml

++++

>一g/一00ml

腎病綜合征血尿無鏡下血尿嚴(yán)重血尿嚴(yán)重血尿伴血塊泌尿道梗阻化療前評(píng)估患者的腎功能,常用指標(biāo)為BUN、Cr等.對有多年高血壓、糖尿病的老年患者,慎用或減量使用腎毒性強(qiáng)的化療藥；使用腎毒性強(qiáng)的藥物時(shí),要求應(yīng)用前、后六小時(shí)內(nèi)尿量保持在一五0～二00ml/h,在后的二～三天內(nèi)維持尿量一00ml/h以上；使用MTX前一天水化、堿化尿液[pH>七.四]至化療結(jié)束后三天,最好同時(shí)監(jiān)測血藥濃度；一旦發(fā)現(xiàn)腎功能異常,建議使用利尿劑的同時(shí)合用腎血管擴(kuò)張劑、抗氧化劑、堿性藥物,保持尿液呈堿性且每日尿量應(yīng)大于三000ml.鉑類順鉑的腎臟損害在腎近曲小管與遠(yuǎn)曲小管,集合管亦受累.腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性,臨床表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥、血肌酐升高、尿少,電解質(zhì)紊亂,低鎂血癥、低鈣血癥等.治療原則：

生理鹽水進(jìn)行水化氨甲喋呤氨甲喋呤及其代謝物七-羥基氨甲喋呤在酸性環(huán)境下易沉積于腎小管,導(dǎo)致機(jī)械性阻塞.治療原則：水化、堿化、利尿、救援環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛,會(huì)刺激膀胱上皮,引起出血性膀胱炎.臨床上可見泌尿道刺激征：尿頻、尿急、血尿等.治療原則：巰乙磺酸鈉八.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)WHO分級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度神志清醒短暫時(shí)間嗜睡嗜睡,時(shí)間不到清醒的五0％嗜睡時(shí)間多于清醒的五0％昏迷周圍神經(jīng)正常感覺異常及／或腱反射減退嚴(yán)重感覺異常及／或輕度無力不能耐受的感覺異常及／或顯著運(yùn)動(dòng)障礙癱瘓長春堿類神經(jīng)毒性是長春新堿的限制性毒性；表現(xiàn)為周圍神經(jīng)、顱神經(jīng)、自主神經(jīng)損害；周圍神經(jīng)損害：最常見最初的表現(xiàn)是腱反射減弱/消失和肢端感覺異常,分別從跟腱反射減弱及指尖感覺異常開始.甚至出現(xiàn)下肢無力、垂足、下肢輕癱.部分患者用藥時(shí)出現(xiàn)肌肉疼痛,數(shù)天后自行消退；顱神經(jīng)損害：可有眼肌麻痹、面癱；自主神經(jīng)損害：表現(xiàn)為便秘、排尿困難,甚至發(fā)展為麻痹性腸梗阻、尿潴留；治療原則：暫無有效的治療方法,停藥后數(shù)周或數(shù)月,神經(jīng)癥狀逐漸改善順鉑重金屬無機(jī)鉑在神經(jīng)的累積并且是不可逆的；引起耳毒性、視神經(jīng)炎、暫時(shí)性失明、周圍神經(jīng)感覺異常、腱反射消失等；治療原則：停藥后數(shù)月神經(jīng)癥狀可能恢復(fù)阿糖胞苷小腦功能失調(diào),伴