IgA腎病科室業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)ppt課件

1、IgA腎病,IgA腎病,概述 病因及發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查,病理表現(xiàn) 診斷和鑒別診斷 治療 預(yù)后,IgA 腎病的定義及概述,IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積（免疫病理） IgA腎病是一組臨床病理綜合征 最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一,1968年由Berger首先提出Berger病,IgAN的發(fā)病概況,1. 腎活檢指征 2. 免疫熒光技術(shù) 3. 地域 ？ 4. 種族 ？,IgAN 在世界各國發(fā)病率不同的原因,兒童患者中20%可發(fā)展為ESRD,IgA 腎病的病因及發(fā)病機(jī)制,IgA腎病患者IgA1特性,正常IgA1的代謝 IgA1重鏈有含5個(gè)絲氨酸殘基的鉸鏈區(qū) N-乙酰半乳糖

2、與這些殘基連接 N-乙酰半乳糖與肝臟ASGPR受體結(jié)合 肝臟攝取清除IgA1 IgA腎病患者絲氨酸殘基半乳糖化障礙 證據(jù): B細(xì)胞內(nèi)半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性下降 后果: 肝臟清除IgA減少 IgA容易和腎臟結(jié)合 IgA腎病患者IgA1分子序列無異常,抗原可能來源于粘膜系統(tǒng),可能的抗原來源 呼吸道、消化道、膽道 皮膚 IgA腎病的患者IgA1糖基化異常，使其更容易沉積于腎臟,抗原的性質(zhì),病毒 腺病毒、單純皰疹病毒、副流感病毒3 EB病毒、克薩奇病毒 支原體 食物,目前為止并未在腎小球沉積物中找到抗原成分,腎臟沉積IgA的特點(diǎn),正常血清IgA中，90%以上是單體IgA1 有少部分粘膜分泌的IgA2 IgA

3、腎病病人血清IgA升高 由多聚IgA1升高引起 腎臟沉積的IgA是IgA1多聚體(pIgA1) 在腎小球系膜IgA沉積區(qū)發(fā)現(xiàn)J鏈沉積 大多數(shù)研究顯示糖基化異常的多聚IgA1（pIgA1）的產(chǎn)生可能是IgA腎病發(fā)病中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。,病因和發(fā)病機(jī)制,腎小球IgA1沉積,黏膜免疫缺陷 ,骨髓生成pIgA1,細(xì)胞/生長因子,系膜細(xì)胞增殖 細(xì)胞外基質(zhì)聚集,腎小球硬化 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化,IL-6 PDGF TGF-b1 ,IgA1分子及受體,IgA腎病的遺傳問題,IgAN是一個(gè)多基因、多因素復(fù)雜性狀疾病 遺傳因素可能在IgAN易感性和病變發(fā)展過程的各個(gè)環(huán)節(jié)中都起到重要作用 -家族聚集性IgAN,其它,

4、小于30%病人有以下抗原的自身抗體 系膜細(xì)胞膜抗原; 單鏈DNA 內(nèi)皮細(xì)胞; 心磷脂 少部分病人有IgA-ANCA 不是針對MPO 或 PR3 部分病人有IgA-纖維粘連蛋白復(fù)合物 纖維粘連蛋白可以和膠原結(jié)合 50%病人有IgA-RF 改變抗原-抗體復(fù)合物的溶解性能,IgA 腎病的臨床表現(xiàn),前驅(qū)感染,80%有前驅(qū)感染 前驅(qū)感染后1-2天很快出現(xiàn)腎炎表現(xiàn) 20%無明顯前驅(qū)感染癥狀,血尿,40-50%肉眼血尿, 與感染關(guān)系密切 可伴尿路燒灼感 非特異癥狀: 無力、發(fā)燒、肌肉疼 腰腹痛 兒童多見，成人少見（結(jié)石、腫瘤可能） 伴蛋白尿 30-40%鏡下血尿 伴或不伴蛋白尿 間斷肉眼血尿 部分病人沒有血

5、尿？,蛋白尿,小于1.0g/d: 最多 小于3.5g/d: 70%左右 腎病綜合征范圍蛋白尿: 17%左右 腎病綜合征: 14%左右,水腫,腎病性水腫 腎炎性水腫,高血壓,早期高血壓者少: 5-10% 隨病程進(jìn)展高血壓者越來越多 40歲后30-40%病人有高血壓 惡性高血壓少見,腎功能不全,急性腎衰竭 II 型新月體腎炎 合并急性腎小管壞死 合并急性間質(zhì)性腎炎 腎前性 腎后性 每年有1-2%進(jìn)入ESRD,2010年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組兒童常見腎臟疾病診治循證指南,孤立性血尿型(復(fù)發(fā)性肉眼血尿和孤立性鏡下血尿型) 孤立性蛋白尿型（24h50mg/kg） 血尿和蛋白尿型（24h50mg/

6、kg） 急性腎炎型 腎病綜合征型 急進(jìn)性腎炎型 慢性腎炎型,臨床表現(xiàn)多樣,化驗(yàn)檢查,尿檢 OB/PRO 鏡檢 變形紅細(xì)胞 腎功能檢查 30-50%病人血清IgA升高 IgA-纖維粘連蛋白復(fù)合物(+) IgA1多聚體 部分病人出現(xiàn)自身抗體 系膜細(xì)胞膜抗原; 單鏈DNA; IgA-ANCA 內(nèi)皮細(xì)胞; 心磷脂; IgA-RF 食物抗體和病原抗體,IgA 腎病的病理表現(xiàn),病理表現(xiàn),光學(xué)顯微鏡：最多見是系膜增生性病變 其它可見 輕微病變；局灶增生性 膜增殖性改變；毛細(xì)血管內(nèi)增生 新月體腎炎；局灶節(jié)段性腎小球硬化 增生硬化性病變 免疫熒光：以IgA為主 電子顯微鏡：系膜區(qū)團(tuán)塊狀電子致密物沉積,病理類型多

7、樣,輕微病變+球囊腔擴(kuò)大,節(jié)段系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生,球囊粘連,節(jié)段硬化,彌漫系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生伴節(jié)段硬化,球性硬化,PASX200,細(xì)胞新月體形成,細(xì)胞纖維新月體形成,纖維新月體形成,基底膜增厚,PASX200,免疫熒光檢查,沉積物為IgA1多聚體 可伴少量IgG、IgM沉積 可伴纖維蛋白沉積: 常有新月體 可伴毛細(xì)血管襻沉積: 病情較重,腎小球系膜區(qū)IgA沉積為主, 可伴C3沉積,電子顯微鏡檢查,巨塊狀電子致密物 系膜區(qū) 基底膜,型,腎小球 伴有輕度系膜擴(kuò)大，伴有或不伴有系膜增多 無硬化、新月體、球囊粘連 腎小管-間質(zhì)變化 無病變,病理分型,型,腎小球 50%出現(xiàn)局灶性系膜增生和硬化 偶有小的

8、新月體 腎小管-間質(zhì)變化 基本正常,病理分型,型,腎小球 彌漫系膜增生 有小的新月體形成、球囊粘連 腎小管-間質(zhì)病變 局灶間質(zhì)水腫，炎癥細(xì)胞浸潤 腎小管萎縮,病理分型,型,腎小球 明顯彌漫系膜增生、硬化， 45%腎小球有新月體形成，常見部分腎小球硬化 腎小管-間質(zhì)變化 腎小管萎縮，間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤,病理分型,型,腎小球 更嚴(yán)重 45%腎小球有新月體形成 腎小管-間質(zhì)變化 更嚴(yán)重,病理分型,IgA 腎病的診斷及鑒別診斷,診斷,確診必須依靠免疫病理結(jié)果,IgA腎病的臨床病理特點(diǎn),潛伏期短 30-50%病人血清IgA升高 混合性紅細(xì)胞尿 腰痛多見 臨床表現(xiàn)多樣 病理表現(xiàn)多樣 以IgA沉積為主 多種病

9、變并存,鑒別診斷,和其它原因血尿鑒別 鏈球菌感染后急性腎炎 薄基底膜腎病 Alport Syndrome 與繼發(fā)性腎臟IgA沉積為主的疾病鑒別 強(qiáng)直性脊柱炎 過敏性紫癜 狼瘡性腎炎,IgA 腎病的治療原則,Kidney Disease Improving Global Outcomes,改善全球腎臟疾病預(yù)后,KDIGO,指南1：初始評價(jià)，包括評估進(jìn)展性IgA腎病的危險(xiǎn)因素,所有經(jīng)腎活檢證實(shí)的IgA腎病均應(yīng)排除繼發(fā)性因素（未分級）,通過評價(jià)起始和隨訪過程中蛋白尿、血壓和eGFR評估所有病人疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素（未分級）,指南1：初始評價(jià)，包括評估進(jìn)展性IgA腎病的危險(xiǎn)因素,蛋白尿是決定IgA腎病預(yù)

10、后的關(guān)鍵因素,Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177-83,蛋白尿g/d 6個(gè)月測定的均值,腎臟存活率,病理損傷特點(diǎn)可能有助于疾病的預(yù)后分級（未分級）,指南1：初始評價(jià)，包括評估進(jìn)展性IgA腎病的危險(xiǎn)因素,目前關(guān)于腎活檢組織病理表現(xiàn)與預(yù)后不良之間關(guān)聯(lián)的循證證據(jù)不足，已提出的病理指標(biāo)包括：系膜細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)增生，廣泛的新月體形成，局灶節(jié)段性或全球性腎小球硬化，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化,指南2：降蛋白尿和降血壓治療,當(dāng)?shù)鞍啄? g/d時(shí)，推薦長期使用ACEI或ARB治療（1B） 如蛋白尿在0.5-1 g/d （兒童在0.5-1 g/d/1.

11、73m2），建議使用ACEI或ARB治療（2D）,指南2：降蛋白尿和降血壓治療,建議ACEI或ARB劑量可逐漸增加到可耐受劑量，以控制蛋白尿1 g/d時(shí)，血壓應(yīng)該控制在125/75 mmHg（未分級）。,ACEI治療兒童與年輕人IgA腎病,66例患者，935歲，尿蛋白1 50 ml/min/1.73m2，終點(diǎn)：Ccr降低30%或 蛋白尿增加3.5 g/d,Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880,（貝那普利）,指南3：糖皮質(zhì)激素,建議經(jīng)過36月優(yōu)化支持治療（包括使用ACEI/ARB和血壓控制治療）后，尿蛋白仍持續(xù)1 g/d，且GFR50 ml/min的患

12、者，接受6個(gè)月的糖皮質(zhì)激素治療（2C）,激素治療IgA腎病的薈萃分析,Lv J, et al. J Am Soc Nephrol, 2012. Epub ahead of print,激素+雷米普利治療伴蛋白尿的IgA腎病隨機(jī)對照臨床研究,入選標(biāo)準(zhǔn) IgA腎病，中度組織損傷（G2） 蛋白尿1g/d eGFR50ml/min,雷米普利（n=49） 血壓靶目標(biāo)120/80mmHg 蛋白尿靶目標(biāo)1g/d 雷米普利起始劑量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至1g/d 激素+雷米普利（n=48） 等量的雷米普利 加上口服強(qiáng)的松6個(gè)月 起始劑量1mg/kg/d，2個(gè)月后每月減少0.2m

13、g/kg/d,Manno C, et al. NDT 2009, 24: 3694,雷米普利,激素 + 雷米普利,-6.17,-0.56,0 -2 -4 -6 -8,平均年GFR下降（ml/min）,指南4：免疫抑制劑,不建議糖皮質(zhì)激素與CTX或AZA聯(lián)合應(yīng)用（除非新月體形成伴有腎功能快速下降）（2D）,單用糖皮質(zhì)激素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用硫唑嘌呤治療IgA腎病,聯(lián)用組副作用的發(fā)生率顯著增加（ 16.8% vs 5.7% ）,Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol, 2010,21: 1783-90,Renal survival,指南4：免疫抑制劑,對于GFR30 ml/m

14、in患者（除非新月體形成伴有腎功能快速惡化），不建議應(yīng)用免疫抑制劑 目前沒有關(guān)于該人群的療效和安全性數(shù)據(jù),指南4：免疫抑制劑,不建議應(yīng)用MMF（2C）,驍悉治療IgA腎病,Maes B et al, Kidney Int 2004,Frish G et al, NDT 2005,Tang S et al, Kidney Int 2005,Chen X et al, Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2005,指南5：其他治療,推薦使用魚油治療IgA腎?。?D） 有一些質(zhì)量不高的證據(jù)建議應(yīng)用魚油治療IgAN，但RCT研究未能得出魚油對IgA腎病有益的結(jié)論。但考慮到魚油對心血管疾病有好

15、處，所以魚油治療是安全的,Strippoli GF, et al. Am J Kidney Dis. 2003. 41: 1129-39,指南5：其他治療,不建議應(yīng)用抗血小板藥物治療IgA腎?。?C） 現(xiàn)有研究缺陷 自身對照的質(zhì)量較低 未評估腎臟存活率 長期隨訪可能出現(xiàn)不一致結(jié)果 患者同時(shí)應(yīng)用其他藥物，抗血小板藥物的作用不能從中區(qū)分出,指南5：其他治療,不建議對IgA腎病患者實(shí)施扁桃體切除術(shù)（2C） 無RCT研究證實(shí) 回顧性研究結(jié)論不一致 伴有其他免疫抑制治療,指南6：不典型IgA腎病,MCD合并IgA沉積 對于腎病綜合征病理表現(xiàn)為MCD伴系膜區(qū)IgA沉積的患者，治療方案類似于MCD腎病綜合征

16、治療（2B） 該類患者蛋白尿、腎功能及臨床預(yù)后與微小病變無明顯差異,Tsukada M, et al. Nihon Jinzo Gakkai Shi. 2003, 45: 681-8.,指南6：不典型IgA腎病,肉眼血尿相關(guān)的AKI 如果肉眼血尿相關(guān)的AKI患者在5天內(nèi)腎功能沒有改善，應(yīng)當(dāng)接受重復(fù)腎活檢（未分級） 對于發(fā)生AKI的IgA腎病患者，當(dāng)肉眼血尿發(fā)作期腎活檢證實(shí)為只是ATN和腎小管內(nèi)紅細(xì)胞管型，建議接受一般性的支持治療（2C）,影響IgA腎病肉眼血尿相關(guān)的AKI 腎功能恢復(fù)的危險(xiǎn)因素分析,Gutierrez E, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. 2: 51-7.,指南6：不典型IgA腎病,新月體性IgA腎病 新月體性IgA腎病是指腎活檢標(biāo)本示新月體形成率超過50%、并伴