溷合與制粒設(shè)備.ppt

1、第二節(jié) 混合與制粒,概述 制粒是片劑生產(chǎn)中主要工藝流程之一，分為濕法制粒和干法制粒。,濕法制粒為常用且有效的制粒法，由混合、制濕粒及顆粒干燥三部分組成，其中混合和制濕粒有時在同一臺機器中完成。 干法制粒采用大片法和滾壓法，主要通過機械壓力使均勻混合的處方壓制成片劑，通過制粒機整粒得到較為均勻的顆粒。,混合、制粒的目的,減少組分間的非均勻性 防止顆粒中藥物的分離 改善藥物的流動性和可壓性 消除間歇生產(chǎn)產(chǎn)品批次之間的差異,混 合,混合的概念 混合是指兩種或兩種以上的固體粉料，在混合設(shè)備中相互分散而達到均一狀態(tài)的操作。 混合設(shè)備中固體可分為粒體和粉體。粒體的力學(xué)行為主要受到重力控制，而粉體(粒徑小于

2、50微米)的力學(xué)行為受到附著力控制。附著力越大粉體越容易形成凝聚體，即容易發(fā)生逆粉碎現(xiàn)象。粒徑大小對混合物性能的影響主要是通過兩相的界面作用的，過小的粒子對混合物的力學(xué)性能不一定有好處。,由于需要混合的物料粒度小，密度小，附著性、凝聚性、分散性強等特點，給混合操作帶來一定的難度?；旌闲Ч苯佑绊懼苿┑耐庥^質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。如在片劑生產(chǎn)中，混合不好，片劑會出現(xiàn)斑點，崩解時限、強度不合格等，從而影響藥效。特別是含量非常低的毒性藥物、長期連續(xù)服用的藥物、有效血藥濃度和中毒濃度接近的藥物等情況。,混合機理,對流混合 粒子由一個空間位置向另一個空間位置的運動，兩種或兩種以上組分在相互占有的空間內(nèi)發(fā)生運動，

3、以期達到各組分的均布。 剪切混合(紊流擴散) 粒子群內(nèi)部作用力使得在不同區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)。 擴散混合 相鄰粒子的無規(guī)則運動時相互交換位置而進行的局部混合。,混合度,混合度的概念 混合度是衡量混合過程中物料混合均勻程度的指標(biāo)。 混合度可用混合前后的顏色、示蹤劑、粒度分布等各種物理量的變化來判斷。均一的混合物是指在混合物中任一點檢出的主要成分的概率都相等，稱為統(tǒng)計上的完全混合狀態(tài)。,影響混合的因素,物料的粉體性質(zhì) 粒徑、粒子形態(tài)、密度等存在差異時，混合后容易發(fā)生離析現(xiàn)象。一般來說粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。 設(shè)備類型 混合機內(nèi)部形狀及尺

4、寸，材料表面等情況。 操作條件 物料的充填量、裝料方式、混合比、混合機的轉(zhuǎn)動速度及混合時間等影響混合效果。,混合設(shè)備,混合設(shè)備分類 根據(jù)容器是否運動大致可分為兩大類：容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。 根據(jù)分期施加的動能，可以分為容器回轉(zhuǎn)式、機械攪拌式、氣流式以及這幾種類型的組合形式。,容器旋轉(zhuǎn)型 這類混合機械結(jié)構(gòu)簡單，混合速度慢，混合度較高，混合機內(nèi)部清掃容易。適用于物性差異小、流動性好的粉體間的混合。但不適用與含有水分、附著性強的粉體混合。轉(zhuǎn)速和混合時間對混合效果影響顯著！ 典型代表：V型混合機和三維運動混合機,V型混合機,工作原理 隨著混合室的旋轉(zhuǎn)，粉粒體在V型圓筒內(nèi)連續(xù)反復(fù)地分割、合并。反復(fù)進行

5、剪切和擴散運動，同時粒子之間產(chǎn)生滑移，進行空間多次疊加。粒子不斷分布在新產(chǎn)生的表面上，當(dāng)容器圍繞轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)一周時，容器內(nèi)的物料一合一并，容器不停轉(zhuǎn)動時物料多次的分開與混合，從而達到混合效果。,特點 具有筒體無死角，不積料，速度快，混合時間短的特點，筒體及外觀部位采用不銹鋼材料制成，快接獨特設(shè)計，可快速更換，清洗方便。,三維運動混合機,工作原理 SYH型三維混合機當(dāng)主動軸以等速回轉(zhuǎn)時，從動軸則以變速向相反方向旋轉(zhuǎn)，使料筒同時具有平穩(wěn)、自轉(zhuǎn)和可倒置的翻滾運動，迫使料筒內(nèi)的物料受到強烈的交替脈沖作用而產(chǎn)生沿筒體環(huán)向、徑向和軸向的三個方向的復(fù)合運動，物料交替地處于聚集和彌散狀態(tài)。,特點 主動軸旋轉(zhuǎn)一周時

6、，物料在容器內(nèi)除被拋落、平移外，還作翻倒運動，進行有效的對流混合、剪切混合和擴散混合，使混合在沒有離心力作用下進行，故具有混合均勻程度高、物料裝載系數(shù)大的特點，特別是物料間密度、形狀、粒徑差異較大時能夠得到很好的混合效果。,雙臂快夾容器式混合機,工作原理 快夾容器式混合機在混料操作時， 推入方型回轉(zhuǎn)臂內(nèi)，臂內(nèi)壓力傳感器在感知有料斗進入，方型回轉(zhuǎn)臂開始提升，夾緊裝置動作，并將料斗夾緊,使料斗離開地面一定距離以便回轉(zhuǎn)?；旌蠙C回轉(zhuǎn)按工藝參數(shù)進行混合作業(yè)。,特點 1、該機是機、電、液、氣一體化高科技產(chǎn)品。采用工業(yè)微機控制，實現(xiàn)了完全自動操作。結(jié)構(gòu)合理、工作平穩(wěn)、操作簡便、工藝參數(shù)調(diào)整方便。 2、單機可

7、配多種規(guī)格和數(shù)量的料斗；混合后的物料隨料斗從回轉(zhuǎn)臂上隨斗卸下，可直接轉(zhuǎn)入下道工序。這樣不但大大提高了混合機的使用效率，同時也避免了因轉(zhuǎn)料造成物料污染。 3、本機料斗“斜夾”的獨特設(shè)計，能使物料在混合過程中產(chǎn)生多維運動從而大大地提高了混合的均勻度,提高了料斗的裝載系數(shù)。 4、該機結(jié)構(gòu)簡單、可靠，維修、清洗方便，符合藥品GMP的要求。 5、內(nèi)置有全自動故障自診斷系統(tǒng)，對故障部位及原因有提示報警功能。,容器固定型混合機,槽型混合機,工作原理 工作時螺旋帶表面推動物料移動，由于物料間相互摩擦作用，使得物料上下翻動，同時一部分物料也沿螺旋方向滾動，形成了部分物料發(fā)生螺旋狀的軸向移動，而在螺帶中心處物料與

8、四周物料的位置發(fā)生更換，從而達到混合目的。,特點 槽型混合機結(jié)構(gòu)簡單，操作方便，但這類混合機的混合強度較小，所需混合時間較長。此外，當(dāng)兩種密度差異較大的物料進行混合時，密度大的物料容易沉積在底部。攪拌效率低，混合時間長，而混合時攪拌軸兩端的密封件容易漏粉，影響產(chǎn)品質(zhì)量和成品率。,錐形混合機,工作原理 錐形混合機內(nèi)部有一個或兩個與錐體壁平行的提升螺旋，混合過程主要由錐體的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)以不斷改變物料的空間位置來完成。,特點 螺旋錐形混合機攪拌作用力中等，可用于固體間或固體與液體間的混合。由于物料自上向下在錐體內(nèi)不斷翻滾，不同進料容積能夠得到基本一致的混合效果。這類混合機操作時錐體密封，有利于生產(chǎn)安全

9、和改善勞動環(huán)境。,立式螺帶混合設(shè)備,特點 螺帶式混合機適用于固（粉）固（粉）的混合及固（粉）液的混合。 適用于常壓操作環(huán)境。一個直接的驅(qū)動裝置帶動設(shè)備運動，特殊扭矩控制的聯(lián)軸器可以使機器在滿負荷的情況下啟動，防止由于超負荷引起的危險。 可根據(jù)用戶要求，設(shè)計成帶真空螺帶式混合機、帶冷卻螺帶式混合機或加熱夾套螺帶式混合機。 混合速度快，一般粉體混合需十分鐘左右。 有手動螺帶式混合機、電動螺帶式混合機、氣動螺帶式混合機三種出料方式 。,混合設(shè)備選型的基本原則,根據(jù)過程的要求進行選型 (1) 產(chǎn)品的純度 混合器內(nèi)表面應(yīng)進行高精度拋光處理，而且要易于清洗操作。例如，轉(zhuǎn)筒式混合設(shè)備。 (2) 密閉性 轉(zhuǎn)筒

10、式混合設(shè)備密封性好，但不利于工作期間向內(nèi)部加料，難以目測或機械監(jiān)測混合過程。 (3) 粉碎作用 如要求粉碎作用較小時，應(yīng)避免選用高速葉輪混合器。 (4) 溫升問題 混合過程中產(chǎn)生溫度升高對物料有影響時應(yīng)該避免選用帶有大量能量輸入的設(shè)備。 (5) 磨損問題 物料研磨性強的顆粒對設(shè)備的磨損較大時可以選用帶有耐磨襯料的轉(zhuǎn)筒式混合機。,根據(jù)混合物的質(zhì)量要求選型 混合設(shè)備的混合質(zhì)量與混合效率兩者之間相輔相成，比較混合器效率的唯一合理標(biāo)準(zhǔn)是平衡混合物的質(zhì)量。定性的評價對選用混合設(shè)備有一定的參考作用，但還需要根據(jù)實際的操作工序選擇合適的混合設(shè)備。 根據(jù)混合費用選型 在決定混合過程總費用時，勞動工資費用占支配

11、地位，任何降低勞動量的措施，都將促使單位操作費用明顯降低。,制 粒,制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形態(tài)與大小的粒狀物的操作。 顆粒劑分類,顆粒劑生產(chǎn)工藝及特點,制粒的目的 (1) 提高藥物在混合物中的分散均勻度。 (2) 藥物粉碎后，由于粒徑變小，表面積增大，易相互黏結(jié)，影響粉末流動性，而制粒后顆粒體積增大，粒徑分布均勻，流動性明顯提高，有利于控制壓片操作。 (3) 制粒后黏合劑在顆粒中分散均勻，粉末的可壓性和黏著性得到改善。,制粒的方法和原理,目前制粒方法可以分為三大類：,其中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛，此外，還有一種新型制粒法,濕法制粒、,干法制粒、,和噴霧制粒，,液

12、相中晶析制粒法。,濕法制粒,什么是濕法制粒？ 濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，依靠黏合劑的架橋或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。濕法制粒由混合，制濕粒和干燥三部分組成。,濕法制粒的原理,黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。,液體的架橋原理 液體加入粉末中量的不同會造成液體在粉末顆粒間產(chǎn)生不同的作用力。 (1) 液體加入量少懸擺狀；(2)適當(dāng)增加液體量索帶狀；(3)液體充滿顆粒內(nèi)部空隙但沒有潤濕顆粒表面毛細管狀；(4)液體充滿顆粒內(nèi)部與表面時泥漿狀。 一般在顆粒內(nèi)液體以懸

13、擺狀存在時，顆粒松散；以毛細管狀存在時，顆粒發(fā)黏；以索帶狀存在時可得到較好的顆粒?？梢娨后w的加入量對濕法制粒起著決定性作用！,從液體架橋到固體架橋的過渡 (1) 親水性藥物粉末制粒時，粉粒間的液體將接觸的表面部分溶解，在干燥過程中部分溶解的物料析出而形成固體架橋。 (2) 水不溶性藥物制粒時，靠加入的黏合劑溶液作架橋使粉末聚結(jié)成粒，在干燥時黏合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的黏合劑固結(jié)成為固體架橋。 (3) 含有少量水的藥物制粒時，將某些藥物溶解于適宜液體架橋劑中制粒，在干燥過程中溶質(zhì)析出結(jié)晶而形成固體架橋。,濕法制粒方法與設(shè)備,擠壓制粒 工作原理 把藥物粉末用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┙?jīng)設(shè)備制成軟材之后，用強制擠壓

14、的方式使其通過具有一定大小篩孔的孔板或篩網(wǎng)而制粒的方法。在擠壓制粒過程中制軟材是關(guān)鍵步驟。搖擺式顆粒機一般與槽式混合機配套使用。,特點 顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，粒子形狀為圓柱狀，粒度分布較窄。擠壓壓力不大，可制成松軟顆粒，適合壓片。制粒過程經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合大批量生產(chǎn)。,轉(zhuǎn)動制粒,工作原理 在藥物粉末中加入一定量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌等作用下使粉末聚結(jié)成球形粒子的方法稱為轉(zhuǎn)動制粒法。轉(zhuǎn)動制粒法多用于藥丸的生產(chǎn)。 轉(zhuǎn)動制粒過程分為三個階段：母核的形成；母核的長大；壓實階段。,高效混合制粒機,工作原理 高效混合制粒機又稱三相制粒機，它由制粒桶、攪拌槳、切割

15、刀和動力系統(tǒng)組成。操作時把藥粉和各種輔料倒入容器中，攪拌混合，均勻后加入黏合劑。此時物料已處于軟材狀態(tài)，再開啟快速制粒刀，使軟材被切成顆粒狀。由于容器內(nèi)物料快速的翻轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)動，使得每一部分的物料在短時間內(nèi)能經(jīng)過制粒刀部位，也就能被切成大小均勻的顆粒。,特點 集混合、制粒于一體；生產(chǎn)周期短，顆粒均勻 14-26 目；控制切割刀 的轉(zhuǎn)速就可以控制粒徑；采用全封閉操作，在同一容器內(nèi)完成混合和制粒操作，工藝縮減，無粉塵飛揚，符合GMP要求。,濕法混合制粒機 采用變頻電機控制攪拌槳和制粒刀的速度可以有效制備所需顆粒的粒徑。 特點：筒體密封，防止粉塵進入；可以實現(xiàn)在位清洗，滿足了GMP的要求；該系列機離底面

16、高度控制在0.9米，能直接與沸騰干燥機連接，保證物料的合理周轉(zhuǎn)。,沸騰制粒,工作原理 物料粉末粒子在原料容器(流化床)中呈環(huán)形流化狀態(tài)，受到經(jīng)過凈化后的熱空氣預(yù)熱和混合，將黏合劑溶液霧化噴入，使若干粒子聚集成含有黏合劑的團粒，由于熱空氣對物料的不斷干燥，使團粒中水分蒸發(fā)，黏合劑凝固，此過程不斷重復(fù)進行，形成理想的、均勻地多微孔顆粒。,特點 操作簡便，易清洗、易維修，既可制粒又可快速干燥?；旌稀⒅屏?、干燥在同一個密閉的容器內(nèi)完成，防止與外界接觸而引起污染。,濕法制粒的適用范圍,壓片時加入黏合劑可增強粉末的可壓縮性和黏著性； 膠囊充填或壓片對流動性要求較高時可用此法； 對低劑量藥物分布均勻、色彩良

17、好，也可用此法； 固體制劑中也可用此法。,干法制粒及設(shè)備,干法制粒是將藥物與輔料的粉末混合均勻后壓成大片狀或板狀，然后再粉碎成所需大小的顆粒的方法。該法不加入任何黏合劑，靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。,干法制粒,壓片法：將固體粉末首先在重型壓片機上壓實，制成直徑為20-25 mm的胚片，然后再破碎成所需大小的顆粒。,滾壓法：利用轉(zhuǎn)速相同的兩個滾動圓筒之間的縫隙，將藥物粉末滾壓成片狀物，然后通過顆粒機破碎制成一定大小顆粒的方法。,干法制粒機,工作原理 粉狀物料由振動料斗進入攪拌器被攪拌脫氣后，由定量加料器螺旋送至兩個上下設(shè)置的軋輥的弧形槽內(nèi)并被預(yù)壓。兩個軋輥在一對相互齒合的齒輪傳動下反向等速

18、運動，粉料在通過軋輥的瞬間被軋成致密的料片，料片通過軋輥后在彈性恢復(fù)的作用下脫離軋輥落下，少量未脫落的料片被刮刀刮下。料片落入破碎整粒機整粒后振動篩過篩分級，得到符合要求的顆粒產(chǎn)品。,特點 性能穩(wěn)定，噪音低，清洗維修方便。真空自動上料，全過程封閉自動運行。所有與藥物接觸零件都是快速拆卸，單獨清洗。,噴霧制粒設(shè)備,工作原理 在干燥室中，稀料液經(jīng)霧化器霧化后，在與熱空氣接觸過程中，水分迅速汽化。物料失去水分后形成固體粉末落于器底。干燥粉末可連續(xù)成間歇出料。,特點 由液體直接得到粉狀固體顆粒；適用微輔料，熱敏性物料。集混合、噴霧干燥、制粒、包衣多功能為一體。產(chǎn)品水分可達到0.1%，配備返粉裝置，成粒率大于95%，可制成0.2-2毫米顆粒。設(shè)備與密封負壓下工作，內(nèi)表面光潔、無死角、符合GMP規(guī)范。,制粒新技術(shù),液相中晶析制粒 液相中析出結(jié)晶的同時借助液體架橋和攪拌作用聚結(jié)成顆粒的操作。又稱球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法。 工藝流程,熔融制粒技術(shù) 通過熔融的黏