他汀類藥物副作用的監(jiān)測(cè)與處理PPT課件

1、.,1,他汀類藥物副作用的監(jiān)測(cè)與處理,李成祥 西京醫(yī)院心血管內(nèi)科,.,2,他汀類藥物安全性,肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生,.,3,孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高肝臟損害,沒有伴隨膽紅素水平增高的單純轉(zhuǎn)氨酶水平增高 與有臨床或組織學(xué)證據(jù)的急性或慢性肝損害無關(guān),Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,.,4,FDA聲明：放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求,已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。 FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見，且在個(gè)體病人中無法預(yù)測(cè)

2、。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無效,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,.,5,Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.,本次更改FDA引用文獻(xiàn),FDA撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無需定期監(jiān)測(cè)肝酶,.,6,他汀總體肝臟安全性良好,劑量依賴性 引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)3xULN 一過性增高：多發(fā)生開始治療或增加劑量的頭3個(gè)月 絕大多數(shù)為孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高 與肝功能衰竭無明確關(guān)系,他汀引起肝酶增高特點(diǎn),.,7,GRACE肝功能

3、亞組結(jié)果：他汀顯著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管終點(diǎn)事件,Lancet 2010, 6376:1916,心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年,肝功能受損組,肝功能正常組,未接受他汀,接受他汀,39% （p0.001）,68% （p0.001）,心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性MI、血運(yùn)重建、UA和充血性心衰）、或卒中,P=0.0074,.,8,GRACE肝功能亞組分析：他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能,Lancet 2010; 6376:1916.,月,0 6 12 18 24 30 36,月,-谷氨酰轉(zhuǎn)移 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 谷草轉(zhuǎn)氨酶,與基線相比，三組P0.0001,他汀治療

4、組(n=227),他汀未治療 (n=210),月,P=0.003,P=0.01,P=0.001,.,9,中國作為肝病大國，肝臟安全性仍需關(guān)注,1992年，中國肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：1-59歲人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率為9.8%，則約有1億2千萬的中國人攜帶HBsAg，2千萬人患有慢性乙肝,非本次更改FDA引用文獻(xiàn),CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61(1):6-9.,.,10,考慮到肝臟安全性，應(yīng)盡量避免使用超大劑量的他汀,Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.,非本次更改FDA引用文獻(xiàn)

5、,.,11,他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理,他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高 輕度升高小于正常上限3倍，不需減少劑量，但需要密切觀察轉(zhuǎn)氨酶變化。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，并同時(shí)加用保肝藥物和輔酶Q10。 若升高大于正常上限3倍以上，應(yīng)立即停藥，并加用保肝藥物治療。 出現(xiàn)肝功能不全者 不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其原因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理。 單純轉(zhuǎn)氨酶升高不是肝功能損害的證據(jù)，如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)伴有肝腫大、膽紅素升高等或者轉(zhuǎn)氨酶10倍，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥。停藥以后ALT一般在23個(gè)月內(nèi)可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。,.,12,他汀類藥物安全性,肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生,.,13,他

6、汀類藥物與肌損害,臨床試驗(yàn)中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為1.5%3.0% 。 FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(AERS)數(shù)據(jù)顯示，每百萬例服用他汀類藥物者肌病發(fā)生為0.32.2例，橫紋肌溶解癥為0.313.5例。,.,14,SPARCL 研究中LDL-C 降低幅度超過50%患者的亞組分析表明：缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及冠脈事件降低的同時(shí)肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)不增加。 Thompson 等對(duì)以往所有的他汀類藥物隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究進(jìn)行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治療組患者共有49 例發(fā)生肌病，其中7例發(fā)生肌溶解；而安慰劑對(duì)照組共有44例發(fā)生肌病，其中5例出現(xiàn)肌溶解，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,他汀類

7、藥物與肌損害,.,15,與他汀類藥物相關(guān)的肌損害可表現(xiàn)為： （1）輕微的肌痛或肌無力，不伴肌酸激酶（CK）增高； （2）出現(xiàn)肌痛，肌無力或痙攣，且CK10ULN（正常值上限）時(shí)診斷為他汀相關(guān)性肌病； （3）橫紋肌溶解癥，為肌病的嚴(yán)重階段，可引起急性腎衰竭。 目前對(duì)橫紋肌溶解癥的診斷依據(jù)為服用他汀類藥物后出現(xiàn)： 肌無力、肌痛、跛行； CK10ULN； 肌電圖（EMG）示肌源性損害； 肌肉活檢為非特異性炎癥性改變； 尿中出現(xiàn)肌球蛋白。,他汀類藥物與肌損害,.,16,ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物安全性的建議明確提出了肌病易感性因素,他汀相關(guān)性肌病多見于： (1) 老年(尤其 80 歲);

8、 (2) 體形瘦小; (3) 患多系統(tǒng)疾病(如慢性肝腎功能不全、尤其糖尿病腎病); (4) 已經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用多種藥物; (5) 圍手術(shù)期; (6) 合用以下藥物或食物: 貝特類藥物(尤其吉非羅齊) 、維拉帕米、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢菌素、酗酒; (7) 既往他汀相關(guān)性肌病病史或家族史。,為了避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)，治療前應(yīng)了解病人有無上述易患因素；慎重或避免聯(lián)合用藥；在服用他汀期間出現(xiàn)肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀時(shí)及時(shí)就診，檢測(cè)CK。 如果發(fā)生或高度懷疑肌病，應(yīng)立即停止他汀治療。,.,17,服用他汀類藥物后，肌酸激酶（CK）升高怎么辦？,若升高小于正常上限5倍，可將他汀類藥物減量。

9、 若升高大于正常上限5倍以上，應(yīng)減量或停藥。 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)CK，同時(shí)應(yīng)排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運(yùn)動(dòng)、肌肉損傷等。,.,18,他汀類藥物安全性,肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生,使用經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性,一項(xiàng)入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情況,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.,非本次更改FDA引用文獻(xiàn),.,20,使用通過CYP450 3A4代謝的他汀時(shí)注意

10、藥物相互作用,CYP3A4底物與強(qiáng)CYP3A4抑制劑聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解癥1,1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7. 2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547. 3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.,非本次更改FDA引用文獻(xiàn),2020/8/15,.,

11、21,.,22,Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.,不同他汀類通過不同的CYP450同工酶代謝,.,23,他汀類藥物安全性,肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生,.,24,FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息,在他汀類說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加,/Drugs/

12、DrugSafety/ucm293101.htm,.,25,FDA新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù),1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N

13、 Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.,.,26,2010年薈萃分析結(jié)果顯示：他汀9%增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),Lance

14、t.2010;375(9716):735-42,平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率,.,27,225例患者使用他汀4年(1000患者/年）：,Lancet.2010;375(9716):735-42;,預(yù)防 5.4例 死亡或心梗,發(fā)生 1例 新發(fā)糖尿病,如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用， 他汀預(yù)防心血管事件的獲益 vs. 他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn) = 9 : 1,Lancet 2010; (Comments),他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn),.,28,Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.,2011年薈萃分析：強(qiáng)化他

15、汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高(5項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，n=32752),大劑量他汀每治療1000例，增加2例新發(fā)糖尿病,.,29,Lancet 2010; 376(9753): 16701681,5項(xiàng)強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn) (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀治療 (1年時(shí)LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脈死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脈血運(yùn)重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005),2010年最新薈萃分析顯示：強(qiáng)化降低LDL-C帶來更多的臨床獲益,.,30,針對(duì)他汀治

16、療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的思考：他汀治療人群及注意事項(xiàng),心血管病高?；颊撸合啾扔谛难塬@益，他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很小，因而無需改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療推薦意見 心血管風(fēng)險(xiǎn)較低的患者：采用他汀類藥物治療，則需警惕上述風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)策是定期監(jiān)測(cè)患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大劑量他汀治療,.,31,他汀類藥物安全性,肝臟安全性 肌損害 藥物相互作用 對(duì)血糖的影響 腫瘤發(fā)生,.,32,他汀達(dá)到的血脂目標(biāo)越低，腫瘤危險(xiǎn)越高？,JACC研究納入了23項(xiàng)他汀前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)共75,317例患者， 服用他汀1-6年。發(fā)現(xiàn)LDL-C的降低與癌癥的發(fā)生明顯相關(guān),Alawi A et al.J Am Coll Car

17、diol 2007, 50: 409-18,.,33,LDL-C每降低1.0mmol/L， 特定部位發(fā)生癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度,2010年Lancet發(fā)表覆蓋17萬例受試者的薈萃分析顯示：強(qiáng)化他汀治療不增加癌癥的發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn),Lancet 2010; 376(9753): 16701681,LDL-C每降低1.0mmol/L， 特定原因?qū)е滤劳龅南鄬?duì)危險(xiǎn)度,.,34,/article/1375049.do,數(shù)據(jù)源自Framingham心臟研究后代隊(duì)列研究，共納入201例癌癥患者和402例正常人作為對(duì)照。兩組各自在年齡、性別、糖尿病病史、吸煙史以及血壓和體

18、重指數(shù)方面相匹配。此外，所有入選者均無服用降膽固醇藥物史,Lavigne博士說：“并沒有證據(jù)表明，使用他汀類藥物會(huì)以任何方式誘發(fā)癌癥的罹患風(fēng)險(xiǎn)。我們可以肯定地說，在診斷為癌癥的很多年之前，癌癥與低水平LDL-C之間的關(guān)系已經(jīng)存在了,2012ACC一項(xiàng)最新研究顯示：無服用降膽固醇藥物史的低LDL-C水平患者罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提前數(shù)十年,.,35,國內(nèi)外指南明確指出：他汀類藥物是各類血脂異?；颊咧委煹氖走x,2011ESC/EAS歐洲血脂異常指南指出，他汀仍是基石(/ A)，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治療應(yīng)更積極,他汀被推薦用于適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病(a/ C) ；鑒于他汀對(duì)病理性蛋白尿(300 mg/d)的有益作用，對(duì)24期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀 (a /B),中國成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選,2011