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文檔簡介
1、第十一章合成抗感染藥,感染性疾病是由病毒、細菌、衣原體、支原體、真菌等病原微生物或寄生蟲感染人體所引起的局部或全身性疾病。在人的一生中會有多次患感染性疾病的經歷,感染性疾病發(fā)病率高、傳播速度快、遍布臨床各科室、對人民健康及社會造成的危害極大。,實例: 手足口病是由腸道病毒引起的傳染病,引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種(型),其中以柯薩奇病毒A16型(Cox A16)和腸道病毒71型(EV 71)最為常見。,背景介紹,背景介紹,蔓延至中國,最早爆發(fā),中國爆發(fā),目前情況,1997,1998,2008,2012,在馬來西亞集中爆發(fā)了手足口病,有31名兒童喪命。,在臺灣有78名兒童因此病喪生,總計有1
2、50萬人受到傳染。,安徽阜陽集中爆發(fā),25000人受到感染,其中42人喪生。,中國境內約有150萬人感染此病,431人喪生。,手足口?。℉and foot and mouth disease HFMD)是一種兒童傳染病,又名發(fā)疹性水皰性口腔炎。該病以手、足和口腔粘膜皰疹或破潰后形成潰瘍?yōu)橹饕R床癥狀。手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。,背景介紹,抗感染藥物是指一類抑制或殺滅病原微生物的藥物(或稱化學治療藥)。在人類與感染性疾病的抗爭中,抗感染藥物得到了廣泛的應用和快速的發(fā)展,是臨床上非常重要的一大類藥物。,主要內容,第一節(jié),第二節(jié),第三節(jié),磺胺類藥物及抗菌增效劑,喹諾酮類藥物,抗結核藥物,合成
3、抗感染藥,第四節(jié),抗真菌藥物,第五節(jié),抗病毒藥物,學習目標,1掌握磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、甲氧芐啶、諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、硫酸鏈霉素、對氨基水楊酸鈉、異煙肼的結構和理化性質。 2理解磺胺類藥物的結構、分類、構效關系和理化性質。 3了解抗真菌藥和抗病毒藥的結構特點。,第1節(jié) 磺胺類藥物 一、磺胺類藥物的結構、分類與構效關系 二、磺胺類藥物的理化性質 三、代表藥物和抗菌增效劑,磺胺類藥物及抗菌增效劑,磺胺類藥物(Sulfonamides)是一類具有對氨基苯磺酰胺結構的合成抗菌藥,通過抑制細菌繁殖而抗菌。本類藥物抗菌譜廣,對多種球菌及某些桿菌都有抑制作用,可用于治療上呼吸道、泌尿道、腸道、
4、流行性腦脊髓膜炎等細菌性感染疾病。,一、磺胺類藥物的結構、分類與構效關系 (一)結構 磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺(簡稱磺胺)(12-1)的衍生物,此類藥物的結構通式為(12-2):,1932年,發(fā)現百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌、葡萄球菌感染 1933年,發(fā)表了用百浪多息治療鏈球菌引起敗血癥的第一案例 1939年,獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎,發(fā)現,Gerhard Domagk,磺胺類藥物及抗菌增效劑,開創(chuàng)了細菌感染性疾病化學治療的新紀元; 啟示從體內代謝產物中尋找新藥; 開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑; 啟發(fā)從研究藥物的副作用來發(fā)現新藥。,磺胺類藥物及抗菌增效劑,磺胺嘧啶Sulfadia
5、zine, SD,對溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等均有抑制作用。 易滲入腦脊液中,為治療和預防流行性腦膜炎的首選藥物。至今在臨床上仍占有重要的地位。,磺胺類藥物及抗菌增效劑,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazole, SMZ,抗菌譜廣,抗菌作用強,T1/2=11小時,現多與TMP合用,組成復方新諾明,其抗菌作用可增強數倍至數十倍,廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,復方磺胺甲噁唑 = SMZTMP,磺胺類藥物及抗菌增效劑,抗菌增效劑,是指與抗菌藥物配伍使用時,所產生的治療作用大于兩個藥物分別給藥的作用總和。,甲氧芐啶 TMP,對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有廣泛的抑制作用,與磺
6、胺類藥物合用可使其抗菌作用增強數倍至數十倍,甚至有殺菌作用。還可增強多種抗生素的抗菌作用。,磺胺類藥物作用機制,磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺衍生物,其基本結構通式為:,對氨基苯甲酸(PABA),二氫葉酸合成酶,二氫葉酸,結合,抑制,磺胺類藥物構效關系,對氨基苯磺酰胺是必需基團 苯環(huán)為必需基團 N1單取代,取代基多為五元或六元雜環(huán) N4位較少取代,磺胺類藥物的分類,局部感染用磺胺藥 全身性感染用磺胺藥 腸道感染用磺胺藥,弱堿性 自動氧化,雜環(huán)取代基反應,磺胺類藥物理化性質,酸性,成鈉鹽 與金屬離子反應,成銅鹽,磺胺類藥物的理化性質,(一)磺酰胺的性質 1酸性 2重金屬離子取代反應,芳香第一胺的性
7、質,1弱堿性 2自動氧化反應 3重氮化偶合反應 4與芳醛縮合反應,磺胺類藥物理化性質,磺胺類藥物多為白色或淡黃色結晶或結晶性粉末,無臭,幾乎無味,難溶于水,易溶于乙醇、丙酮,具有一定的熔點。,重氮化- 偶合反應,還原性,酸堿兩性,分子中芳香伯胺基顯弱堿性,磺酰胺基顯弱酸性,可溶于酸或堿溶液(氫氧化鈉和碳酸鈉)中,但其弱酸性比碳酸的酸性弱,所以磺胺類藥物鈉鹽注射液與其他酸性注射液不能配伍使用。,芳香伯胺易被空氣中的氧氧化,在日光及重金屬催化下,氧化反應加速,遇光色漸變暗,特別是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化,氧化產物主要為偶氮化合物和氧化偶氮化合物。因此,本類藥物應遮光、密封保存,芳香伯胺可發(fā)生重氮
8、化-偶合反應,在酸性溶液中與亞硝酸鈉進行重氮化反應生成重氮鹽,重氮鹽在堿性條件下與-萘酚偶合,生成橙紅色或猩紅色偶氮化合物沉淀。,磺酰胺基上的氫原子比較活潑,與氫氧化鈉成鈉鹽后可被金屬離子(如銀、銅等)取代,生成不同顏色的金屬鹽沉淀,可利用此性質進行該類藥物的鑒別。如磺胺甲zaozi001唑鈉鹽水溶液與硫酸銅生成草綠色沉淀。,與金屬離子反應,磺胺嘧啶(SD),本品為白色或類白色的結晶或粉末,幾乎不溶于水,易溶于氫氧化鈉試液和氨試液,能溶于稀鹽酸溶液。 本品具芳香第一胺基,遇光易氧化變色。 本品具有芳香第一胺基,可發(fā)生重氮化偶合反應,生成橙紅色沉淀。 本品的鈉鹽與硫酸銅試液生成黃綠色沉淀,放置后
9、變?yōu)樽仙?磺胺甲噁唑(SMZ),本品為白色結晶性粉末。幾乎不溶于水,易溶于稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液。 本品具芳香第一胺基,遇光易氧化生成偶氮化合物和氧化偶氮化合物而變黃并逐漸加深。 本品具有芳香第一胺基,可發(fā)生重氮化偶合反應,生成橙紅色沉淀。 本品的鈉鹽水溶液與硫酸銅試液作用,產生草綠色銅鹽沉淀。,甲氧芐啶(TMP),本品為白色或類白色結晶性粉末,無臭,味苦。幾乎不溶于水,易溶于冰醋酸。 本品的醇溶液加稀硫酸和碘試液,即生成棕褐色沉淀。 本品為抗菌增效劑,SD、SMZ在體內代謝產生的乙?;x產物水溶性小,可在尿路(尤其在酸性尿中)析出結晶,引起蛋白尿、血尿、尿痛、尿少等腎損害。,磺胺類
10、藥物及抗菌增效劑,學以致用,為避免磺胺類藥物對泌尿系統(tǒng)的損害,應采取哪些措施?,避免長期用藥,一般不超過7日; 囑咐患者多飲水,每天排尿量在1200ml以上; 口服碳酸氫鈉,簡化尿液。,掌握重點藥物 磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑 甲氧芐啶 熟悉發(fā)展歷程、構效關系 熟悉作用機制和增效原理 了解代謝拮抗概念及應用,磺胺類藥物及抗菌增效劑,學習小結,具有1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 (吡酮酸類 )基本結構的合成抗菌藥,廣泛用于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)感染。,第二節(jié) 喹諾酮類抗菌藥,吡哌酸等抗菌譜擴大,對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。,莫西沙星、加替沙星等,除對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用,
11、增強了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團菌以及分支桿菌的活性 。,喹諾酮類抗菌藥,萘啶酸、吡咯酸等,其抗菌譜窄,易產生耐藥性,作用時間短,中樞副作用較大,現已不用。,諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。抗菌譜廣,對G-菌、G+菌作用強,對支原體、衣原體、軍團菌及分支菌也有效,耐藥性低,毒副作用小。,藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復合物結合,形成三者的三重 復合物,使DNA螺旋酶活性喪失,細菌DNA超螺旋合成受阻。,作用機制,靶點:DNA螺旋酶 拓撲異構酶IV,喹諾酮類抗菌藥,A,B,A環(huán)、3位羧基及4位酮基為抗菌活性必需結構。,B環(huán)可作改變, 苯環(huán)、吡啶環(huán)、 嘧啶環(huán)均可,喹諾酮類抗菌藥,構效關系
12、,1位乙基、環(huán)丙基取代活性最佳,8位F取代活性增強,甲氧基取代光毒性減小,7位哌嗪基、吡咯基 取代活性增加,6位以F取代最佳,5位氨基取代抗菌活性最強,其他基團取代活性降低,金屬離子螯合:軟骨毒性,3-羧基-4-酮基 光毒性:6,8-二氟喹諾酮 結晶尿:水溶性小 胃腸道刺激:3位羧基 中樞滲透性、藥物相互作用,喹諾酮類抗菌藥,結構與毒性,諾氟沙星Norfloxacin,抗菌譜廣,對G+菌和G-菌都有較強的抑制作用,特別是對綠膿桿菌的作用大于氨基糖苷類的慶大霉素。主要用于敏感菌所至泌尿道、胃腸道等感染。,喹諾酮類抗菌藥,酸堿性:在醋酸,鹽酸或氫氧化鈉液中易溶。 穩(wěn)定性:在室溫下相對穩(wěn)定;但遇光變
13、色(光照分解,哌嗪開環(huán))。 鑒別(叔胺基團)與丙二酸和醋酐反應,顯紅棕色。 鑒別(有機氟)本品經氧瓶燃燒破壞后,吸收液與茜素氟藍和硝酸亞鈰試液作用生成藍紫色配合物。,諾氟沙星,鹽酸環(huán)丙沙星Ciprofloxacin Hydrochloride,抗菌譜廣,對所有細菌的活性比諾氟沙星強,優(yōu)于某些第三代頭孢菌素。 可用于呼吸、泌尿及消化系統(tǒng)的感染。,喹諾酮類抗菌藥,左氧氟沙星 Levofloxacin,為氧氟沙星的左旋體,抗菌活性是氧氟沙星的2倍。 抗菌譜廣,抗菌活性強。用于呼吸、泌尿系統(tǒng)等感染。 口服吸收迅速,毒副作用小。,喹諾酮類抗菌藥,不宜和牛奶等含鈣、鐵等的食物和藥品同時服用。 孕婦、哺乳期
14、婦女、18歲以下未成年人禁用該類藥物。 用藥期間應避免紫外線和日光暴曬。 服藥期間多飲水以防止產生結晶尿。 避免對胃腸道的刺激,應飯后15分鐘服用。,應如何合理的使用喹諾酮類藥物?,喹諾酮類抗菌藥,課堂活動,結核桿菌:有特殊細胞壁的耐酸桿菌,對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。 結核病:由結核桿菌感染引起的一種常見的慢性傳染病,可累及全身各個器官和組織,其中以肺結核最常見。 病理特點:結核結節(jié)和干酪樣壞死,易形成空洞。 臨床表現:多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現。,第三節(jié) 抗結核藥物,合成抗結核藥 異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇等 抗生素類抗結核藥 鏈霉素、卡那
15、霉素、利福霉素等,抗結核藥物,利 福 平,萘,結構特點:1、含27個碳原子的大環(huán)內酰胺 2、1, 4-萘二酚,廣譜 結核桿菌、麻風桿菌和G+球菌、G-菌 機制 特異性地抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶,阻礙mRNA合成,理化性質,穩(wěn)定性 1,4萘二酚結構:在堿性條件下易氧化成醌型化合物。,穩(wěn)定性 醛縮氨基哌嗪在強酸中易在C=N處分解,生成縮合前的醛基和氨基哌嗪。因此本品的pH應控制在46.5之間。,又名雷米封 本品為無色結晶或白色或類白色的結晶性粉末,味微甜后苦。易溶于水。,肼基,異 煙 肼,水解性(酰肼基):遇酸或堿,水解成異煙酸和游離肼而變質,毒性增加。,配合反應(酰肼基):與銅、鐵、鋅
16、離子等金屬離子發(fā)生配合反應,避免與金屬器皿接觸。,縮合反應(肼基):與香草醛縮合成異煙腙,析出黃色結晶。,還原性(肼基):被弱氧化劑氨制硝酸銀作用,析出銀(銀鏡反應)。,抗結核藥物,異煙肼性質,金屬離子絡合,水解反應,還 原 性,對結核桿菌具有強大的抑制和殺滅作用,為抗結核病的首選藥物之一。 適用于各型肺結核,特別適用于結核性腦膜炎。與其它抗結核藥合用具協(xié)同作用可減少耐藥。 口服后迅速被吸收,食物可以干擾或延誤吸收,因此應空腹使用。,對氨基水楊酸鈉,機制:為二氫葉酸合成酶抑制劑,能使結核桿菌蛋白質合成受阻而死亡。 應用:耐藥性,復發(fā)性結核治療。 性質:酚羥基與三氯化鐵生成紫色配位物。 芳伯氨基
17、重氮化偶合反應,2個手性碳。臨床上用其右旋體(活性比內消旋體強12倍,為左旋體的200-500倍)。 鑒別:本品氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應,生成深藍色絡合物。 多與異煙肼、鏈霉素合用 。,鹽酸乙胺丁醇,淺表真菌感染 皮膚、黏膜、皮下組織 居住環(huán)境不好 氣候潮濕 衛(wèi)生條件差,真菌感染,深部真菌感染 黏膜深部、內臟、泌尿系統(tǒng)、腦、骨髓 抗生素 免疫抑制劑 白血病、艾滋病,第四節(jié) 抗真菌藥物,抗生素類抗真菌藥 多烯類:兩性霉素B、制霉菌素 非多烯類:(少用) 合成類抗真菌藥(重點) 咪唑類:克霉唑、益康唑、酮康唑 三氮唑類:氟康唑、伊曲康唑,抗真菌藥物的分類,兩性霉素B,結構特征親脂大環(huán)內酯環(huán);7
18、個共軛雙鍵的發(fā)色團;結構中有一個氨基和羧基,兼有酸堿兩性。 治療危重深部真菌感染的首選藥 肝、腎毒性大,黃色粉末 酸堿兩性 還原性 水解性,作用于真菌細胞膜上麥角甾醇的藥物:與真菌細胞膜的麥角甾醇結合,形成跨膜的孔洞,膜的通透性改變,內容物外泄導致真菌死亡。,兩性霉素B作用機制,麥角甾醇,細胞膜,跨膜孔洞,近年發(fā)展起來的一類合成的唑類抗真菌藥。于60年代末問世,如克霉唑和咪康唑。隨后大量的唑類藥物被開發(fā),可以治療淺表性真菌感染,還可口服治療全身性真菌感染。,合成抗真菌藥,咪唑康 (達克寧)廣譜可口服。 酮康唑 (采樂洗劑)高效低毒廣譜,血藥濃度高,對深部真菌療效高但有肝毒性,被氟康唑取代。 益康唑 具有旋光性,使用消旋體,抑制真菌細胞色素P-450,抑制真菌細胞內麥角甾醇的生物合成而起作用,主要用于念球菌引起的陰道炎和皮膚癬治療。,咪 唑 類,克霉唑,咪康唑,益康唑,酮康唑,氟 康 唑,三氮唑類廣譜抗真菌藥, 口服吸收良好; 生物利用度可達90%以上; 副作用小,無致畸和肝臟毒性; 可穿透中樞,適用于真菌感染引起的腦膜炎。,硝酸益康唑,結構特點: 1-(2-(4-氯苯基)甲氧基)-2-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑 硝酸鹽 乙醇的取代物(羥基為氯苯醚,C-1被二氯苯基取代,C-2
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