藥理學(xué)課件：第12 15章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論 鎮(zhèn)靜催眠藥

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論,General Considerations of Drugs Acted in Central Nervous System,第12章,中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在機(jī)體生理活動中發(fā)揮著主導(dǎo)和協(xié)調(diào)作用;通過神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對外環(huán)境及時作出反應(yīng)，在人類，它還主宰著高度的智能及復(fù)雜行為，其結(jié)構(gòu)和功能遠(yuǎn)比外周神經(jīng)復(fù)雜,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ) CNS Cells,1. Nerve cell 神經(jīng)元,2. Synapse 突觸,4. Neuroglia 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,3. Neurotransmitter 神經(jīng)遞質(zhì),目前藥物,Drugs that affect th

2、e CNS can selectively relieve pain, reduce fever, suppress disordered movement, produce sleep or arousal, reduce the desire to eat or depress the tendency to vomit. Selectively-acting drugs also can be used to treat anxiety, mania, depression, or schizophrenia, and may do so without altering conscio

3、usness. Although CNS-active drugs have wide pharmacological effects and are useful in practice, the abuse of these drugs also can affect lives adversely by producing physical dependence, toxic effects, and even death.,中樞的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體 Neurotransmitters and Receptors,Ach：M1-5， N,覺醒， awakening 學(xué)習(xí), study 記憶

4、, memory 運(yùn)動, movment,2.-aminobutyric acid (GABA),GABAA-C,中樞抑制效應(yīng)， CNS Inhibition,三、興奮性氨基酸 Glutamate， Glu,New Drug Target?,四、去甲腎上腺素 Noradrenaline 抑郁癥， Depression 五、多巴胺 Dopamine D1-4；精神疾病， Mental Disease 六、5-羥色胺 5-Hydroxytryptamine 5-HT1-7；心血管，Cardiac Blood Vessels 睡眠， Sleep 精神疾病， Psychosis 七-八、組胺和神經(jīng)肽

5、Histamine and NP,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)特點(diǎn),CNS功能雖然非常復(fù)雜，但就其功能而言，不外乎興奮作用和抑制作用。因此，可以將作用于CNS的藥物分為兩大類，即中樞興奮藥和中樞抑制藥。從整體水平來看，中樞興奮時，其興奮性自弱到強(qiáng)表現(xiàn)為欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂和驚厥等；中樞抑制則表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、抑郁、麻醉、昏迷等。一般來說，CNS的抑制功能比興奮作用敏感，易受藥物影響。,鎮(zhèn) 靜 催 眠 藥 Sedative-hypnotic drugs,第十五章,目的要求,1.掌握：苯二氮卓類的藥理作用、作用機(jī)理、臨床應(yīng)用、體內(nèi)過程及不良反應(yīng)。 2.了解：鎮(zhèn)靜藥、催眠藥的概念；巴比妥類中樞抑

6、制作用，主要適應(yīng)癥，不良反應(yīng)。,Introduction,人一生三分之一的時間是在睡眠中度過的，睡眠是最好的休息方式，是機(jī)體復(fù)原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié)。 失眠日益成為一個突出的醫(yī)療及公共衛(wèi)生問題而得到人們的關(guān)注,全球睡眠中國區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，中國存在失眠的人群高達(dá)42.5%，且此狀況有繼續(xù)上升的趨勢。其中女性高于男性，在成年女性中失眠發(fā)生率甚至高達(dá)70 失眠是21世紀(jì)“ 悄然擴(kuò)展的流行病”,2010年世界睡眠日主題： 良好睡眠，健康人生,Insomnia-inability to fall or remain asleep 1 難入睡 2 易醒（2次）、早醒 3 多夢 4 總的睡眠時間不足6

7、h,失眠 (insomnia),NREM,REM,NREM,REM,NREM,REM,NREM,快動眼睡眠期 rapid eye movements REM,1期,2期,3期,4期,0期,睡眠 潛伏期,非快動眼睡眠期 non rapid eye movement sleep, NREM,生理性睡眠 Physiological sleep,快動眼時相 (rapid eye movement sleep, REM) 特點(diǎn)：眼球活動頻繁，骨骼肌極度松弛，呼吸、心跳快，血壓升高，多夢，促進(jìn)恢復(fù)體力 非快動眼時相 (non rapid eye movement sleep, NREM) 特點(diǎn)：由淺入深可

8、分為4階段，第1、2階段為淺睡眠，3、4階段為深睡眠（慢波睡眠，易夜驚、夢游），大腦皮層高度抑制，促進(jìn)生長發(fā)育,藥物性睡眠 REM縮短 * NREM/REM交替數(shù)增多，總睡眠時延長 長期用藥一旦停藥易出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，REM出現(xiàn)頻率增加，時間延長，患者主訴多夢、惡夢增加，病人不愿停藥，出現(xiàn)濫用(abuse)現(xiàn)象，產(chǎn)生依賴和成癮。,概 念 conception,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能夠引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠作用的藥物 鎮(zhèn)靜藥（Sedative）:緩解煩躁不安安靜 催眠藥（Hypnotics）:改善睡眠障礙促進(jìn)與維持近似生理睡眠 兩者實(shí)質(zhì)是CNS抑制藥，無本質(zhì)區(qū)別；同一藥物小劑量鎮(zhèn)靜，大

9、劑量催眠。,特點(diǎn),1.隨劑量增加產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉、昏迷、死亡。 2.長期使用可產(chǎn)生依賴性,突然停藥可產(chǎn)生戒斷綜合癥,苯二氮卓類（benzodiazepines，BZs） 巴比妥類（barbiturates） 其他 苯二氮卓類幾乎取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠？,分類,抗焦慮作用（低于催眠劑量） 小劑量時顯著改善焦慮、緊張、激動不安癥狀，可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)。 治療焦慮癥的首選藥,苯二氮卓類（benzodiazepines Bz，BDZ）,作用與應(yīng)用,鎮(zhèn)靜催眠作用 縮短睡眠誘導(dǎo)時間，提高覺醒閾，減少夜間覺醒次數(shù)，延長睡眠持續(xù)時間（主要延長NREMS第2期），對REMS抑制作用不明

10、顯，類似生理性睡眠 ，明顯縮短第4期，減少夜驚、夜游癥治療各類失眠 應(yīng)用：麻醉前給藥 失眠：首選,對焦慮性失眠療效尤佳,抗驚厥和抗癲癇 抗驚厥強(qiáng)，用于各種原因引起驚厥和癲癇(破傷風(fēng),小兒高熱驚厥,子癇,藥物中毒性抽風(fēng)) 癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥是地西泮靜注 中樞性肌肉松弛作用 較大劑量能抑制脊髓多突觸反射,用于中樞病變引起的肌強(qiáng)直及腰肌勞損引起的肌痙攣 其他：暫時性記憶缺失（順行性）,作用機(jī)制,GABAA受體-氯離子-BDZ受體復(fù)合物模式圖,促GABA與其受體結(jié)合，增加 Cl通道開放頻率，Cl內(nèi)流增多， 細(xì)胞膜超極化。,體內(nèi)過程,脂溶性較高，易通過機(jī)體內(nèi)各種屏障，P.O吸收迅速而完全， i.m吸收

11、慢而不規(guī)則 與血漿蛋白結(jié)合率都較高，分布容積都較大 易透過胎盤，胎兒血藥濃度甚可超過母體 幾乎全部經(jīng)肝生物轉(zhuǎn)，經(jīng)腎排出，老年人用藥應(yīng)減量,不良反應(yīng),毒性低，安全范圍大 1.CNS反應(yīng) 小劑量連續(xù)應(yīng)用：頭昏、嗜睡、乏力等 大劑量：共濟(jì)失調(diào)，駕駛員等慎用 2.呼吸及循環(huán)抑制 iv過快易發(fā)生，6個月以下及重癥肌無力禁用 急性中毒用拮抗藥氟馬西尼（安易醒）0.3mg，iv,3.依賴性 長期服用可產(chǎn)生耐受性及依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，但癥狀很輕，不需特殊處理，逐步停藥可避免發(fā)生 4.致畸 可通過胎盤，有致畸性，前3個月妊娠婦女禁用,巴比妥類（barbiturates）,巴比妥類是巴比妥酸（barb

12、ituric acid）的衍生物。1903年，F(xiàn)ischer和von Mering首次發(fā)現(xiàn)以雙乙基取代巴比妥酸 5位碳上的兩個氫原子后形成的巴比妥（barbital）具有催眠作用。此后相繼合成了一系列巴比妥類藥，目前仍在臨床上應(yīng)用的約有10個。,常用巴比妥類的分類,體內(nèi)過程,弱酸性，p.o,i.m均易吸收 脂溶性與進(jìn)入CNS的速度成正比,且pH下降時，進(jìn)入CNS的部分增加-嚴(yán)重酸中毒病人對巴比妥類的敏感性增加 脂溶性高者主要在肝臟代謝(速效)；脂溶性低 (長效)主要以原型經(jīng)腎排出,肝藥酶誘導(dǎo)作用明顯 可通過胎盤，也可經(jīng)乳汁分泌 不論長效或短效，其消除半衰期都很長，反復(fù)應(yīng)用都有蓄積作用。,藥理作

13、用,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 隨劑量增大，依次表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉，直至延髓麻痹。,鎮(zhèn)靜催眠：REM睡眠時相縮短，久用停藥REMS反跳性延長，導(dǎo)致多夢，易產(chǎn)生依賴性、耐受性；長效巴比妥類催眠醒后常有宿醉感-鎮(zhèn)靜催眠作用已逐漸被BDZs取代 抗驚厥：都有不同程度的抗驚厥，其中以苯巴比妥的作用尤為突出，鎮(zhèn)靜劑量即可產(chǎn)生抗驚厥作用 麻醉作用：麻醉前給藥、預(yù)防局麻藥的毒性-被BDZs取代,苯巴比妥仍在用，硫噴妥鈉靜脈麻醉,不良反應(yīng),1、后遺作用 2、耐受性 短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用可產(chǎn)生。 3、依賴性 長期連續(xù)服用可產(chǎn)生。 4、過敏反應(yīng) 5、呼吸抑制 大劑量抑制呼吸中樞，可致急性中毒（5-10倍催眠量）,

14、急性中毒及其處理,輕者僅表現(xiàn)為昏睡 嚴(yán)重者表現(xiàn)為深昏迷，各種反射消失，呼吸顯著抑制，血壓下降，甚至虛脫。可死于呼吸、循環(huán)抑制，或是死于昏迷后繼發(fā)的肺并發(fā)癥-呼吸衰竭是急性中毒的直接死因,巴比妥類急性中毒的處理原則 首先應(yīng)重視維護(hù)呼吸，保持氣道通暢； 洗胃，口服3h 溫NS或1：2000高錳酸鉀溶液洗胃，硫酸鈉導(dǎo)瀉 在支持呼吸和循環(huán)的基礎(chǔ)上，可采用利尿和堿化尿液的措施，以加速藥物的排泄。,苯二氮卓類與巴比妥類藥物的比較, 治療指數(shù)高 增加劑量亦不易引起麻醉作用 反跳現(xiàn)象輕;夜驚、夜游癥少 無肝藥酶誘導(dǎo)作用 依賴性輕 BZs幾乎取代巴比妥類作為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥,水合氯醛（chloral hydrate） 有鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用。 不縮短REM ，無宿醉現(xiàn)象 對胃黏膜有刺激性，常用10%溶液給嬰幼兒口服或灌腸 易耐受和成癮,其他鎮(zhèn)靜催眠藥,唑吡坦（zolpidem） 幾乎不改變睡眠結(jié)構(gòu)，對慢波睡眠和快動眼睡眠影響更小，適于各種失眠，長期使用未發(fā)現(xiàn)耐受和反跳現(xiàn)象。 佐匹克隆 速效催眠藥，適用于各種失眠,丁螺環(huán)酮（buspirone）,特點(diǎn)：小劑量即緩解焦慮，新型抗焦慮藥。不同于